肝硬化急性肾损伤和肝肾综合征的管理第五部分.docx

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肝硬化急性肾损伤和肝肾综合征的管理第五部分

2022肝硬化急性肾损伤和肝肾综合征的管理（第五部分）

定义和流行病学

急性肾损伤（AKI）在失代偿期肝硬化腹水患者中较常见，占其住院患者的27%~53%[215]。

AKI的发展提示肝硬化患者预后不良，30天死亡率为29%~44%[216，217]。

此外，AKI是无移植生存率和肝移植（LT）预后的独立负性预测因素[15，215，218-220]。

肝肾综合征（HRS）是AKI的一种类型，当前术语称为HRS-AKI，是肝硬化患者在没有血容量不足或无肾脏组织学明显异常情况下发生的特有改变[215，218，219]。

与AKI不同，慢性肾功能损害（CKD）定义为估计肾小球滤过率降低<60mL/1.73m2/min至少3个月[15，221]。

诊断、分类和病因

48h内血肌酐增加≥0.3mg/dL，或已知或推测在前7天内血清肌酐增加≥50%，可诊断为AKI[15]。

按照惯例，住院前3个月内稳定的血肌酐值可作为AKI诊断时的基线值[15，66]。

如果入院前无法获取既往的血肌酐值，则只有住院期间血肌酐持续升高才能正式诊断为AKI。

AKI的分期标准如表10所示[66，222]。

表10.急性肾损伤的分期

分期

描述

1期a

血肌酐增加≥0.3mg/dL至基线值的2倍

2期

血肌酐增加至基线的2~3倍

3期

血肌酐增加>基线值的3倍，或血肌酐>4mg/dL（353.6µmol/L）并急性增加≥0.3mg/dL（26.5µmol/L），或开始肾脏替代治疗

a：

在第1期，血清肌酐的绝对值具有临床意义，例如，诊断时血清肌酐≥1.5mg/dL的AKI1期患者明显差于血肌酐较低的患者。

指南编写组的一些成员赞成采用文献提出的1A期（肌酐<1.5mg/dL）和1B期（肌酐≥1.5mg/dL）[222]。

小组的其他成员则认为血肌酐对患者预后的影响是连续的。

肝硬化AKI的主要病因是肾前性AKI和急性肾小管坏死（ATN）[15，215，218-220，222]。

肾前性AKI的两个主要原因是血容量不足和HRS-AKI，ATN通常是由于脓毒症性或低血容量性休克，以及较少见的肾毒性药物、试剂所致。

高胆红素血症患者的胆汁管型肾病、肾小球肾炎（如酒精性肝硬化中的免疫球蛋白A、乙型肝炎或丙型肝炎肝硬化中的膜性或膜增生性肾小球肾炎）或肾后梗阻是AKI的不太常见原因，在鉴别诊断时应加以考虑。

一项大样本研究显示，AKI可归因为血容量不足（所有病例的27%~50%）、HRS-AKI（15%~43%）和ATN（14~35%）[215]。

在新的AKI标准提出之前，HRS患者按照两种临床情况进行分类，第一种称为1型HRS，定义为肾功能骤然下降，属于当前AKI的标准（血肌酐100%增加至>2.5mg/dL），第二种称为2型HRS，属于当前CKD的定义[26]。

确定肝硬化AKI的原因较为困难，鉴别诊断取决于病史、体格检查和尿液检查结果，包括尿沉渣、钠或尿素的排泄分数、以及接受利尿剂治疗的患者尿钠浓度。

由于缺乏明确的诊断指标，区分ATN与严重形式的HRS-AKI尤其具有挑战性[15，215，218-220，223，224]。

目前，HRS-AKI的诊断是在排除低血容量、休克、肾毒性药物和结构性肾损伤后，使用共识标准进行（图4；表11）[15，26，215]。

近年来，一些肾小管损伤的尿液生物标志物已被用于鉴别诊断肝硬化AKI，包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、白介素（IL）18、肝脏脂肪酸结合蛋白和白蛋白[225，226]。

其中，尿液NGAL是最有希望的生物标志物，用于ATN诊断的受试者工作特征曲线下面积≥0.80（表12），但在世界许多地区并未广泛使用[17，18，216，225，227-230]。

测量NGAL的最佳时间似乎是在诊断的第3天[216]。

图4.肝硬化AKI诊断和管理流程建议

关键的诊断步骤包括：

①尿沉渣和生物标志物的临床评估与检查；②对风险因素管理的应答，以及[3]对白蛋白输注的应答。

1临床评估包括对肾前性（如过度利尿、脱水）或结构性（如休克、肾毒素、梗阻性尿路病）病因的评估，尿沉渣和生物标志物（特别是NGAL，见表12）可能提示ATN，而钠排泄分数<1%可能提示HRS。

2风险因素管理包括停用肾毒性药物、减少或停用利尿剂、检测和治疗感染（如果存在），以及使用5%白蛋白或晶体液（起始优先使用平衡液）扩容（如果容量严重不足）。

3尽管进行了风险因素管理，但血清肌酐进一步升高的患者可立即进行下一步，命名为白蛋白激发，指南编写组的一些成员主张，除考虑肌酐的变化外，还应考虑绝对肌酐值，以加快步骤，在肌酐高（例如>1.5mg/dL）的患者中尽早使用血管收缩剂。

4这些患者预计会有腹水，通常是顽固性，并几乎总有低钠血症。

5HRS定义见表11。

AIN，急性间质性肾炎；AKI，急性肾损伤；ATN，急性肾小管坏死；HRS，肝肾综合征；UTI，尿路感染；UTO，尿路梗阻

表11.HRS-AKI的诊断

HRS-AKI的诊断a

肝硬化伴腹水

根据国际腹水俱乐部-急性肾损伤标准b诊断AKI

连续2天停用利尿剂并输注白蛋白（1g/kg/d）扩容后无应答

无休克

目前或近期未使用肾毒性药物（NSAID、氨基糖苷类或碘造影剂）

无结构性肾损伤征象，表现为蛋白尿（>500mg/d）、镜下血尿（红细胞数目>50个/高倍视野）和（或）肾脏超声检查异常

a.旧术语1型HRS已被HRS-AKI取代。

作为参考，迄今为止的治疗研究使用的历史定义是：

肾功能骤然受损，即血肌酐在<2周内升高100%至>2.5mg/dL（221µmol/L）。

b.48h内血肌酐从基线增加≥0.3mg/dL，或已知或推测在前7天内血肌酐百分比增加≥50%[15]。

表12.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白作为急性肾损伤的尿液生物标志物

a在诊断AKI时和第3天收集尿液，表中显示的值为第3天的值。

根据Belcher等[17]和Huelin等[216]报道，用于区分ATN和其他类型AKI（包括HRS-AKI）的NGAL最佳阈值为365ng/mL和220µg/g肌酐，分别使用ELISA和粒子增强浊度法技术。

AKI，急性肾损伤；ATN，急性肾小管坏死；AUROC，受试者工作曲线下面积；HRS，肝肾综合征；NA，不适用；sn，灵敏度；sp，特异性。

指南声明

●  一旦诊断AKI，应立即寻找诱发因素并给予相应治疗，相关风险因素包括液体丟失、细菌感染、血流动力学不稳定和潜在的肾毒性药物（如，特别是非甾体抗炎药）。

●  低血容量引起的AKI应通过补液治疗进行处理、纠正导致容量不足的原因，并停用利尿剂。

●  AKI、HRS和ATN的鉴别诊断具有挑战性，应遵循流程图（图4）中的共识标准。

AKI的预防

预防AKI的首要原则是治疗或预防可能的诱发因素，特别是胃肠道出血和细菌感染，并避免LVP时未输注白蛋白。

此外，在某些特定情况下，可能会提出管理方面的推荐意见以预防AKI，例如，在SBP患者中，静脉输注白蛋白联合抗生素降低HRS-AKI发生率及改善生存率[192]。

相比之下，对于肝硬化伴非SBP的细菌感染患者，白蛋白既不能预防HRS-AKI，也不改善生存率[231，232]。

AKI的管理

AKI一经确诊，应尽快治疗，如患者伴有严重肝性脑病或多器官衰竭等并发症，或需要肾脏替代治疗（RRT），应考虑在重症监护室或中级监护病房进行管理。

应密切监测肾功能恶化和进一步并发症的出现，特别是细菌感染[233，234]。

尽管没有能够逆转AKI的特定治疗方法，但必须认真寻找可治疗的原因，例如血容量不足、药物诱导的肾毒性或尿路梗阻。

应避免留置膀胱导尿。

尿量测量是AKI诊断的一个组成部分，它也十分重要，因为少尿与预后不良有关[235]。

诊断AKI后应停用利尿剂。

如上所述，应考虑停用NSBB，特别是在低血压患者中[236]。

AKI患者中预防性抗生素的疗效尚未被评估。

HRS-AKI的治疗

HRS-AKI是一个相对较新的术语，而已发表的治疗性研究使用的是旧术语，即1型HRS（表9）[26]，不确定这些研究的结果是否适用于较轻类型的HRS-AKI患者——后者并不符合1型HRS的诊断标准[66]。

几项随机对照试验和荟萃分析显示，血管收缩药物（特利加压素或去甲肾上腺素）联合白蛋白可有效改善HRS-AKI患者的肾功能，应答率为20%~80%（平均约50%）[215]。

血管收缩药物可维持直到14天，至血肌酐恢复基线水平，少数患者治疗前的血肌酐非常高，需要治疗超过14天才能达到基线水平。

其他患者可能需要长时间输注，以防止停药后AKI-HRS早期复发。

患者使用最大耐受剂量的血管收缩药物治疗4天，血肌酐仍然保持在或高于治疗前水平，可停止治疗。

特利加压素在许多国家均可获取，但在美国和加拿大没有。

近期，一项大样本随机安慰剂对照试验（CONFIRM试验）在北美HRS-AKI患者中比较特利加压素与安慰剂，并以摘要形式报道，这项研究的结果证实了既往的发现，特利加压素联合白蛋白治疗在逆转HRS以及无RRT10天生存率方面高于安慰剂（29.1%vs.15.8%，P=0.012）[237]。

然而，截至撰写本文时，在美国特利加压素尚未获批用于治疗1型HRS。

白蛋白与特利加压素联合使用时，治疗第1天的剂量为1g/kg，随后40~50g/d持续输注。

副作用主要与药物的血管收缩作用（腹痛或手指、皮肤、肠、心脏等缺血）或白蛋白输注引起的肺水肿有关。

这些副作用并不少见，应积极查寻，通常副作用并不严重，可在减少剂量或停止治疗后改善。

持续静脉输注特利加压素（起始剂量2mg/d，每24-48h增加1次，可到12mg/d，直至血肌酐降低），可减少特利加压素相关的缺血性副作用风险[238]。

去甲肾上腺素与特利加压素同样有效，尽管相关数据较少[215]。

去甲肾上腺素持续静脉输注给药，通常在重症监护病房进行，起始剂量为0.5mg/h，以达到平均动脉压增加至少10mmHg或尿量增加>200mL/4h，如果这些目标中至少有一个未达到，则去甲肾上腺素每4h增加0.5mg/h，直至最大3mg/h[239]。

同时输注白蛋白以维持中心静脉压在4-10mmHg之间。

口服活性血管收缩药物米多君联合奥曲肽（皮下或静脉注射）的疗效远低于特利加压素[240]。

由于资料不足，不推荐AKI-HRS患者进行TIPS[194，241]。

肾脏替代治疗

在肝硬化患者中，开始RRT的最佳时机尚未被研究。

启动RRT应基于临床状况，包括肾功能恶化、电解质紊乱（如严重酸中毒、低钠血症或高钾血症）药物治疗未改善、利尿剂不耐受或容量超负荷增加。

血流动力学不稳定的患者，相较于间歇性透析，首选连续RRT。

HRS患者启动RRT仍存有争议，通常保留作为肝移植（LT）候选者拟行LT的过渡治疗。

未列入LT名单的患者接受RRT的死亡率非常高，不论AKI的原因是HRS还是ATN引起[242]。

根据其他器官衰竭的可逆情况，在部分非移植候选患者，可考虑进行有限的RRT试验[243，244]。

肝移植和同步肝肾移植

通过LT恢复肝功能是HRS-AKI的终极治疗。

然而，由于众多因素，例如先前存在合并症（如CKD或糖尿病）、未被识别的固有肾脏疾病、意外的术中事件和移植后免疫抑制，LT后肾功能恢复并不总是可以预测[245]。

对于不太可能恢复肾功能的患者，同时行肝肾移植（SLK）可能会改善移植术后结果，然而，由于捐赠肾脏的短缺，同步肝肾移植的最佳使用一直存有争议（标准见表13）。

表13.同步肝肾移植的合格标准

1.AKI≥连续6周，伴其中一项或两者兼而有之（每周记录）

∙

 透析

 eGFR/CrCl≤25mL/min

∙

2.CKD且GFR≤60mL/min>90天，并伴有以下情况之一：

∙

终末期肾病

登记肾移植等候名单时或在登记后eGFR/CrCl≤30mL/min

∙

3.代谢性疾病

4.  安全网络

∙

在肝脏移植术后60-365天登记列入肾移植等候名单的任何患者，如接受长期血液透析或eGFR<20mL/min，将有资格获得更高的优先权。

∙

2017年，器官采购移植网[244，246-248]引入了新的同步肝肾移植列入标准，包括AKI的持续时间、对透析的需求和CKD的证据[247，249，250]。

此外，引入了安全网络方法以在LT后提供一段时间允许肾脏恢复，同时保证对持续或发展为肾功能不全的患者优先进行肾移植（表13）。

然而，年龄、合并症或AKI病因等因素[251-253]可影响肾脏恢复，目前尚未包括在标准当中。

大多数AKI-HRS患者，特别是那些符合原1型HRS标准的患者，MELD评分非常高。

成功治疗AKI可导致MELD评分降低，这是由于血肌酐水平得到改善，而这并不利于患者，因为MELD的降低可能并不会转化为有意义的生存率提高[185]。

为了克服这个问题，部分国家已经实施政策，例如维持治疗前MELD评分，或为接受HRS治疗的患者分配额外的分数，而不管治疗应答情况如何[254]。

在没有这些考虑的情况下，必须权衡血管收缩药物治疗的风险和效益，包括围手术期需要RRT，需要同时进行肝肾移植，以及移植后疗程的长短。

指南声明

●  HRS-AKI的首选治疗方法是血管收缩药物联合白蛋白，首选的药物是特利加压素，静脉推注或持续静脉输注给药。

●  如特利加压素无法获取，应给予去甲肾上腺素，如果两者均无法使用，可考虑试用口服米多君（每8h5-15mg）联合奥曲肽（每8h100-200μg或静脉50μg/h），但疗效较低。

●  应密切监测血管收缩药物和白蛋白可能发生的副作用，包括缺血性并发症和肺水肿。

●  特利加压素或去甲肾上腺素治疗应答定义为最多14天血肌酐降至<1.5mg/dL或恢复至基线值0.3mg/dL以内。

使用最大耐受剂量的血管收缩药物4天后血肌酐仍保持在或高于治疗前水平的患者，可以停止治疗。

●  停药后可能会复发，应重新治疗。

●  所有肝硬化合并AKI的患者，即使对血管收缩药物有应答，其短期死亡率亦高，应考虑紧急LT评估。

●  肾功能恶化或电解质紊乱或容量超负荷增加对血管收缩药物治疗无应答的肝移植候选者，可使用肾脏替代治疗（RRT），非LT候选者启动RRT时必须牢记明确的终点。

●  考虑到疑似HRS-AKI患者的复杂性，如果可能，由肝病学、肾病学、重症监护和移植手术专家在内的多学科团队做出包括开始血管收缩药物治疗和RRT在内的管理决策。

●  预计移植术后无法恢复肾功能的患者，可能需要同时进行肝肾移植。