湖北省医疗机构制剂注册管理实施细则试行.docx

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湖北省医疗机构制剂注册管理实施细则试行

附件一：

湖北省医疗机构制剂注册现场核查及抽样一般要求

为加强我省医疗机构制剂注册现场核查管理，规范我省医疗机构制剂研制秩序，根据《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号），制定本省医疗机构制剂注册现场核查及抽样一般要求。

本要求针对医疗机构制剂研究过程（处方工艺研究及试制，质量研究、稳定性研究及样品检验、药理毒理研究、临床实验），对核查的结果是否符合真实性要求给予判定。

一、处方工艺研究及试制条件，试制设备

1、处方工艺研究应有相应的场地、设施和仪器，样品的试制现场应有试制该品的全部相应设备。

2、研制人员应与申报资料及原始资料所记载一致。

3、研制用原料药应有合法来源及相应的检验记录原件。

4、样品试制量应满足研究需要，长期稳定性研究应有留样，并且有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。

5、样品的试制应有原始批生产记录，申报文号及临床研究的样品应在符合《医疗机构制剂配制质量管理规范》或《药品生产质量管理规范》的条件下配制。

6、处方工艺研究记录应有筛选、摸索等实验过程的具体原始记录内容。

二、质量、稳定性研究及样品检验条件、仪器设备

1、研究及检验必需的仪器设备应具备。

2、质量研究各项目应有原始实验记录。

3、质量研究实验图谱应有原始性，应具有可追溯性关键信息。

4、稳定性研究样品的批号、研究时间与试制样品应一致。

5、稳定性研究过程中各时间点的实验数据应真实。

三、药理毒理研究条件及仪器设备

1、应有研究所必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境。

2、应有与研究相适应的仪器设备及相应的记录。

3、实验动物应有合法来源。

4、实验用动物数量应符合实验要求。

5、各项实验原始记录应齐全，原始记录中实验数据和时间等应一致。

6、各项实验病理切片、图表和照片应保存完整。

四、临床试验条件

1、临床试验单位必须为取得临床批件的本医疗机构。

2、知情同意书的签署应是受试者或法定代理人（监护人），必要时可向受试者电话核实。

3、临床试验病例数应与临床试验方案及实际临床实验病例数对应一致。

4、临床试验用药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。

5、病例报告表与原始资料应相符。

五、制剂抽样1、制剂抽样为省、市（州）局对医疗机构制剂注册现场核查过程中进行的取样、封样和通知检验

2、抽样应参照药品抽样相关规定进行，规范操作，保证抽样具有代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。

3、抽样应核实样品总量，检查包装完整，并核对相关信息是否与申报资料对应一致。

4、抽样应按照随机抽样原则，抽取样品的数量应为样品全检用量的3倍量。

5、对所抽的样品用《药品注册现场抽样封签》进行签封，封签上应有抽样人员和被抽样单位的有关人员签名，并双方加盖公章。

6、抽样人员完成抽样和签封后，应按要求填写《抽样记录单》，由抽样人员和被抽样单位有关人员签名，并加盖公章。

附件二：

医疗机构制剂注册事项及申报资料要求

一、申请分类

新制剂临床研究

新制剂注册

已有标准的制剂

二、申报资料项目

（一）、申报资料项目

　　1．制剂名称及命名依据。

　　2．立题目的以及该品种的市场供应情况。

　　3．证明性文件。

　　4．标签及说明书设计样稿。

　　5．处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。

　　6．配制工艺的研究资料及文献资料。

　　7．质量研究的试验资料及文献资料。

　　8．制剂的质量标准草案及起草说明。

　　9．制剂的稳定性试验资料。

　　10．三批样品的自检报告书。

　　11．辅料的来源及质量标准。

　　12．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　13．主要药效学试验资料及文献资料。

　　14．急性毒性试验资料及文献资料。

　　15．长期毒性试验资料及文献资料。

　　16．临床研究方案。

　　17．临床研究总结。

（二）说明

　　1．资料项目3证明性文件包括：

（1）《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件；

（2）医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；

　　（3）提供化学原料药的合法来源证明文件，包括：

原料药的批准证明性文件、销售发票、检验报告书、药品标准等资料复印件；

　　（4）直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件；

　　（5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。

　　（6）未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，还应当提供以下资料：

委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

　　2．中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。

　　3．中药制剂应当与国家药品标准收载的品种进行比较，内容包括：

（1）处方组成；

（2）理法特色；

　　（3）功能主治。

　　4．资料项目10样品的自检报告书，是指由医疗机构对制剂进行检验并出具的检验报告书。

报送临床研究前资料时应提供连续3批样品的自检报告。

未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂者，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。

　　5．根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料项13、15、16、17。

但是，如果有下列情况之一者需报送资料项目15：

（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材；

（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；

　　（3）处方中的药味用量超过药品标准规定的。

　　6．申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可以免报资料项目13－17。

　　7．新制剂临床研究、新制剂注册、已有标准制剂申报资料的要求详见附件一，制剂的补充申请事项及申报资料的要求详见附件二。

　　8．报送临床研究总结资料，应同时报送按复核后的质量标准所作的连续3批自检报告书。

　　9．申报资料须打印，A4纸张，一式二套（原件）（省局一套、市局存档一套）。

（另：

申报单位应根据省局药品审评认证中心聘请专家人数准备相应份数的申报资料，以供专家评审。

）

医疗机构制剂注册申报材料项目表

注

册事项

申报资料项目

新制剂临床

研

究

＋　

－　

新制剂

＋　

已有标准的制剂

＋

－

附件三：

医疗机构制剂补充申请注册事项及申报资料要求

一、补充申请分类

（一）变更制剂名称

（二）变更制剂规格

（三）增加新的适应症或功能主治

（四）变更制剂处方中己有药用要求的辅料

（五）变更制剂配制工艺

（六）变更制剂有效期

（七）变更直接接触制剂的包装材料或者容器

（八）变更制剂包装、标签样稿

（九）根据国家或省食品药品监督管理局要求修改制剂说明书内容

（一十）补充完善制剂说明书安全性内容

（一十一）变更委托配制单位

（一十二）变更制剂配制地点

（一十三）变更制剂质量标准

（一十四）变更用法用量

（一十五）变更制剂包装规格

（一十六）变更医疗机构名称

（一十七）简单改制剂剂型、工艺无质的变化

（一十八）变更制剂外观，但不改变制剂标准

（一十九）变更中药、化学药组成的制剂处方

（二十）其它

二、补充申请申报资料项目及说明

1．制剂批准证明文件及其附件的复印件：

主要是与申请事项有关的本制剂各种批准文件及附件。

2．证明性文件：

申请人应当提供《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》及其变更记录页；委托配制双方签订的委托配制合同、制剂配制单位《医疗机构制剂许可证》、《生产许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

3．修订的制剂说明书样稿，并附详细修订说明。

4．修订的制剂包装标签样稿，并附详细修订说明。

5．配制工艺的研究资料及文献资料。

6．质量研究的试验资料及文献资料。

7．制剂的质量标准草案及起草说明。

8．制剂的稳定性试验资料。

9．三批样品的自检报告书。

10．辅料的来源及质量标准。

11．直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

12．主要药效学试验资料及文献资料。

13．毒理研究资料及文献资料。

14．临床试验资料。

15．支持该项变更的安全性研究资料及文献。

三、申报资料项目表

注册事项

申报资料项目

⒈变更制剂名称

－

⒉变更制剂规格

－

3.增加新的适应症或功能主治

－

⒋变更制剂处方中己有药用要求的辅料

－

⒌变更制剂配制工艺

－

⒍变更制剂有效期

－

⒎变更直接接触制剂的包装材料或者容器

－

⒏修改制剂包装、标签样稿

－

⒐根据国家或省食品药品监督管理局要求修改制剂说明书内容

－

10.补充完善制剂说明书安全性内容

－

⒒变更委托配制单位

－

⒓变更制剂配制地点

－

⒔变更制剂质量标准

－

⒕变更用法用量

－

⒖变更包装规格

－

⒗变更医疗机构名称

－

17.简单改剂型、工艺无质的变化

－

18.变更制剂外观、但不改变制剂标准

－

19、变更中药、化学药组成的复方制剂处方

－

20、其它

根据申报项目要求，提供相应的申报资料

注：

*⒈如有修改的应当提供。

*⒉可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。

*3.可提供文献资料。

四、注册事项说明及有关要求:

⒈注册事项：

第二项　变更制剂规格，应当符合以下要求：

所申请的规格应当符合科学、合理、必要的原则，所申请的规格应当根据制剂用法用量合理确定。

2.注册事项：

第三项，增加新的功能主治或适应症，应当符合以下要求：

增加功能主治或适应症，其主要药效学试验资料及文献资料、毒理试验（急毒、长毒）资料及文献资料和临床试验资料应当按照下列进行：

（1）增加新的功能主治或适应症，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料和至少60例临床试验资料。

（2）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，免报主要药效学试验资料及文献资料、毒理试验（急毒、长毒）资料及文献资料和临床试验资料。

3.注册事项：

第五项，变更制剂的配制工艺，其配制工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。

中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理和不得少于60对临床试验等方面的对比试验研究资料。

4.注册事项：

第九项，根据国家或省食品药品监督管理局要求修改制剂说明书内容，应当符合以下要求：

是指根据国家及省食品药品监督管理局的专项要求，对制剂说明书的某些项目进行修改，如不良反应、禁忌症、注意事项等。

除有专门规定或要求外，不包括修改适应症或功能主治、用法用量、规格等项目。

5.注册事项：

第十项，补充完善制剂说明书的安全性内容，应当符合以下要求：

仅可增加不良反应、禁忌症、注意事项的范围，对药理毒理、药代动力学项目补充新的资料。

不包括对适应症或功能主治、用法用量等项目增加使用范围。

6.注册事项：

第十二项，变更制剂配制地点，应当包括以下内容：

原址改造、增建或异地新建

7.注册事项：

第十四项，变更用法用量，应当符合以下要求：

变更用法用量，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时应进行临床试验。

8.注册事项：

第十五项，变更制剂的包装规格，应当符合以下要求：

制剂包装规格应当经济、方便。

有使用疗程的制剂，其包装规格一般应当根据该制剂使用疗程确定。

9.注册事项：

第十六项，变更医疗机构名称，应当符合以下要求：

是指医疗机构经批准变更《医疗机构制剂许可证》医疗机构名称以后，申请将其已注册制剂品种的医疗机构名称作相应变更。

10.申报注册事项1-7、11-13、17，必须对3个批号制剂进行注册检验。

11.申报资料须打印，A4纸张，一式二套（原件）。

同时还应提供全套资料（证明性文件和文献资料除外）的电子文档（word文档）1份。

12.申报资料中每一份项目资料之间应加封页隔离。

封页上注明制剂名称、资料名称、试验单位名称、试验负责人、试验完成人、试验起止日期、申请人名称（盖章），左上角注明该分项资料编号。

附件四：

医疗机构制剂调剂使用申报资料项目

　　1．制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》复印件、调出方《医疗机构制剂许可证》复印件。

经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　2．拟调出制剂的《医疗机构制剂注册批件》复印件；

　　3．调剂双方签署的合同；

　　4．拟调出制剂的理由、期限、数量和范围；

　　5．拟调出制剂的质量标准、说明书和标签；

　　6．调出方出具的拟调出制剂样品的自检报告；

　　7．调剂双方分属不同省份的，由调入方省级药品监督管理部门负责审核上报，同时须附调出方省级药品监督管理部门意见。

附件五：

医疗机构申请制剂延期调剂使用申报资料项目

1、拟延期调剂使用的理由；

2、前次批准的《医疗机构制剂调剂使用批件》

3、前次调剂使用期间临床用药观察、不良反应情况；

4、调剂双方延期调剂使用签署的合同；

5、制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》复印件、调出方《医疗机构制剂许可证》复印件。

经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

6、拟延长调剂使用品种的《医疗机构制剂注册批件》复印件；

7、调剂双方分属不同省份的，由调入方省级药品监督管理部门负责审核上报，同时须附调出方省级药品监督管理部门意见。

附件六：

医疗机构申请中药委托配制申报资料项目

（一）《医疗机构中药制剂委托配制申请表》；

（二）委托方的《医疗机构执业许可证》，受托方的《药品生产许可证》，《药品生产质量管理规范》认证证书或者《医疗机构制剂许可证》复印件；

（三）委托配制合同；

（四）受托方所在地市食品药品监督管理局组织的对受托方技术人员、厂房（制剂室）、设施、设备等生产条件和能力，以及质检机构、检测设备等质量保证体系的考核意见。

附件七：

医疗机构申请中药延期委托配制申报资料项目

（一）委托方的《医疗机构制剂许可证》、制剂批准证明文件复印件；

（二）受托方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或者《医疗机构制剂许可证》复印件；

（三）前次批准的《医疗机构中药制剂委托配制批件》；

（四）前次委托配制期间，配制及制剂质量情况的总结；

（五）与前次《医疗机构中药制剂委托配制批件》发生变化的证明文件。

附件八：

医疗机构制剂再注册申报资料项目

　　1．证明性文件。

（1）制剂批准证明文件及（食品）药品监督管理部门批准变更的文件；

（2）《医疗机构制剂许可证》复印件。

经批准委托配制的医疗机构中药制剂应当提供制剂配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

　　2．3年内制剂临床使用情况及不良反应情况总结;

　　3．提供制剂处方、工艺、标准;

　　4．制剂所用原料药的来源。

附件九：

医疗机构制剂使用期限规定

1、灭菌制剂：

（1）小针剂6个月

（2）外用灭菌溶液剂12个月

2、普通制剂：

（1）一般内服合剂、溶液剂、6个月

（2）水合氯醛合剂、利尿合剂3个月

（3）胃蛋白酶合剂1个月

（4）一般外用溶液、洗剂6个月

（5）外用醇溶液、洗剂6个月

（6）软膏剂、乳膏剂、油剂6个月-12个月

（7）散剂12个月

（8）滴鼻剂、滴耳剂6个月

（9）过氧乙酸溶液（浓）1个月

（10）3%过氧化氢溶液6个月

3、眼用制剂：

（1）一般滴眼液（硫酸锌、磺胺醋酰钠、含抗生素滴眼液）6个月

（2）环胞苷滴眼液（2-10℃贮存）3个月

（3）安瓿装滴眼液（手术后用）6-12个月

（4）眼膏剂6-12个月

4、中化药制剂：

（1）冲剂12个月

（2）片剂12-24个月

（3）丸剂12个月

（4）胶囊剂12-24个月

（5）口服液12个月

（6）糖浆剂6-18个月

（7）酒剂6-18个月

5、其它制剂：

6个月

医疗机构制剂有效期原则上根据以上使用期限确定，如有特殊情况，最终应根据稳定性试验结果确定。

附件十：

医疗机构制剂审定质量标准、说明书、包

装标签电子版文件样式

1、制剂质量标准

【处方】

【制法】

【性状】

【鉴别】

【检查】

【含量测定】

【功能与主治】

【用法与用量】

【规格】

【注意】

【贮藏】

【有效期】

2、制剂说明书样稿（稿中必须标注：

“本制剂仅限本医疗机构使用”字样）

】和后面的文字之间一定是4个半角空格，必须有且所有类别均是如此。

【药品名称】

【汉语拼音】

【药品曾用名】

【性状】

【药理毒理】

化学制剂为【适应症】，中药制剂为【功能与主治】

【适应症】【功能与主治】

【用法用量】

【不良反应】

【禁忌症】

中药制剂可取消该项

【注意事项】

中药制剂可取消该项

【孕妇用哺乳期妇女用药】

中药制剂可取消该项

【儿童用药】

中药制剂可取消该项

【老年患者用药】

中药制剂可取消该项

【药物相互作用】

【药物过量】

【规格】

【贮藏】

【包装】

【有效期】

【批准文号】

【配制单位】

【名称】

【地址】

【邮编】

【电话】

【电子邮件】

【《医疗机构制剂许可证》编号】

【委托配制单位】

【名称】

【地址】

【电话】

【电子邮件】

【《医疗机构制剂许可证》编号】

制剂包装标签样稿

本制剂仅限本医疗机构使用

【批准文号】

【主要成分】

【适应症】

【功能主治】

【用法用量】

【规格】

【贮藏】

【配制批号】

【有效期】

【不良反应禁忌注意事项等其它事项详见说明书】

【配制单位】

【名称】

【地址】

【电话】

【委托配制单位】

【名称】

【地址】

【电话】

附件十一：

医疗机构制剂注册有关的申请表、批件及现场考察表等格式

1、医疗机构制剂注册申请表

2、医疗机构制剂注册补充申请表

3、医疗机构制剂再注册申请表

4、医疗机构制剂再注册品种一览表

5、医疗机构制剂不予再注册和拟放弃再注册品种一览表

6、市局辖区内医疗机构制剂再注册品种汇总表

7、市局辖区内医疗机构制剂不符合再注册制剂品种汇总表

8、医疗机构制剂调剂使用（延期）申请表

9、医疗机构中药制剂委托配制申请表

10、医疗机构中药制剂委托配制延期申请表

11、医疗机构制剂注册事项申报资料接收凭证

12、医疗机构制剂注册申请补正一次性告知书

13、医疗机构制剂注册申请受理通知书

14、医疗机构制剂注册申请不予受理通知书

15、医疗机构制剂注册送签件

16、医疗机构制剂临床研究批件

17、医疗机构制剂注册批件

18、医疗机构制剂注册补充申请批件

19、医疗机构中药制剂委托配制续展批件

20、医疗机构制剂调剂使用（延期）批件

21、医构制剂调剂使用（延期）品种目录一览表

22、医疗机构制剂调剂使用（延期）存档备查记录表

23、医疗机构制剂注册检验抽样单

24、医疗机构制剂注册检验通知书

25、医疗机构制剂现场考察报告表

26、医疗机构制剂注册检验样品封签

1、受理号：

受理日期：

医疗机构制剂注册申请表

制剂名称：

申请人：

（公章）

国家食品药品监督管理局制

填表说明

1.申请人名称应当与《医疗机构执业许可证》中载明的名称一致。

2.填表应.使用中文简体字，必要的英文除外。

文字陈述应简明、准确。

3.制剂类别：

应注明化学药品、中药或生物制品。

4.辅料：

对处方使用的每种辅料均应填写，包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂等。

处方量按1000制剂单位计算。

5.委托配制：

未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请医疗机构中药制剂，应当填写表中相关内容。

医疗机构申请临床研究、已有标准的制剂均填此表。

6.申报资料须打印，A4纸张，一式二套（原件）。

（另：

申报单位应根据省局药品审评认证中心聘请专家人数准备相应份数的申报资料，以供专家评审。

）

制剂名称

通用名称

汉语拼音

制剂类别

剂型

规格

是否委

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