氮气系统的验证.docx
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氮气系统的验证
类别：
编号：
部门：
设备部页数：
氮气系统的验证
氮气系统的验证方案
起草：
年月日
审核会签：
质量部：
生产部：
设备部:
批准：
年月日
实施计划：
从年月日到年月日
一、概述
二、验证小组成员与职责
三、编制依据
四、验证目的
五、验证内容
六、验证周期
七、验证结果的分析与评价
八、附件
一、概述
在小容量注射剂的生产过程中，氮气主要用于：
①注射剂生产过程防氧化；②成品的充氮保护。
如维生素C注射液的配制过程及灌封过程，葡萄糖酸钙注射液灌封过程。
氮气系统由空气压缩机、空气净化组件、氮气发生器、储气罐、分配系统组成。
由于接触药物，它的洁净度直接影响药液的质量，因此必须对整个氮气供应系统进行验证。
1、设备概况
设备编号：
设备名称：
PSA碳分子筛制氮机
型号：
ZYND-10型
生产厂家：
北京中彧空分科技有限公司
使用部门：
小容量注射剂车间
二、验证小组成员及职责
1、验证小组成员
姓名
部门与职务
验证分工
签名
日期
设备部经理
验证小组组长
生产部经理
组员
质量部经理
组员
GMP办主任
组员
质量部QA主管
组员
质量部QC
组员
车间操作工
组员
2、小组及成员职责
2.1验证小组职责：
准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，准验证报告。
2.2验证小组组长职责：
组织编写验证方案；领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作；对验证过程的技术质量负责；参加验证方案的会签、终审、批准；参加验证报告的批准。
2.3验证小组组员职责：
***：
组织和执行验证试验，负责验证数据，资料的搜集和记录，并参加本项目验证方案、验证报告的会审会签。
***：
负责完成和核准所有必需试验检测项目的检测报告的签发。
***：
检查、监督验证实施情况。
***：
负责验证过程中尘埃粒子计数器、浮游生物采样器操作。
***：
负责微生物项目的检测及终端使用点水、油检测、细菌内毒素检测。
***：
负责为验证过程提供氮气。
三、编制依据
《药品生产质量管理规范》2010年修订版（即GMP2010年修订版）
GMP2010年修订版附录1：
无菌药品
《中国药典》2010年版二部
药品生产验证指南（2003年）
四、验证目的
1、进行验证的目的是确定氮气系统的技术指标、型号及设计规范要求；对制氮系统及管路分配系统的安装过程、安装条件进行检查，安装后进行试运行，以证明设备性能够达到设计要求及规定的技术指标。
2、为达到上述验证目的，特制订本验证方案，对氮气系统进行验证。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。
五、验证内容
1、安装确认
1.1目的：
安装确认是对安装的设备的规格、安装环境、安装过程及安装后进行确认，目的是证实所供应的设备规格应符合要求，设备的技术资料齐全，然后开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计规范要求。
1.2氮气系统工艺流程图：
1.3车间氮气使用点及其编号：
编号
安装位置
备注
01
粗滤一室
500L浓配罐
02
粗滤一室
1000L浓配罐
03
精滤一室
1500L稀配罐
04
精滤一室
2000L稀配罐
05
灌封一室
06
粗滤二室
1500L浓配罐
07
精滤二室
2000L稀配罐
08
精滤二室
2500L稀配罐
09
灌封二室
10
灌封二室
11
粗滤二室
3000L浓配罐
12
精滤二室
3000L稀配罐
13
精滤二室
3500L稀配罐
14
灌封二室
15
灌封二室
1.4安装确认所需文件资料
1.4.1图纸类——工艺流程图、设备总装图、平面布置图等是否齐全。
1.4.2证书类——各类随机合格证、材质报告、压力容器鉴定证书、仪器仪表检定证书及安装单位资质证、特殊安装工种操作许可证等是否齐全。
1.4.3记录类——设备开箱验收记录、备品备件及随机专用工具记录（清单）、安装调试等记录是否齐全。
1.4.4其他文件——设备使用说明书、专用仪器使用说明等是否归档。
1.4.5检查记录：
安装所需的文件资料及存放处记录（见附表1）。
1.5关键性仪器仪表校正及备品核对登记
列出关键性仪器仪表校正及备品的目录，核对登记，作为设备的关键资料，用来与以后的变动做比较。
1.6氮气系统各部件安装确认：
评价氮气安装是否符合设计规范、GMP及供应商合同的要求：
对照设备设计规范、GMP要求以及供应商合同的要求，检查设备安装条件，检查内容包括：
1.6.1氮气系统的设备安装确认：
1.6.1.1氮气系统设备安装确认记录（见附表2）
1.6.2管路分配系统的安装确认：
1.6.2.1管道、阀门材质及加工质量确认
检查供应商提供的管道、阀门等材质与加工质量是否与系统设计方案及设备定单一致；检查并确认所有管路是否安装稳固。
管道、阀门材质及安装质量确认记录（见附表3）。
1.6.2.2管道连接确认
根据设计要求，氮气输送管道应采用自动氩弧热熔式焊机焊接，焊接后内壁应光滑，焊接质量用X光机拍片检查。
由于管路焊接后在技术夹层中难以拍片，所以正式焊接前应先确定焊接参数。
根据焊接机操作手册选择不同的焊接参数，试焊后，做X光拍片检查，根据检查结果，确定合适的焊接参数。
正式焊接过程中，严格按照确定的参数进行焊接（自动焊接设备确认记录和管道焊接参数选择与确定记录见附表4，附表5）。
焊接过程中，记录接头数量及位置，登记编号，焊接后对接头进行外观检查（氮气系统管道焊接质量检查确认记录见附表6）。
1.6.2.3管道保压试验
启动并运行PSA碳分子筛制氮机，待系统压力达到0.6MPa，用阀门把氮气发生器和系统隔离开来。
系统的压力应在一定的时间内维持在一定的水平，无明显的损失（氮气系统管道保压试验记录见附表7）。
1.6.2.4氮气系统管道清洗、钝化、消毒；
1.6.2.4.1用专用管道将浓配纯化水管道出口与氮气管道的清洗口进行连接，各使用点用软管连接，排放口放入地漏。
1.6.2.4.2纯化水预冲洗：
在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，每个使用点冲洗15分钟。
1.6.2.4.3碱液清洗：
将氢氧化钠（化学纯）用热水（温度在70℃以上）在纯化水储罐内配制成1%（w/v）的溶液，开启纯化水泵对氮气管道进行冲洗，调整好各用气点的流量，保证每个使用点冲洗40分钟。
1.6.2.4.4纯化冲洗：
在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，排放时间应不少于30分钟，直至各出水口水的电导率与纯化水的电导率一致。
1.6.2.4.5钝化：
将硝酸（化学纯）用热水（温度在49～52℃）在纯化水储罐内配制成8%的酸液，开启纯化水泵对氮气管道进行冲洗，调整好各用气点的流量，保证每个使用点冲洗40分钟。
1.6.2.4.6纯化水冲洗：
在纯化水罐中注入足够量的纯化水，开启水泵进行对氮气管道进行冲洗，排放时间应不少于15分钟，直至各出水口水的电导率与纯化水的电导率一致。
1.6.2.4.7纯蒸汽消毒：
纯蒸汽通入整个管道中，每个使用点至少排放30分钟。
1.6.2.4.8氮气吹干：
让制氮机运行，对氮气系统进行氮气吹干，至少每个使用点进行20分钟排气。
（注意：
1、操作过程中要特别注意房间的换气，避免氮气浓度在房间内升高发生不安全事故；2、操作人员在操作开始30分钟内不得在使用点房间内停留）
1.6.2.4.9氮气系统清洗、钝化、消毒记录（见附表8）
1.6.2.4.10过滤器安装检查确认及完整性检测：
应按GMP要求及设计要求安装过滤器，并对过滤器进行完整性测试（滤芯完整性检测记录见附表9）或规定更换周期。
过虑器的使用寿命及更换
过滤器名称
使用寿命
备注
C级过滤器
6000小时
压差表读数大于0.035MPa必须更换滤芯
T级过滤器
6000小时
压差表读数大于0.035MPa必须更换滤芯
A级过滤器
6000小时
压差表读数大于0.035MPa必须更换滤芯
H级过滤器
6000小时
压差表读数大于0.035MPa必须更换滤芯
空气精密过滤器
12个月
/
除菌过滤器
6个月-12个月
除油器活性炭
16000小时
必须更换
1.7对安装确认结果的评价（安装确认汇总记录见附表10）。
2、运行确认
2.1目的：
证明氮气系统的每一部分及整体，能在预期的及设计范围内正常运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。
对设备每一部分的确认一般采用空机运行的方式。
2.2内容：
空气压缩机、冷冻式压缩空气干燥机、氮气发生器及管路分配系统进行联机运行1小时，各部件运行正常无异常声，空压机能保证氮气发生器的正常运行，管路分配系统进行保压应无泄露，各仪式表显示正常，氮气纯度和压力符合设计要求及GMP要求。
2.3设备运行确认记录（见附表11）
3、性能确认
3.1目的：
考察系统设备负荷运行是否达到设计要求并能稳定运行，氮气系统对生产工艺的适用性，以及所产氮气符合质量标准，做好满足GMP的要求。
并且确认通过氮气系统各级过滤能保证工艺用氮气也符合GMP的要求。
3.2确认标准
氮气纯度、无油、无水、微生物限度、细菌内毒素、尘埃粒子均应符合规定。
3.3性能确认内容及方法：
3.3.1氮气纯度检测：
3.3.1.1方法：
将制氮机打开运行1小时，待氮气发生器上的数字显示仪上的读数稳定在99.9995%以上，打开车间送气阀门，通过各级过滤，在各个使用点取样口用余氧量测试仪取样检测。
3.3.1.2判定标准：
氮气纯度≥99.99%
3.3.1.3氮气系统终端使用点纯度检测记录（见附表12）
3.3.2无油、无水检测：
3.3.2.1方法：
将精密滤纸对准各使用点出气口，打开阀门，吹3分钟，滤纸上不得有水迹及油迹迹象。
3.3.2.2判定标准：
精密滤纸无变湿，变油迹象。
3.3.2.3氮气系统终端使用点水检测记录（见附表13）、氮气系统终端使用点油检测记录（见附表14）
3.3.3微生物限度检查：
3.3.3.1方法：
在进行各使用点微生物限度检查前，先给取样点房间进行自净（C级区房间自净15-20分钟，A级或B级区自净40分钟）。
浮游微生物采样器同时也放进房间内自净。
房间内人数不要太多。
先给待测使用点取样口、浮游微生物采样器（尤其为采用口）用75%酒精溶液擦拭，再用灭过菌的软硅胶管将待测使用点和采样器采样口连接，调整氮气使用点流量到合适位置（避免压力过大影响采样器），吹5分钟以上，关掉氮气，在给采样器放置灭菌过的含大豆酪蛋白琼脂培养基的培养皿，打开氮气到先前测试好位置，进行采样（A级或B级区采样量为1000L，C级区的采样量为500L）。
采样结束后，将培养皿盖好（中途操作注意无菌），在30-35℃培养箱中培养48-72h，同时用同样灭过菌的培养基做阴性对照。
3.3.3.2判定标准：
微生物量＜1CFU/皿。
3.3.3.3微生物限度检测记录（见附表15）
3.3.4细菌内毒素检查：
3.3.4.1方法：
氮气用软硅胶管（硅胶管要求灭菌，使用时并用75%酒精溶液对软管进行消毒）向已经过灭菌处理后，并加入5ml检查用水的带磨口的试管吹气5分钟，进行检测。
3.3.4.2检查标准：
细菌内毒素≤0.25Eu
3.3.4.3细菌内毒素检查记录（见附表16）
3.3.5尘埃粒子检测：
3.3.5.1方法：
在各个使用点终端用激光尘埃粒子计数器采样，A级或B级区采样量为1000L，C级区的采样量为500L。
3.3.5.2判定标准：
粒子数量（≥0.5μm）≤3.5粒/L
3.3.5.3尘埃粒子检测记录（见附表17）
3.4性能确认及要求记录（见附表18）
4、异常情况处理：
安装确认过程中应严格按设计方案进行检查和判断，出现个别项目不符合标准时应按下列程序进行处理：
6.1.1.1要求供应商进行改进或重新调试设备。
6.1.1.2取样检测时，出现个别项目不符合规定，应重新取样进行检测，重新检测的项目必须合格。
6.1.1.3若属设备、系统方面的原因，应报验证领导小组，对系统和设备进行处理。
六、验证周期
1、氮气系统每年进行一次验证。
2、氮气系统在更换滤芯后进行验证。
七、验证结果的分析与评价
1、验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，修订氮气系统标准操作规程、清洁、维护保养规程，起草验证报告，诉报验证小组。
2、验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书。
对验证结果的评审应包括：
2.1验证试验是否有遗漏？
2.2验证实施过程中对验证方案有无修改？
修改原因、依据以及是否经过批准？
2.3验证记录是否完整？
2.4验证试验结果是否符合标准要求？
偏差及对偏差的说明是否合理？
是否需要进一步补充试验？
3、验证证书（见附表19）
八、附件
附表
记录名称
备注
附表1
安装所需的文件资料及存放处记录
附表2
氮气系统设备安装确认记录
附表3
管道、阀门材质及安装质量确认记录
附表4
自动焊接设备确认记录
附表5
管道焊接参数选择与确定记录
附表6
氮气系统管道焊接质量检查确认记录
附表7
氮气系统管道保压试验记录
附表8
氮气系统清洗、钝化、消毒记录
附表9
滤芯完整性检测记录
附表10
安装确认汇总记录
附表11
设备运行确认记录
附表12
氮气系统终端使用点纯度检测记录
附表13
氮气系统终端使用点水检测记录
附表14
氮气系统终端使用点油检测记录
附表15
微生物限度检测记录
附表16
细菌内毒素检查记录
附表17
尘埃粒子检测记录
附表18
性能确认及要求记录
附表19
验证证书
附表1：
安装所需的文件资料及存放处记录
资料名称
编号
存放处
设备采购定单
安装调试记录
仪器仪表检定记录及鉴定证书
操作手册
设备操作、清洁、维护保养程序（草案）
备件清单
压力容器检定证书
各类设计图纸、安装图纸
其它文件
检查人：
检查日期：
复核人：
复核日期：
附表2：
氮气系统设备安装确认记录
项目
技术参数
检查情况
开箱检查
设备主机及辅助设备、零部件、备品备件、仪器仪表等符合要求；设备材质与确认书、合同、GMP要求一致
安装环境
安装于一般生产区的制氧制氮室，直接放置于水平的水磨石场面，与其它设备之间的距离大于80cm。
电
空压机组：
380V/50Hz；制氮机组：
220V/50Hz
空气压缩机
流量≥4.1Nm3/min,压力≥1.0Mpa,型号：
LU30E-8A，柳州富达机械有限公司
储气罐
储气量1m3，耐压0.84MPa，上海奉贤设备容器厂
C级过滤器
处理气量7Nm3/min，过滤精度3μm，最高工作压力0.7Mpa，广州汉粤净化科技有限公司
冷冻干燥机
处理气量6.5Nm3/min,工作压力0.7-1.0Mpa，型号：
HAD-6HTF，广州汉粤净化科技有限公司
T级过滤器
处理气量7Nm3/min，过滤精度1μm，,最大工作压力1.6Mpa，广州汉粤净化科技有限公司
A级过滤器
处理气量7.2m3/min，过滤精度0.01μm，最大工作压力1.6Mpa，广州汉粤净化科技有限公司
活性炭过滤器
处理气量8Nm3/min，最大工作压力1.0Mpa，设计压力1.1Mpa
氮气发生器
产气量：
10m3/h，工作压力0.95Mpa，型号：
ZYND-10，北京中彧空分科技有限公司
储气罐
储气量1m3，耐压0.84MPa，上海奉贤设备容器厂
A级过滤器
处理气量1.2m3/min，过滤精度0.01μm，最大工作压力1.6Mpa，广州汉粤净化科技有限公司
H级过滤器
处理气量1.2m3/min，过滤精度0.01μm，最大工作压力1.6Mpa，广州汉粤净化科技有限公司
空气精密
过滤器
上海一鸣过滤技术有限公司
除菌过滤器
0.22μm疏水性过滤器
安装质量
严格按设计要求进行安装，清除安装过程中遗留的杂物、润滑油等；将润滑油贮桶注满润滑油；检查所有动力管道的接口，确认法兰和紧固件已拧紧
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附表3：
管道、阀门材质及安装质量确认记录
检查项目
检查要求
检查结果
外观
管道阀门外观光洁，无损坏和缺陷
材质
氮气输送管道为316L的不锈钢材质，阀门采用316L的不锈钢材质的隔膜阀门
安装
按照设计图纸进行安装，焊接采用自动焊机按确定的参进行焊接，管道应采用管支架进行固定。
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件4：
自动焊接设备确认记录
设备名称
制造厂家
检查项目及标准
检查结果
规格
型号
电压
电流
微机控制电源
摇控器
水冷器
焊头
管定位卡环
钨极
主机型号
焊头型号
电极
夹具
夹块
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件5：
管道焊接参数选择与确定记录
焊样
项目
1号
2号
3号
4号
5号
系统名称
施工单位
焊接号
焊接操作者
焊接规格
焊接日期
焊接程序号
焊接技术X光检查参数
电弧长度
设定间隙
平均电流
平均电压
氩气气流结果
焊头流量（ml/s）
管内流量（ml/s）
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件6：
氮气系统管道焊接质量检查确认记录
焊接工艺
描述
接头编号
检查结果
接头编号
检查结果
接头编号
检查结果
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件7：
氮气系统管道保压试验记录
管道材质
直径
长度
接头数量
保压压力
保压时间
保压后压力
压力损失
接头编号
检查结果
接头编号
检查结果
接头编号
检查结果
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件8：
氮气系统清洗、钝化、消毒记录
系统名称
纯化水预冲洗
纯化水用量
开始时间
结束时间
氢氧化钠清洗
氢氧化钠纯度
用量
加水量
水温
开始时间
结束时间
纯化水冲洗
冲洗开始时间
结束时间
电导率测试（µs/cm）
取样口位置
电导率（µs/cm）
取样口位置
电导率（µs/cm）
纯化
硝酸用量
纯化水用量
水温
开始时间
结束时间
纯化水冲洗
冲洗开始时间
结束时间
电导率测试（µs/cm）
取样口位置
电导率（µs/cm）
取样口位置
电导率（µs/cm）
消毒
蒸汽压力
温度
开始时间
结束时间
操作人
日期
复核人
日期
附件9：
滤芯完整性检测记录
安装位置
过滤器材质
过滤器精度
检测结果
检查人：
日期：
复核人：
日期：
附件10：
安装确认汇总记录
系统名称
项目
结果确认
安装所需的文件资料
仪器仪表的校正及备品核对
制氮设备的安装确认
管路分配系统的安装确认
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
质量部
年月日
评价
验证小组年月日
附件11：
设备运行确认记录
设备名称
设备编号
型号
运行日期
项目
结果记录
空气压缩机运行
冷冻干燥机运行
PSA碳分子筛制氮机（氮气发生器）运行
管路分配系统
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
质量部
年月日
评价
验证小组年月日
附件12：
氮气系统终端使用点纯度检测记录
测量仪器名称
仪器型号
仪器厂家
编号
次数
纯度（%）
编号
次数
纯度（%）
1
第一次
升级会员 