#口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案.docx

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#口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

类型：

□安装确认□运行确认□性能确认■清洁验证

部门：

生产部/质量部

标题：

口服固体制剂车间生产设备清洁验证

验证目的:

开展对本车间设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该车间设备按照各设备清洁标准操作规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。

验证周期：

2008年5月-6月

验证完成要求：

该车间设备按清洁规程进行清洁后验证，符合预定要求，证明其按清洁标准操作规程清洁后化学药物残留及微生物污染水平均能达到标准规定，满足生产和质量控制的要求。

验证小组成员：

验证方案封面/审批表

验证方案起草

起草部门

姓名

日期

生产部

年月日

质量部

年月日

验证方案审批

部门

姓名

日期

生产部

质量部

文件名称

口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案

文件编号

VF-PR-14-01

分发部门

资料室/验证委员会/生产部/质量部

分发号

一、验证概述：

本公司口服固体制剂车间生产设备用于多个产品的生产，为了防止交叉污染，须对设备的清洁进行验证，确保清洁的完全和彻底。

本验证以********生产后，按各设备清洁标准操作规程进行清洗，用擦拭法取样，检测设备中主要活性成分的残留物和设备表面残留的细菌数，共做三批产品生产结束后的设备清洁验证，验证其结果在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响，从而保证连续稳定、符合要求药品大生产的实际要求。

二、验证目的：

开展对本设备的清洁验证，通过验证过程中的检测项目的各类数据，综合分析，从而确定该设备按照编写的设备清洁规程能否达到预期的清洁效果，满足药物生产的实际要求。

三、验证范围：

本方案适用于口服固体制剂车间生产设备清洁效果的评价。

四、验证小组成员及部门职责：

验证小组成员名单：

1、验证委员会

1.1负责验证方案的审核。

1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

1.3负责验证数据及结果的审核

1.4负责再验证周期的确定

2、质量部

2.1负责取样。

2.2负责样品检验及检验数据的填写。

2.3负责验证过程审核。

2.4负责收集各项验证、操作记录及数据。

3、生产车间

3.1负责提供各设备的清洁标准操作规程文件。

3.2负责对各设备的清洁标准操作规程文件实施。

3.3负责对操作人员的安排,确保该项验证工作在动态状态下进行。

3.4负责各项验证、操作记录及数据的填写。

五、验证内容：

5．1参照产品和验证设备

5.1.1参照产品

5.1.1.1我们选择使用清洁残留物风险最大的产品来进行设备的清洁验证，最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，我公司常年所生产的化学药品种如下表：

表1：

产品相关信息

品名

活性成分水中溶解性能

批量（kg）

单位

剂量

（mg）

平均片（包）重（mg）

每次给药数量

每日给药次数

MTD

LDSD

主药

总重

极微溶解

113

459

100

255

3-4

900

4080

微溶

300

462

1.6-6

462

几乎不溶

302

100

1950

4-10

1-4

400

78000

易溶

300

471

100

157

1-2

1-3

100

942

略溶

250

333

250

333

8-16

2000

5328

易溶

378

75.5

226

几乎不溶

216

300

864

易溶

230

402

100

201

1-2

2-3

200

1206

几乎不溶

115

100

230

2.5-10

250

2300

表2：

产品生产流程及设备使用情况

设备

产品

粉碎机

分筛机

槽形混合机

颗粒机

热循环烘箱

粉碎整粒机

二维混合机

料勺/料桶

压片机

包衣机

充填机

颗粒分装机

泡罩机

数片机

总面积（m2）

设备面积（m2）

1.21

0.75

2.03

0.54

8.8

1.26

6.98

7.34

3.1

2.94

3.4

1.23

0.87

1.04

41.49

34.61

28.93

31.84

33.05

19.34

34.61

31.67

注：

*表示公用设备；×表示非公用设备

5.1.1.2选择参照产品

最难清洗的产品就是水中溶解度最小的产品，从上表可知其中琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素均为几乎不溶，但结合以下几个风险因素分析:

1）前一品种最小日剂量（残留物的毒性影响）;2）最大共享面积（残留污染风险）,从表1、表2体现阿奇霉素MTD最小,和其他品种设备共享面积最大，所以参照产品定为阿奇霉素分散片中的阿奇霉素，在设备生产该产品结束后，进行清洗验证。

5.1.2需监测设备设施

设备名称

设备编号

相关清洁SOP文件号

分筛机

二维混合机

槽形混合机

料勺/料桶

颗粒机

压片机

热循环烘箱

泡罩包装机

粉碎整粒机

5.2验证方法

5.2.1物理外观检查

参照产品（阿奇霉素）生产后，按规定的清洁程序清洗设备，目测设备表面应洁净，无肉眼可见残留痕迹。

5.2.2化学检测

5.2.2.1清洁接受标准的确定

任何产品不能受到前一产品带来超过其1/1000的最低日剂量的污染。

对于本验证，参照药品A已确定为阿奇霉素，从以下几个风险因素分析:

1）后续品种最大日剂量（安全性风险）;2）后续品种的最小批量（残留污染风险）;从表1中可知LDSD/批量其比值大的为琥乙红霉素，因此将琥乙红霉素作为下一批产品B。

许可残留量的计算：

1）计算A的每日最低有效剂量同时带入B的每日最高给药剂量时,折算为每公斤B中含有A有百分之毫克数,即称为DA/B,min的10-6数。

MTDA,min1250mg1

DA/B,min=---------------×-----=---------×-----=3205

LDSDB,max10-678000mg10-6

2）将DA/B,min乘以安全系数1/1000，即得允许A产品活性成分带入B产品的最大浓度L（10-6）

L=DA/B,min×0.001=3250×0.001=3.25

3）计算单位面积上允许残留的A药品活性成分的限度R：

R=（L*B产品的最小批量）/A和B产品共同使用设备的接触表面积总和S

=（3.25×302）/31.67m2

=0.0031mg/cm2

注：

因B产品为颗粒剂，故和A产品共用面积为：

26.49m2为降低残留污染风险，此方案中将设备表面积总和定为A产品接触的设备表面积总和，即：

31.67m2

4）根据取样面积计算出被测样品中允许的最高限度

按取样点为4个，每个点的面积为25cm2，计算，测定结果的最高限度为：

0.0031×4×25=0.31mg/100cm2

5.2.2.2取样方法及药品残留物分析方法的建立

5.2.2.2.1检测方法：

参考阿奇霉素分散片质量标准溶出度项下检测方法，本品在482nm波长处有紫外吸收，所以参照阿奇霉素分散片溶出度检测方法进行检测。

方法：

精密吸取供试提取溶液上清液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录ⅣA），在482nm波长处分别测定吸光度。

5.2.2.2.2检验方法验证：

1）线性关系和线性范围

精密称取阿奇霉素原料适量，（批号:

含量:

）,加乙醇（每2mg,加乙醇1ml）溶解,并用水稀释成1.0mg/ml的溶液,精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10.0ml分别置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，浓度分别为0.010mg/ml、0.020mg/ml、0.030mg/ml、0.040mg/ml、0.050mg/ml、0.100mg/ml，精密吸取上述浓度溶液各5.0ml，分别置具塞试管中，精密加入硫酸溶液（75→100）5ml，混匀，放置30分钟，冷却至室温，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录ⅣA），在482nm波长处分别测定吸光度，其吸光度和浓度应成线性关系（0.9＜r＜1）且其线性范围应达到被测样品检测限度的50%-150%。

2）精密度（重现性）

取上述浓度为0.050mg/ml的溶液连续测量5次,计算RSD值，RSD应≤1％。

5.2.2.2.3取样方法：

用棉签擦拭法取样，将4支棉签分别放入盛有10ml乙醇-水（1：

1）溶液的离心管中湿润，并将其靠在管口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡（应避免和微生物检测取样点重复）。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但和前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：

1）溶液中，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

取样示意图：

5.2.2.2.4取样方法验证：

1）空白试验

对于取样用的棉签、溶剂、设备材质，进行空白试验。

取不锈钢板一块（约20×20㎝2），和设备材质相同，划线，使成若干个5×5㎝2方块，按设备清洁标准操作规程对试验材料进行清洁，取四个方块，将4支棉签分别放入盛有10ml乙醇-水（1：

1）溶液的离心管中湿润，分别擦拭方块，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：

1）溶液中超声2分钟溶解，离心，取上清液5ml检测，在482nm波长处测定吸光度，其吸光度应≤0.01，确定试验材料对测定有无干扰，共取样3次。

2）取样回收率

表面擦拭引起的被检测物的损失主要是由棉签和设备表面的潴留引起的，我们提出被检测的回收率限度≥50%，当回收率小于这个值时，方法应当修改。

最终检测结果将根据回收率的平均值进行调整，即检测结果被平均回收率除，以补偿棉签和设备表面的潴留引起的损失。

在空白试验中的不锈钢板上选择12块面积为5×5㎝2方块，取浓度为0.050mg/ml、0.080mg/ml、0.100mg/ml的阿奇霉素对照溶液1ml各4份,每1ml溶液均匀涂布于一块方块上,在环境温度下干燥过夜；各级浓度分别将4支棉签放入盛有10ml乙醇-水（1：

1）溶液的离心管中湿润，按取样方法取样，擦拭完后，将棉签头剪下放回乙醇-水（1：

1）溶液中超声2分钟使活性成分溶解，离心，取上清液5ml检测，在482nm波长处测定吸光度，计算各级浓度的回收率应≥50%，表面回收率的RSD应RSD≤20%。

5.2.3微生物测定—细菌

5.2.3.1取样方法及检验方法：

生产阿奇霉素分散片后，按各设备清洁标准操作规程对设备进行清洁后（应在化学残留检测取样前取样），用无菌棉签4支，分别用0.9%灭菌氯化钠溶液湿润后，并将其靠在瓶口上挤压以挤去多余的溶剂，每支棉签分别擦拭取样25c㎡，共擦拭取样100c㎡。

擦拭时，将棉签头按在取样部位表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个确定的取样表面，翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭但和前次擦拭移动方向垂直，将棉签头剪下放入0.9%灭菌氯化钠溶液中（20ml/瓶），超声2min，样品应贴上标签，注明样品名称、批号、样品编号、取样人及取样日期。

取水样1ml，照微生物限度检查法检查，于30~35℃培养48小时，观察菌落数。

每个棉签菌落数=（平均菌落数×总体积）/4。

5.2.3.2接受标准：

微生物限度标准（CFU/签）：

菌落数≤50CFU/棉签[产品标准规定量（个/g）×B批量]/设备内表面积×取样面积/签×安全系数

由上式可得：

细菌数=[1000（个/g）×302kg×103/（31.67㎡×104）]×25×0.001

=24（CFU/签）

5.2.4取样点的确定：

设备

取样点

样品编号

分筛机

筛网

出料口

槽形混合机

搅拌浆

摇摆式颗粒机

滚刀

热循环烘箱

料盘

烘箱内壁

粉碎整粒机

回转刀

筛网

二维混合机

导向板和内筒体连接处

滚筒内壁

T10

压片机

真空上料器

T11

料槽

T12

泡罩包装机

毛刷滚

T13

下料斗

T14

料勺/料桶

料勺内壁

T15

料桶内壁

T16

5.2.5清洁效期的确定

为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中的第三批设定微生物取样时间：

清洁后30min、24h、48h、72h、96h，确定适合生产需要且安全有效的清洁效期。

5.2.6取样记录：

前一产品批号

设备

取样点

样品编号

检测项目

取样人

取样

日期

分筛机

筛网

出料口

槽形混合机

搅拌浆

摇摆式颗粒机

滚刀

热循环烘箱

料盘

烘箱内壁

粉碎整粒机

回转刀

筛网

二维混合机

导向板和内筒体连接处

滚筒内壁

T10

压片机

真空上料器

T11

料槽

T12

泡罩包装机

毛刷滚

T13

下料斗

T14

料勺/料桶

料勺内壁

T15

料桶内壁

T16

5.2.7化学残留检测结果：

前一产品批号

样品编号

检测结果

平均回收率

折算结果

标准限度

结论

检测人

报告日期

0.31mg/100cm2

T10

0.31mg/100cm2

T11

0.31mg/100cm2

T12

0.31mg/100cm2

T13

0.31mg/100cm2

T14

0.31mg/100cm2

T15

0.31mg/100cm2

T16

0.31mg/100cm2

5.2.8微生物检测结果：

前一产品批号

样品编号

细菌数

检测结果（CFU/签）

标准限度（CFU/签）

结论

检测人

报告日期

T10

T11

T12

T13

T14

T15

T16

六、验证次数：

进行三次重复验证

七、验证结果和评价：

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认口服固体制剂车间设备清洁验证周期。

对验证结果的评审应包括：

7.1验证试验是否有遗漏？

7.2验证实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

7.3验证记录是否符合标准要求？

7.4验证试验结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进一步补充试验？

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