医疗药品管理制药用水技术方案.docx
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医疗药品管理制药用水技术方案
制药用水技术方案
一、概述
水是药物生产中用量最大、使用最广的一种基本原料，用于生产过程及药物制剂的制备，制药用水是制药业的生命线。
随着科学技术的不断进步，有关制药用水的制备技术也发生了革命性的改变。
在世界许多发达国家如美国，注射用水（WaterforInjectionWFI）必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水（HighlyPurifiedWaterHPW）及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认（美国药典第19版:
USP19）。
现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了反渗透（RO）为基础的HPW工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且，历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺。
由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。
今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。
在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。
中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，较以往有很大进步，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法理基础。
更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。
2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。
与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子（EDI）技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。
1.高效节能。
蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。
所有蒸馏方法均在120°C高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。
因此，运行当中能源的消耗相当大；同时，因为温度较高，所有设备组成部分必须耐受高温冲击，设备的造价及维护费用高昂。
HPW工艺采用非常成熟的反渗透技术，结合高效臭氧消毒方法，整个系统工作于常温、低压状态，设备投资省，运行维护费用低，可靠节能：
膜处理法的运行成本仅为蒸馏方法的12-15%，非常经济，极具竞争力。
2.稳定可靠。
随着工业化进程的不断加快，大量而成份复杂的废物排放使世界范围的污染变得日益严重，其中水资源的污染较之以往更加严峻。
易挥发有机污染物因其沸点大都低于水的汽化温度，如不加处理，蒸馏过程中极易进入产成水中，单纯蒸馏方法无法将其有效去除，必须倚重活性碳吸附等过滤办法，增加了系统和水质的不稳定性。
膜法工艺采用多介质过滤器进行预处理；反渗透膜的微孔透过式工作原理保证了去除水体中所有较大的离子、分子，可以轻松去除分子直径更大的易挥发有机污染物质，从根本上保证有机物指标达到药典规定指标。
3.先进环保。
膜法联合工艺替代传统纯蒸馏方法已经成为当今世界医药用水生产技术的主流。
近年来代表制药用水制备工艺最高技术水平的连续电去离子技术（ContinuousElectrodeionizationCEDI）的出现，促使医药用水制备工艺摒弃伴生废酸、废碱污染的传统离子交换技术，令系统实现全自动计算机控制，连续生产，安全无污染。
CEDI技术的根本是传统离子交换和电渗析技术的巧妙结合：
在电场作用下，阴、阳离子交换树脂中的离子产生定向迁移，迁移后的离子空穴由水中的阴、阳离子填充，从而在阴阳离子移向离子渗透膜的同时实现了树脂的抛光再生；穿越选择性渗透膜后的离子将被截留在称为“浓水室”的通道内并随“浓水”一起被排放。
CEDI系统的树脂使用量仅为传统混床的5%，经济高效。
同时，由于大部分溶解于水中的气体如二氧化碳等都呈弱电性，CEDI可以对其进行有效去除；特别是对医药用水影响较大的革兰阴性菌带有负电荷，将被吸附于阳离子交换树脂表面，从而处于水解作用最活跃区域，被彻底杀灭。
德国普罗名特公司做为一个专业水处理设备研发与制造的跨国集团，在水处理领域，特别是各种工艺用水设备制造领域享有盛誉，一直致力于医药工艺用水设备与技术的应用研究与创新，在该领域居于领先地位。
普罗名特的设备秉承德国制造技术先进、严谨的风格，根据不同的原水进水水质情况和最终用水的水质标准的不同，采用经过合理设计的功能模块进行集成、组合，来满足最终用户的不同需求。
二、原水水质
普罗名特制药用水的设备适用于进水水质要求为符合中华人民共和国国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》的原水，可以是市政自来水或满足要求的其它水源。
三、制药工艺用水分类和水质标准
普罗名特的制药水制备系统遵循模块化设计理念，以预处理、氧化消毒、多介质过滤、RO反渗透、UV消毒、EDI连续去离子和储存外输等功能单元为基础，在设计、制造、调试过程中将普罗名特先进的技术、精湛的工艺和严格的质量控制贯彻到每个功能单元；最终产水装置根据其用水标准的不同，经由各功能模块优化组合而成，从而保证了整个系统的高性能与高质量，使产成水完全达到或超过纯化水和注射用水的水质标准。
医疗过程用水的主体为纯化水和注射用水，其用途和水质要求在国家药典中有严格规定，参见表1、2、3。
表1：
工艺用水分类
水质类别
用 途
水质要求
饮用水
1.制备纯化水的水源
2.口服剂瓶子初洗
3.设备、容器的初洗
4.中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取
应符合生活饮用水卫生标准（GB5749－85）
纯化水
1.制备注射用水（纯蒸汽）的水源
2.非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水
3.注射剂、无菌药品瓶子的初洗
4.非无菌药品的配料
5.非无菌药品原料精制
应符合中国药典标准
注射用水
1.无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水
2.注射剂、无菌冲洗剂配料
3.无菌原料药精制
4.无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水
应符合中国药典标准
表2：
纯化水水质标准：
项目
中国药典（2000年版）
欧洲药典（2000年增补版）①
美国药典（第24版）②
来源
本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得
由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得
由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得
性状
无色澄明液体，无臭、无味
无色澄明液体，无臭、无味
－
酸碱度pH
符合规定
－
－
氨
0.3μg/ml
－
－
氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
符合规定
－
－
硝酸盐
0.06μg/ml
0.2μg/ml
－
重金属
0.5μg/ml
0.1μg/ml
－
铝盐
－
生产渗析液时需控制此项目
－
易氧化物
符合规定
符合规定
－
总有机碳
－
0.5mg/L
0.5mg/L
电导率
－
4.3μS/cm（20℃）
符合规定
细菌内毒素
－
0.25E.U./ml
－
无菌检查
－
－
符合规定（用于制备无菌制剂时控制）
微生物超标纠正标准③
－
100个/ml
100个/ml
表3：
注射用水标准
项目
中国药典（2000年版）
欧洲药典（2000年增补版）①
美国药典（第24版）②
来源
本品为纯化水经蒸馏所得的水
为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得
由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得
性状
无色澄明，无臭、无味
无色澄明，无臭、无味
－
pH
5.0-7.0
－
－
氨
0.2μg/ml
－
－
氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物
符合规定
－
－
硝酸盐
0.06μg/ml
0.2μg/ml
－
重金属
0.5μg/ml
0.1μg/ml
－
铝盐
－
用于生产渗透液时需控制此项目
－
易氧化物
符合规定
符合规定
－
总有机碳
－
0.5mg/L
0.5mg/L
电导率
－
1.1μS/cm（20℃）
符合规定
细菌内毒素
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
无菌检查
－
－
符合规定（用于制备无菌制剂时控制）
微生物超标纠正标准③
－
10个/ml
10个/ml
注释：
①欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任选一项监控。
②美国药典中规定：
企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。
表中所列为企业自用注射用水的监测项目。
③微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。
四、工艺描述
纯化水、注射用水系统是由模块化水处理设备、清洗与产成水存储设备、分配泵及管网等组成的。
以下描述为水处理系统设备为主，系统流程图如下
原水水质必须满足饮用水标准。
通过自来水管网自有压力或经二次加压后待处理水进入预处理系统，同时投加臭氧进行氧化减低硬度及消毒灭菌，滤后水进入带有保安筒式过滤器的两级RO系统，渗透水再经过臭氧彻底消毒进入纯化水储罐，经过紫外线式残余臭氧脱除器去除所有剩余臭氧，并进一步消毒，由纯化水外输泵送到用水点，完成纯化水生产过程。
水箱中的纯化水经由外输水泵不断循环，并在循环过程中投加O3进行持续消毒－去除残余O3的作用，保证纯化水水质恒久不变。
普罗名特注射用水采用先进的连续电去离子深度净化工艺。
部分纯化水送入后段单元，即EDI单元；在EDI单元中离子进一步被脱除，出水在经过精密筒式过滤器后进入带有蒸汽拌热的注射用水储罐，再由注射水外输泵送到板式换热器冷却后进入注射用水管网。
纯化水和注射用水均有回流到储水箱，当用水点不用水时实现自循环。
整个系统通过PLC集中控制，实现自动运行。
以产水量1m3/h为例进行设备阐述。
1.预处理系统
预处理系统通常包括石英砂过滤器，活性炭过滤器，必要时还可以采用软化器，各设备能够自动进行臭氧水反冲洗，自动排放；辅助设备有自动加药系统，臭氧发生投加系统。
其主要功能：
保证在不同的进水情况，使得二级RO系统获得一个稳定、合格的的进水水质。
预处理系统的模块外形尺寸（L*W*Hmm）：
1200mm*800mm*1800mm
2.二级RO系统
二级RO系统主要包含保安过滤器，高压泵，反渗透膜堆系统。
2.1一级和二级RO的保安过滤器
经过预处理系统后，待处理水在经高压泵进入RO膜之前,要进入保安过滤器进一步处理。
一段保安过滤器的过滤精度为5微米；二段RO为3微米。
使得大于5微米的颗粒不至于进入后续单元，保证为后续RO系统提供一个稳定安全的进料水，从而起到对高压泵和膜的安全保护。
2.2一级和二级高压泵系统
入口采用低压保护，出口采用高压保护。
高压泵采用高效率的离心水泵。
2.3RO膜系统
采用美国海德能公司的TFC膜脱除原水中的盐分，系统脱盐率>=99.0%。
2.4一级和二级反渗透纯水冲洗系统和化学清洗系统
一级和二级膜堆设置冲洗和化学清洗系统。
先将清洗水箱用纯化水加注至预定水位。
在膜系统的工作过程中，高浓度的难溶盐和其他被截留的杂质会在膜表面形成一浓度层，在正常工作条件下，由于浓缩盐水的不断冲刷，在形成沉淀或结垢之前可以流出膜表面排走。
当系统故障停机时或运行中，为了防止在膜表面形成沉淀，应及时用产品水自动冲洗、排挤膜内和不锈钢管道中的浓盐水，使膜和管道完全浸泡在产品水中，防止因自然渗透造成的膜损坏；冲洗还可以带走部分污垢，形成对膜和装置的有效保养。
当系统运行的性能明显下降，通过冲洗已经不能够恢复或接近原来的性能时，必须进行化学清洗，按照合适的化学药剂配方和相应的运行程序，在计算机控制下进行。
二级RO系统的模块外形尺寸（L*W*Hmm）：
1600mm*800mm*1800mm
3.纯化水储罐（不在设备范围内）
设有液位控制，同时
①采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；
②贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
③能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；
④排水阀采用不锈钢隔膜阀；
储罐容积取决于实际用水工况。
4.EDI单元
4.1输水泵
纯化水输送泵
①采用316L不锈钢（浸泡部分），电抛光钝化处理；
②卫生夹头作连接件；
③润滑剂采用纯化水；
④可完全排除积水。
4.2紫外线灯
由于紫外线激发的255nm波长的光强与时间成反比，要求有记录时间的仪表和光强度仪表，其浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸。
4.3EDI单元
经过紫外线灭菌的水在加压泵的加压下进入EDI系统，代表当今制药用水最高制备工艺技术水平的是电去离子技术（Electrodeionization,EDI）。
EDI技术是借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用，在直流电场的作用下，实现离子定向迁移，从而完成对水的深度除盐。
由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生，犹如一个边交换边再生的混和离子交换树脂柱，可以连续不断地制取高质量的制药用水，因而该过程又称连续去离子（ContinousElectrodeionization,CEDI）过程。
作为一种可以连续工作的深度除盐手段，EDI接在RO之后具有很多优势：
RO对2价以上的离子，如Ca2＋、Mg2＋等具有很高的脱盐率，因而可有效降低原水硬度，有利于EDI膜堆长期稳定运行；同时有利于EDI淡室水的解离，产生足够的H＋和OH－，从而实现对离子交换树脂的电化学再生，使相当一部分树脂处在交换－再生平衡状态，即不必用酸、碱对树脂进行化学再生，且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5％，既降低了合成树脂的消耗量，又避免了因树脂再生使用大量酸碱所造成的高运行成本和高污染；EDI可以对纯化水中商存的低价离子，以及CO2等呈弱电性的微量成份进行有效去除，结合相应的辅助措施，令出水达到注射用水的标准。
另外，EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H＋和OH－，可使淡室水的局部pH值发生变化，形成不利于细菌生长的环境条件；同时，由于阴离子交换树脂表面带正电荷，而细菌尤其是对制药用水影响较大的革兰阴性菌带负电荷，使其极易被吸附到阴离子交换树脂表面，处于水解离最活跃的部位，从而使其生长受到抑制甚至被杀灭，进而大大减轻EDI产水受细菌内毒素污染的程度，这是EDI优于传统工艺的一大特点。
EDI设备出水再经过0.45um的精密过滤器后，进入注射用水的储罐。
同时当储罐的水位到达高水位时回流到纯化水储罐。
EDI单元模块外形尺寸（L*W*Hmm）：
1200mm*800mm*1800mm
5.注射水储罐
设有液位控制，同时
①采用316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理；
②贮水罐上安装0.2μm疏水性的通气过滤器（呼吸器），并可以臭氧水消毒；
③能经受至少121℃高温蒸汽的消毒；
④排水阀采用不锈钢隔膜阀；
储罐容积取决于实际用水工况。
6.管路及分配系统（不在设备范围内）
管路分配系统的水在管路中能连续循环，并能定期清洁和消毒。
①采用316L不锈钢管材内壁电抛光作钝化处理；
②管道采用热溶式氩弧焊焊接，或者采用卫生夹头分段连接；
③阀门采用不锈钢或聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接；
④管道有一定的倾斜度，便于排除存水；
⑤管道采取循环布置，回水流入贮罐；
⑥管路用清洁蒸汽消毒，消毒温度121℃；或臭氧水消毒。
7．热交换器
热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。
其基本要求如下：
①采用316L不锈钢制；
②②按卫生要求设计；
③③电抛光和钝化处理；
④可完全排除积水。
五、设备描述
反渗透系统
水--生命的第一要素，蕴藏丰富，覆盖了地球表面71%的面积，但是，天然状态的水不能直接被用作饮用水或工业用水。
例如：
在电镀、酿造、食品加工、化工制药、金属加工和电子工业等各种不同类型的工业应用中，都需要高纯度的水，即分离出盐、有机物和细菌成分的水。
反渗透工艺应用不仅能使脱盐水从各种原水中分离出来，同时也能从海水中或碱水中分离出饮用水，尤其能解决荒漠地区的供水问题。
反渗透技术的基本原理
利用反渗透膜的半渗透，即只透过水，不透过盐的原理，利用外加高压克服水中淡水透过膜后浓缩成盐水的渗透压，将水“挤过”膜。
水分成两部分，一部分含有大量盐类的盐水，另一部分含有极少量盐类的淡水。
反渗透系统是利用高压作用通过反渗透膜分离出水中的无机盐，同时去除有机污染物和细菌，截留水污染物。
普罗名特反渗透具有能耗低，除盐率高，pH值的耐受范围宽、自控操作性强等特点。
经过反渗透处理，水的脱盐率指标可以达到大于99％的水平。
在电厂水处理的高压锅炉补给水和工业纯水处理等领域得到了广泛的应用。
反渗透技术的应用领域
·电厂锅炉补给水处理
·电子、半导体行业超纯水处理
·化工及制药行业的纯水处理
·食品、饮料、饮用水水处理
·海水、苦咸水淡化
·冶金、轻工业、电镀及皮革等行业的废水处理
普罗名特®反渗透技术
在膜技术领域的多年研究实验的基础上，普罗名特已经开发出具有高质量配套元件的灵活而有效的反渗透系统。
由于它的低能耗，使普罗名特反渗透系统可保护环境又经济实惠地工作，普罗名特为满足各种各样的工作特性的设备，由此而为个别或专门应用的要求提供最佳的解决方案.与普罗名特其他的世界领先的计量、测量和控制设备，如：
微处理器控制计量泵、DULCOMTER®测量和控制技术、DULCOTEST®传感器、普罗名特臭氧系统和二氧化氯消毒系统等配合工作，将满足各种特殊要求。
普罗名特PMRO系列反渗透系统基本配置
型号
产水量m3/h
原水量m3/h
功率kW
接管尺寸
外形尺寸mm（L×W×H）
运行载荷kg
PMRO.1P.05.8040
5
6.67
8
DN40
2600×850×1800
1800
PMRO.1P.10.8040
10
13.5
15
DN50
4800×1000×1800
2200
PMRO.1P.20.8040
20
27
18
DN80
7500×1200×2000
3000
PMRO.1P.30.8040
30
40
22
DN80
7500×1400×2000
3200
PMRO.1P.40.8040
40
53.5
35
DN100
7500×1400×2300
3400
PMRO.1P.50.8040
50
66.7
50
DN100
7500×1400×2300
3500
运行参数
进水温度：
15-45℃
环境温度：
5-45℃
最大回收率：
75％
控制方式：
PLC/PLC+就地
操作方式：
全自动/半自动/手动
电源：
380V/50Hz
备注
1.系统原水为自来水或井水，TDS<500。
2.反渗透设备包括高压泵、电导率仪表、膜以及膜压力容器等；
3.高压部分管道材质为SS，其它材质为UPVC。
4.其它电源可根据用户需求单独设计。
5.针对高含盐量水质，普罗名特公司可提供用户化的解决方案。
可选配置
前处理系统：
石英砂过滤罐、活性炭过滤罐、离子软化床、保安过滤器、臭氧消毒系统
一体化自动控制加药系统：
投加药品：
絮凝剂、pH（酸/碱）、还原剂、NaClO
测控仪表：
流量检测仪、电导仪、pH仪、电阻仪、SDI仪、硬度检测仪、温度检测仪、ORP仪、余氯检测仪
清洗装置：
清洗水泵、清洗水箱、温度计、加热器
后处理系统：
根据用户最终水质要求选用，如MB、EDI等。
普罗名特反渗透系统特性
·模块化、标准化的设计理念，系统配置更加合理，施工更为方便、快捷；
·系统中95％以上的配置均为普罗名特自行生产，性能稳定可靠；
·普罗名特公司基于水处理领域多年的成功经验，技术日臻成熟、完善；
·三维施工图纸和三维效果图设计使得工程施工更加清楚明了；
·严谨的工艺设计和精良的设备选材，确保系统较长的使用寿命和较低的维护成本；
·针对客户的不同需求，提供个性化整套解决方案。
为了满足用户在锅炉补给水及工艺用水中的高纯水水质要求，普罗名特公司除了为用户提供二级反渗透、反渗透＋混床水处理解决方案外，还可以为用户提供最先进EDI水处理工艺，使产水水质大大优于用水要求。
普罗名特反渗透系统应用实例
哈尔滨啤酒有限公司水处理工程
普罗名特中国公司自成立以来，其水处理设备逐步应用于众多行业，并且积累了丰富的工程经验，迄今为止，在全国啤酒行业中已有哈尔滨啤酒、燕京啤酒、青岛啤酒、珠江啤酒等二十多家啤酒生产企业使用了我们的水处理技术和水处理设备。
普罗名特公司根据哈尔滨啤酒有限公司的实际需求，为其承建了生产工艺用水、循环冷却水系统和废水循环利用的水处理工程项目。
在工艺水处理环节，采用多介质过滤器＋反渗透＋臭氧的水处理工艺，对提高啤酒质量起到了关键的作用。
同时在相应工艺环节采取有效措施，降低了啤酒的生产成本。
大连港30万吨级矿石码头海水淡水工程
大连港30万吨级矿石码头工程是国家重点工程，是目前国内最大的矿石转运码头，由普罗名特公司设计、承建并运营管理的配套工程——工厂式海水淡化一期工程1200吨/天，是整个码头唯一的淡水来源。
不仅解决了所有生活用水，还满足了包括生产、消防、环卫、绿化等方面的全部淡水供应。
该工程海水淡化系统质量等级被评为优良。
大连太平洋电子超纯水处理工程
由普罗名特公司总承建的“交钥匙”工程——太平洋电子生产用软化高纯水处理工程项目，该项目采用介质过滤＋软化床＋反渗透＋混床工艺，保证了系统出水水质电导率小于0.2μs/cm，并采用先进的技术减少酸、碱耗量，降低了运行成本。
系统采用PLC上位机控制，良好的人机对话界面，自动化程度高。
工程施工规范，现场整洁，布局合理，赢得用户的赞誉。
西安城北集中供热热源厂锅炉补给水处理系统
西安城北集中供热热源厂锅炉补给水处理系统是普罗名特公司在电力系统的典范工程，该项目采用预处理＋反渗透＋混床的设计工艺，并根据水源情况、水质特点，在尽可能不增加工程费用的前提下，进行多项设计优化，系统出水水质满足使用要求：
电导率≤0.3μs/cm，SiO2≤20μg/L，硬度≈0；设计产水量为180m3/h。
普罗名特反渗
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