药学研究申报资料.docx
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药学研究申报资料
1
品种概述
1
2
变更事项及变更原因
1
2.1
变更事项
1
2.2
变更内容及变更理由
1
2.3
变更的合理性评价和风险分析
2
3
变更前后辅料相关情况及其质量标准
2
4
制剂处方研究
3
4.1
湿法制粒处方研究
3
4.1.1
采用清膏湿法制粒
3
4.1.2
采用喷雾粉湿法制粒
4
4.2
流化床一步制粒成型研究
10
4.2.1
喷雾速率考察
10
4.2.2
雾化压力考察
11
4.2.3
小试样品的制备
11
5
生产工艺研究与验证
12
5.1
湿法制粒工艺研究
12
5.2
流化床一步制粒工艺研究与验证
13
5.2.1
变更后XXXX工艺流程图
13
5.2.2
中试工艺验证样品生产工艺
14
5.2.3
3批中试工艺验证生产信息
15
5.2.4
主要的生产设备
16
5.2.5
各工序质量控制点
16
5.2.6
中间产品的控制
17
5.2.7
三批中试验证结果和评价
17
5.3
变更前后的制备方法比较
18
6
包装材料
18
7
XXXX质量研究
19
7.1
性状
19
7.2
鉴别
19
7.2.1
仪器与试药
19
7.2.2
丹参薄层鉴别
20
7.2.3
川芎薄层鉴别
24
7.2.4
葛根素薄层鉴别
28
7.3
检查
32
7.3.1
水分
32
7.3.2
溶化性
33
7.3.3
粒度
33
7.3.4
微生物限度检查
33
7.4
含量测定
35
7.4.1
仪器与试药
35
7.4.2
丹参含量测定方法学验证
35
7.4.3
葛根含量测定方法学验证
44
7.4.4
XXXX（未添加蔗糖）含量测定
53
8
变更后连续3批样品的检验报告书
54
8.1
样品信息
54
8.2
检验结果
54
9
稳定性研究
55
9.1
试验仪器
55
9.2
对照品和对照药材
55
9.3
试验样品
56
9.4
研究内容
56
9.5
研究结论
57
9.6
稳定性数据
58
9.6.1
加速试验
58
9.6.2
长期试验
62
1、品种概述
1.1药品名称
药品名称：
XXXX
1.2规格：
每袋装10g
1.3批准文号：
国药准字Z62020154
1.4批准时间：
2002年7月10
1.5执行标准国家药品标准
1.6有效期：
36个月
1.7历次补充申请及最近一次再注册的情况：
补充申请：
2012年9月5日：
企业名称由“XXXX特种药材饮片生产有限公司”变更为“XXXX药业有限公司”，生产地址不变。
再注册情况：
2015年7月24日，获得甘肃省食品药品监督管理局“药品再注册批件（批件号：
）”，药品批准文号有效期：
2020年7月23日。
2、变更事项及变更原因
2.1变更事项
本次XXXX补充申请为“变更药品处方中已有药用要求的辅料”，即辅料由“蔗糖”变更为“糊精、甜菊素”。
涉及到的关联变更包括：
增加药品规格，即在原规格“每袋装10g”基础上，增加“每袋装6g（未添加蔗糖）”。
2.2变更内容及变更理由
本品变更前后的主要变化包括：
批量、辅料种类及用量。
生产设备、制备方法、工艺参数等均未变化。
表1.XXXX变更前、后主要变化及原因
变更内容
变更前
变更后
原因
批量
8万袋
1万袋
变更研究阶段的批量较小，生产所使用的设备能满足该批量要求。
辅料种类及用量
蔗糖（适量）制得1000g
糊精（适量）、甜菊素（2.4g），制得600g
根据临床需求，由“有糖颗粒”变更为“无糖颗粒”，通过处方研究，确定了变更后的辅粒用量和种类。
规格
每袋装10g
每袋装6g
变更前后辅料用量不同，规格发生了变更，但每袋所含生药量没有变化。
2.3变更的合理性评价和风险分析
XXXX（添加蔗糖）的辅料为蔗糖，因药物的异味和苦味，其中蔗糖用量大，易吸潮，不宜用于老年人、糖尿病人等禁糖患者，临床应用局限。
为克服中药颗粒剂因含糖而致的各种弊病，可对制剂进行改进，替换辅料蔗糖，研发为中药无糖颗粒剂。
其一，解除了糖尿病患者、肥胖的群体或潜在的代谢综合征患者等人群的用药限制，制剂得以更广泛的应用于各领域，并更好的服务与患者；其二，解决了颗粒中蔗糖易吸潮、软化的问题，无糖颗粒剂使药物更利于保存。
传统含糖颗粒改制为无糖剂型后的优良特点，使无糖颗粒剂受到市场及临床的青睐。
本品变更的辅料为常用辅料（糊精、甜菊素），具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度符合各辅料允许使用范围。
此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。
根据《已上市中药变更研究技术指导原则
（一）》，本次变更属Ⅰ类变更。
经检索国家药品监督管理局网站国产药品数据库，XXXX有“不含蔗糖”的批准文号，如：
北京亚东生物制药（安国）有限公司，规格：
8g；河南兴源制药有限公司，规格：
5g；哈尔滨大洋制药股份有限公司，规格：
6g。
通过对变更前后产品的质量和稳定性研究比较，变更后的产品与变更前产品质量无明显差异。
综上所述，本次辅料的变更是合理可行，对本品的产品有效性、安全性不会产生影响。
3.变更前后辅料相关情况及其质量标准
表2.原辅料来源、批准文号及执行标准
辅料
生产商
批准文号
执行标准
产品登记号
变更前
蔗糖
湖南九典宏阳制药股份有限公司
湘食药辅准字F20090025
ChP2015年版四部
/
变更后
糊精
辽宁东源药业有限公司
/
ChP2015年版四部
F20180000068
甜菊素
曲阜圣仁制药有限公司
/
ChP2015年版四部
F20180000748
糊精、甜菊素辅料资质文件见附件。
4、制剂处方研究
根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》及《已上市中药变更研究的技术指导原则
（一）》中有关规定，在原XXXX的煎煮、浓缩、干燥等工艺不变的基础上，通过一系列优选试验，筛选辅料的种类和用量，确定XXXX（未添加蔗糖）的制剂处方。
在制剂处方研究过程中，采用颗粒剂常用的湿法制粒和流化床一步制粒2种方式进行研究。
4.1湿法制粒处方研究
选择颗粒剂常用辅料糊精和可溶性淀粉，设计不同的成型处方进行辅料筛选。
4.1.1采用清膏湿法制粒
取处方量的药材，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30（80℃）和1.35（80℃）的清膏。
分别取不同相对密度（1.30、1.35）的XXXX清膏适量，加入不同比例的糊精，混匀，并加入适量乙醇，14目筛制粒，结果如下：
表3.糊精用量筛选试验结果
清膏
相对密度
清膏：
糊精
清膏用量
（g）
糊精用量
（g）
乙醇用量
（ml）
制粒结果
1.30
1:
1.0
50.55
50.62
1
软材较黏，不能制粒
1:
1.2
50.78
61.04
2
软材较黏，制粒困难
1:
1.4
51.10
71.58
2
软材较黏，制粒困难
1:
1.6
50.33
80.55
3
软材黏，颗粒形状一般
1:
1.8
54.09
97.37
3
软材握之成团，触之即散，颗粒形状较好
1.35
1:
1.2
40.60
48.71
2
软材较粘，制粒困难
1:
1.6
41.09
65.88
2
软材软材握之成团，触之即散，颗粒形状较好
1:
1.8
40.05
72.11
2
软材较松散，颗粒细粉较多
结论：
根据初步试验摸索，清膏相对密度在1.30时，清膏：
糊精（1:
1.8）较适宜，制成的颗粒形状较好，经折算XXXX的规格相当于每袋8g；清膏相对密度在1.35时，清膏：
糊精（1:
1.6）较适宜，制成的颗粒形状较好，经折算XXXX的规格相当于每袋7g，均未达到拟定的规格要求（小于6g/袋）。
4.1.2采用喷雾粉湿法制粒
①制剂规格的确定
按5g/袋规格设计的初步研究
称取XXXX喷雾粉（批号20190103，喷雾干燥制得，干膏率15.6%）23.4g，分别与26.6g糊精或可溶性淀粉混匀，以不同浓度的乙醇为润湿剂制粒，观察制粒的难易程度，结果如下：
表4.辅料筛选试验结果（规格：
5g/袋）
序号
喷雾粉（g）
糊精
（g）
可溶性淀粉（g）
乙醇浓度（%）
制粒情况
1
23.45
26.68
/
55
软材较黏，制粒困难
2
23.44
/
26.61
软材较黏，制粒困难
3
23.51
26.71
/
60
软材较黏，制粒困难
4
23.48
/
26.66
软材较黏，制粒困难
5
23.40
26.66
/
65
软材较黏，制粒困难
6
23.49
/
26.65
软材较黏，制粒困难
7
23.52
26.61
/
70
软材较黏，制粒困难
8
23.55
/
26.60
软材较黏，制粒困难
9
23.41
26.65
/
75
软材结小团块，制粒困难
10
23.42
/
26.67
软材结小团块，制粒困难
结论：
按5g/袋设计成型处方，以糊精或可溶性淀粉为辅料，用不同浓度的乙醇为润湿剂制软材，均结团发黏，难以制粒，故本品不适合制备5g/袋的规格。
按6g/袋规格设计的初步研究
按6g/袋规格设计成型处方试验，称取XXXX喷雾粉（批号20190103，干膏率15.6%）23.4g，与36.6g糊精或可溶性淀粉制粒，观察制粒的难易程度，结果如下：
表5.辅料筛选试验结果（规格：
6g/袋）
序号
喷雾粉
（g）
糊精
（g）
可溶性淀粉
（g）
乙醇浓度（%）
制粒情况
1
23.47
36.62
/
50
软材黏，制粒困难
2
23.50
/
36.65
软材黏，制粒困难
3
23.42
36.63
/
55
软材较黏，制粒困难
4
23.46
/
36.69
软材较黏，制粒困难
5
23.51
36.60
/
60
软材握之成团，触之即散，颗粒形状较好
6
23.41
/
36.68
软材握之成团，触之即散，颗粒形状较好
7
23.40
36.61
/
65
软材较松散，颗粒细粉较多
8
23.42
/
36.66
软材较松散，颗粒细粉较多
9
23.55
36.62
/
70
软材松散，颗粒细粉多
10
23.43
/
36.61
软材松散，颗粒细粉多
结论：
以糊精或可溶性淀粉为辅料，使用60%的乙醇适量制粒，颗粒形状较好，XXXX（未添加蔗糖）能够制成6g/袋的规格。
②不同处方配比（糊精和可溶性淀粉）辅料筛选
根据上述6g/袋规格的处方预实验情况，考察喷雾粉和不同比例的糊精和可溶性淀粉混匀，以60%的乙醇为润湿剂制粒，以制粒情况、溶化性、成型性、流动性、吸湿性为指标进行综合评价。
制粒情况：
以“揉之成团，触之即散”为软材的标准，以大小均匀为湿颗粒的指标。
溶化性：
按ChP2015年版四部通则0104“颗粒剂”项下溶化性检查方法：
取供试品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化或轻微浑浊，均不得有焦屑等异物。
成型性：
用颗粒的成型率来测定，按ChP2015年版四部通则0982“粒度和粒度分布测定法”（第二法双筛分法）测定，收集能通过1号筛而不能通过5号筛的颗粒称重，按下式计算成型率，颗粒成型率=（过筛后颗粒重量/过筛前颗粒重量）×100%。
流动性：
颗粒流动性以休止角测定来衡量，休止角的测定采用固定漏斗法，即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处，使漏斗下口距坐标纸的距离为H（1cm），小心地将样品沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止，此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径R，计算出休止角（tanα=2H/R）。
每个处方选取一个，测定三次，求其平均值。
休止角应控制在40o以下可满足颗粒装量差异的要求。
吸湿性试验：
将称量瓶烘至恒重，冷却后准确称重，分别加入1.0g左右不同处方的颗粒，平铺于瓶底，精密称重后，放入有KNO3过饱和溶液的干燥器内（RH=92.5%），将称量瓶打开，定时称重，按下式计算吸湿百分率，吸湿率=（吸湿后颗粒重量-吸湿前颗粒重量）/吸湿前颗粒重量×100%。
按表7设计的不同制剂处方配比，以60%的乙醇适量制粒，干燥，整粒，每个处方进行3次试验，结果见表8、9、10。
表6.不同制剂处方配比
处方号
A
B
C
D
E
F
喷雾粉g
23.4
23.4
23.4
23.4
23.4
23.4
糊精g
33.0
29.3
25.6
22.0
18.3
36.6
可溶性淀粉g
3.7
7.32
11.0
14.6
18.3
/
表7.不同处方配比的筛选试验结果（制粒情况、溶化性、成型率）
处方号
制粒情况
溶化性
成型率
（%）
平均成型率
（%）
A
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.8
92.7
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
93.1
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.2
B
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
93.5
92.6
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
91.9
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.6
C
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
94.1
93.4
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
93.4
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.8
D
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.6
93.4
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
93.3
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
94.3
E
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.6
92.5
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
93.2
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
91.7
F
1
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
94.6
93.7
2
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
92.1
3
软材适宜，颗粒形状好
符合规定
94.4
表8.不同处方配比的筛选试验结果（流动性）
处方号
直径R（cm）
休止角（°）
平均休止角（°）
A
1
3.0
33.7
33.4
2
3.2
32.0
3
2.9
34.6
B
1
3.1
32.8
32.3
2
3.1
32.8
3
3.3
31.2
C
1
2.9
34.6
34.0
2
2.9
34.6
3
3.1
32.8
D
1
3.1
32.8
32.3
2
3.3
31.2
3
3.1
32.8
E
1
3.2
32.0
32.1
2
3.4
30.5
3
3.0
33.7
F
1
2.9
34.6
32.9
2
3.3
31.2
3
3.1
32.8
表9.各制剂处方颗粒在RH=92.5%的环境中的吸湿百分率（%）
处方号
2h
4h
6h
24h
48h
A
1.62
2.64
3.63
12.58
17.47
B
1.58
2.84
3.93
12.62
17.53
C
1.68
2.81
3.91
12.71
17.91
D
1.87
2.75
3.83
12.58
17.74
E
1.82
2.85
3.92
12.20
17.92
F
1.84
2.81
3.89
12.64
17.27
结论：
不同处方配比辅料筛选结果表明，不同比例的糊精与可溶性淀粉混匀进行制粒，对XXXX（无糖型）的制备无明显影响，即：
各试验组制备的软材适宜，颗粒形状较好；颗粒成型率良好；溶化性符合规定；颗粒流动性好（休止角小于40°）；吸湿性差异不大。
在保证制剂质量的前提下，应尽量减少辅料种类及用量，以降低成本，减少服用量。
糊精价格较低，且颗粒成型性好，成品颗粒水溶性好，因此，确定本品选用糊精为制剂成型辅料。
③矫味剂的筛选
XXXX喷雾粉苦口难咽，为提高病人服药的顺应性，需在成型处方中加入一定量的矫味剂。
甜菊素甜度是蔗糖的200～300倍，价格是蔗糖的30倍，是常用的无糖颗粒矫味剂，己载入ChP2015年版，其安全性高、热量低、应用广泛，故选用甜菊素作为本品的矫味剂。
矫味剂用量筛选试验：
按优选的处方，称取喷雾粉54g，糊精约66g，分别按成型处方量的0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%加入甜菊素，混匀，用60%乙醇适量为润湿剂，14目筛制粒，干燥，整粒。
取制得的颗粒6g，溶于100ml热水中，以口感为评价指标，筛选适宜的矫味剂用量。
表10.甜菊糖用量考察
甜菊素用量
0.1%
0.2%
0.3%
0.4%
0.5%
0.6%
口感情况
苦
微苦
欠佳
适宜，口感佳
偏甜
很甜
结论：
当甜菊素的用量占成型处方量的0.4％时，甜度适宜，口感佳，所以选择加入0.4％的甜菊素进行矫味。
④临界相对湿度的测定（CRH）
临界相对湿度测定：
在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的成品颗粒，105℃烘至恒重，准确称量后，分别置于盛有不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱（HSW-250型）中保持96h后称量，计算吸湿率，以吸湿率（％）为纵坐标，相对湿度（％）为横坐标作图，曲线两端的切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度。
表11.25℃条件下不同相对湿度的颗粒吸湿率
溶液
RH（%）
吸湿百分率（%）
平均吸湿百分率（%）
54%硫酸溶液
29.55
3.96
3.97
3.99
48%硫酸溶液
40.52
5.97
5.89
5.81
44%硫酸溶液
48.52
8.39
8.42
8.44
39.5%硫酸溶液
57.70
12.44
12.44
12.43
氯化钠过饱和溶液
75.28
23.98
23.60
23.23
氯化钾过饱和溶液
84.26
32.13
32.52
32.91
硝酸钾过饱和溶液
92.48
40.87
40.85
40.83
图1.XXXX（未添加蔗糖）相对临界湿度图
结论：
由“XXXX相对临界湿度图”可见，XXXX的临界相对温度为61.0％，故在生产时，分装车间的相对湿度应控制在61.0％以下。
4.2流化床一步制粒成型研究
一步制粒机是一种将喷雾干燥技术和流化床技术结合为一体的新型制粒工艺设备。
其原理是热空气从底部分布板进入流化床制粒室，将制粒室中的粉末鼓动悬浮成流化态，并发生混匀，粘合剂在压缩空气的作用下雾化成细小液滴，喷洒在流化床制粒室中呈流化状态的粉末上使之胶结成团进行制粒。
与传统的颗粒制备工艺湿法制粒相比较，一步制粒技术集传统的制粒、干燥、混匀功能于一体，其优势在于该技术使得物料受热均匀，有效物质分散均匀，产品的产出率高。
按“喷雾粉湿法制粒工艺（规格：
6g/袋）”确定的的辅料和用量，采用流化床一步制粒对XXXX成型制粒技术进行研究，以期获得工艺参数稳定、质量合格的产品。
成型研究所使用的设备：
重庆英格WBF-5C流化床制粒干燥机
4.2.1喷雾速率考察
根据变更前的XXXX的生产工艺要求，物料温度控制在55~65℃，研究中通过设置进风温度达到物料温度要求。
喷雾速率考察试验：
称取XXXX喷雾粉156g、糊精244g置于流化床中，用水作润湿剂，采用不同的喷雾速率制粒，待颗粒成型后，继续干燥20分钟。
流化床参数设置如下：
喷雾速率：
15r/min、20r/min、25r/min、30r/min
进风温度：
90℃
雾化压力：
1.0kg/cm2
表12.流化床一步制粒喷雾速率考察结果
喷雾速率（r/min）
喷雾粉重量（g）
糊精重量
（g）
颗粒总重（g）
粒度不合格品重量（g）
成型率（%）
15
156.27
244.12
371.42
72.93
80.36
20
156.83
244.51
379.06
46.48
87.74
25
156.02
244.75
373.81
23.10
93.82
30
156.19
244.13
385.14
74.05
80.77
注：
成型率=（颗粒总重-不合格品重量/颗粒重量）×100%
结论：
当喷雾速率在25r/min时，XXXX成品率较高，故选择以25r/min作为小试一步制粒研究的喷雾速率。
4.2.2雾化压力考察
雾化压力考察试验：
称取处方量配比XXXX喷雾粉156g、糊精244g置于流化床中，用水作润湿剂，采用不同的雾化压力制粒，待颗粒成型后，继续干燥20分钟。
流化床参数设置如下：
雾化压力：
0.75kg/cm2、1.2kg/cm2、1.4kg/cm2
进风温度：
90℃
喷雾速率：
25r/min
表13.流化床一步制粒雾化压力考察结果
雾化压力（kg/cm2）
喷雾粉重量
（g）
糊精用量
（g）
颗粒总重
（g）
粒度不合格品重量（g）
成型率
（%）
0.75
156.03
244.51
379.38
75.75
80.03
1.20
156.44
244.01
368.81
31.23
91.53
1.40
156.28
244.72
374.52
63.92
82.93
结论：
在雾化压力为1.20kg/cm2时，颗粒成型率较好，在0.75kg/cm2时，颗粒易结块，塌床，而1.40kg/cm2时，颗粒粉性较高，故以雾化压力为1.20kg/cm2作为XXXX的制备工艺参数。
4.2.3小试样品的制备
小试样品制备方法：
称取处方量配比XXXX喷雾粉234g、糊精约364g、甜菊素约2.4g置于流化床中，用水作润湿剂，待颗粒成型后，继续干燥20分钟。
按上述试验确定的流化床参数设置：
进风温度：
90℃
喷雾速率：
25r/min
雾化压力：
1.20kg/cm2
表14.流化床一步制粒三批小试样品考察结果
批号
喷雾粉重量（g）
糊精用量（g）
甜菊素用量（g）
颗粒总重（g）
粒度不合格品重量
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