药物洗脱支架术后极晚期血栓及其防治现状.docx

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药物洗脱支架术后极晚期血栓及其防治现状

药物洗脱支架术后极晚期血栓及其防治现状

安徽省立医院心内科 作者：

文章号：

W061333  

2011-9-110:

38:

52   

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药物洗脱支架（drugeluting stent，DES）的问世是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）技术发展的里程碑。

与金属裸支架（baremetalstent,BMS）相比，DES能够显著抑制冠脉内膜增生，明显减少支架植入术后再狭窄和靶血管的再次血运重建【1，2】。

2006年WCC/ESC会议上几项有关DES术后晚期（latestentthrombosis，LST）或极晚期支架血栓（verylatestentthrombosis，VLST）及其远期临床不良事件（死亡及心肌梗死）增高的研究报道之后DES的安全性问题备受关注。

为了准确评价DES血栓的发生率，美国学术研究联合会（AcademicResearchConsortium，ARC）根据血栓发生的时间窗将支架内血栓（stentthrombosis，ST）分为早期支架血栓（支架植入<30天）、晚期支架血栓（支架植入30天-1年）和极晚期支架血栓（支架植入1年后发生的血栓）[3]。

近来几项注册研究的结果显示“真实世界”中DES置入术后VLST的发生率约为每年0.4％～0.6％【4、5、6】。

VLST发生率并不高，但一旦发生将导致严重的临床后果，本文就VLST近年来的研究进展作一综述。

1支架植入术后VLST的发生率

事实上，在BMS时代支架内血栓问题就已经被认识，只不过由于更多的再狭窄和靶病变的再次血运重建问题而被忽略，对BMS术后VLST的研究仅限于少数的个案报道，而无大规模临床随机对照试验及长期随访观察研究。

引发对DES置入后极晚期安全性的重视也是从VLST的病例报道开始的。

2007年Bern-Rotterdam研究【4】分析了8146例DES术后的患者，在随访3年期间造影证实的ST为152例，其中属于早期ST91例（占ST总数的60％），LST22例，VLST39例。

DES植入后LST和VLST的发生率远高于预期，且发现DES术后ST的发生并不随着时间的延长而消失，相反却在长期随访中稳定增加。

ST的累计发生率在30天为1.1％，1年为1.7％，2年为2.3％，3年为2.9％，累计发生率在30天至3年间以每年0.6％的幅度递增，提示了DES支架血栓的危险长期存在。

目前无论是病例报道、观察性研究还是随机临床试验的荟萃分析均倾向于支持植入DES后VLST的发生率高于BMS的结论。

Mauri等【7】荟萃分析了8个随机临床试验，共涉及4545名患者，分别将西莫罗司洗脱支架（SES）和紫杉醇洗脱支架（PES）和BMS配对比较支架内血栓的发生率，结果根据ARC定义确定的或可能的血栓总发生率SES组为1.5％比BMS组的1.7％；PES组为1.8％比BMS组的1.4％，各组血栓的发生率非常相近且差异无统计学意义。

其中VLST（1-4年）的发生率在SES组与BMS组分别为0.9％和0.4％，PES组与与BMS组为0.9％和0.6％，虽然DES较BMS置入后VLST的发生率有增高的趋势，但无统计学差异。

Stettler等[8]对涉及18023例患者的38项随机研究进行Meta分析发现，SES、PES与BMS之间比较早期ST和LST的发生率无差异,但PES组VLST的发生率明显增加。

Kastrati等【9】汇总了14个临床随机试验的结果表明，总的ST的发生率SES组为1.5％比BMS组的1.3％（P=0.75），而VLST的发生率SES组为0.3％比BMS组0.04％，差异具有统计学意义（P=0.02）。

Bavry等【10】和Stone等【11】通过汇总分析多项比较DES与BMS的随机临床试验的结果也得出同样的结论。

研究表明，虽然DES较BMS术后VLST的发生率有所增加，但DES术后随访期间心肌梗死和全因死亡的发生率较BMS却明显降低，其结果认为与DES术后再狭窄和靶病变需要再次血运重建率较BMS大大降低有关【8、11、12】。

2VLST形成的病理机制

2.1DES所致的再内皮化障碍

目前应用于临床的药物涂层均为抑制血管平滑肌细胞增殖的药物，在抑制平滑肌的同时也会抑制内皮细胞的增殖和迁移，从而导致支架植入后再内皮化障碍，裸露的未完全再内皮化的支架小梁成为持续的致血栓因素。

DES致内皮化不全表现为新生内膜覆盖不全、持续的纤维蛋白沉积，可能是VLST形成的重要病理机制。

Joner等[13]对23例植入DES超过30天后死亡的患者进行尸检，并与25例BMS术后血管内皮化的病理结果进行比较发现，DES组的内皮化程度为（55.8±26.5）％，而BMS组为（89.8±20.9）％（P=0.0001）。

甚至发现在DES支架置入后40个月时血管仍未能完全内皮化，而BMS组在6-7个月时内皮就完全覆盖支架。

另一项长达2年的血管内镜随访研究发现，3个月、10个月和2年时DES组内膜覆盖程度显著低于BMS组；BMS在3～6个月后基本完成了内膜覆盖，而DES在植入2年后依旧有血栓和裸露的黄色斑块存在[14]。

2.2DES多聚载体的过敏反应

第一代DES的聚合物不可降解，血管壁对支架涂层聚合物过敏或者产生局部慢性炎症反应是VLST形成的原因之一。

DES置入后可以引发CD45阳性的白细胞和嗜酸粒细胞介导的炎性反应，嗜酸粒细胞在支架小梁周围的浸润显示了对支架尤其是多聚物涂层的过敏反应【15】。

由于支架局部的过敏反应使血管内膜愈合延迟，导致内皮化不良及内皮功能不全，最终导致VLST形成。

2.3晚期支架贴壁不良

过度的炎症反应改变了支架植入部位的血管壁的结构，导致所谓的发生正性重构，甚至形成冠状动脉瘤。

表现为支架小梁与动脉壁发生明显分离，即支架贴壁不良，后者为纤维蛋白和血小板的聚集提供一个局部空间。

晚期支架贴壁不良既可以是获得性的，也可以是早期支架贴壁不良持续存在的结果。

植入BMS晚期支架贴壁不良发生率约为4％～5％，而植入DES发生率则高达12％【16】。

Cook等【17】的研究证实晚期支架贴壁不良与VLST的发生有关,13例发生VLST患者术前冠脉内超声检查，与144例植入DES8个月常规IVUS复查无ST的患者比较，VLST患者支架贴壁不良发生率更高,最大不完全贴壁面积更大。

因此认为，获得性晚期支架贴壁不良可能是VLST的主要原因之一。

2.4其他可能的机制

DES术后的VLST并非仅与支架本身相关，支架临近血管段的动脉粥样硬化斑块破裂可能是VLST的又一原因，易损的斑块破裂导致血栓形成，血栓体部向斑块近端的支架内延伸形成支架内血栓[18，19]。

此外，晚期的支架断裂、严重的支架内再狭窄、无支架覆盖的动脉内膜撕裂、夹层也可能导致VLST形成[20]。

3影响VLST发生的临床因素

3.1与患者本身相关的因素

可能与VLST发生有关的危险因素包括急性冠脉综合征、高龄、脑卒中、左室射血分数减低、胰岛素依赖性糖尿病、肾功能不全、既往冠脉搭桥、冠脉内放射治疗、吸烟等[21、22]。

急性ST抬高型心肌梗死患者接受急诊PCI时由于血栓负荷大、血管收缩等因素可能会导致对血管直径的低估，如果是植入BMS将不成问题，因为术后数周或数月即完成内皮化过程。

但如果是选择DES，由于持续存在支架与血管壁的贴壁不良，就可能导致VLST形成的风险增加。

Leibundgut等[23]通过3年的随访研究表明，STEMI支架内VLST发生率为8.1％，明显高于稳定型心绞痛支架术后3.4％的发生率。

新近一项单中心研究结果显示，1463名接受直接PCI治疗STEMI患者中1095例接受BMS，368例接受DES，在1至15年的随访期间，42例发生VLST（发生率为2.9％），1年后VLST和再梗死的发生率DES组明显高于BMS组【24】。

3.2血管病变特征和介入操作相关的因素

研究表明，VLST的发生与血管病变本身的特征有一定的关联，如小血管病变、长病变、开口病变、分叉病变以及支架内再狭窄病变的支架术后VLST的发生率可能增高。

近年来通过运用血管内超声、光学相干断层成像技术等血管腔内检查技术发现，VLST的发生往往还与支架植入术中操作不理想有很大的关系，如术中支架扩张不充分、支架未完全覆盖病变（尤其是未完全覆盖夹层）、支架间的过度重叠、植入多个支架以及支架覆盖了分支血管开口等情况下VLST的发生率较高[22、25]。

3.3抗血小板药物

阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗是预防ST形成的关键，但治疗过程中停用双重抗血小板尤其是ADP受体拮抗剂与VLST发生是否有关尚存争议[26]。

Airoldi等[27]对3021例共5389处病变植入DES的患者进行了l8个月随访研究，结果发现有1.9％的患者发生了ST，其中1.4％发生在6个月内，且6个月发生ST的患者发病距ADP受体拮抗剂停用的平均时间为13.5天；6～18个月发生的VLST患者，发病距ADP受体拮抗剂停用的平均时间为90天。

多因素分析显示，停用ADP受体拮抗剂是发生LST和VLST的独立危险因素。

此外，阿司匹林和氯吡格雷抵抗使患者对抗血小板药物的反应低下，不能达到预期的药效学作用，认为阿司匹林和氯吡格雷抵抗与VLST相关[28]。

然而也有一些研究的结果不支持停用抗血小板药物与VLST的发生之间存在相关性[29]。

4VLST的防治策略

4.1VLST的风险评估

Baran等[30]新近根据ARRIVE注册研究的结果，分析了在超过7000例患者中评价“真实世界”TAXUS®Express2™紫杉醇洗脱冠状动脉支架植入后1年和2年发生ST的基线预测因素，旨在帮助识别VLST的高危患者，结果显示VLST发生率为0.75％，六个月内停用抗血小板治疗是术后1年和2年内发生支架血栓的一项共同的预测因素，其他一些显著的预测因子根据随访时间不同有所变化，它们包括：

肾脏疾病、心肌梗死病史、多支架植入，分叉病变、既往有冠脉搭桥术史、吸烟等，依据每项预测因子的强度估算出相应的积分（见表1所示），总积计10分，以累计积分小于5分者为发生VLST的低危患者，大于5分为高危患者。

结果在所有研究的对象中属于低危的患者6759例，VLST的发生率为0.5％，明显低于积分为5-10分的700例高危患者（2.6％）。

结果进一步提示应当对VLST高危患者采取更积极、有效的治疗策略，预防临床不良事件的发生。

由于该积分模型仅根据ARRIVE注册研究中54例VLST患者的临床基线特征建立，并仅限于PES置入，是否确实能指导临床实践尚需大样本的临床试验加以证实。

表1VLST危险积分

预测因素可信区间（logHR）积分

肾脏疾病1.363

多支架置入0.852

既往心肌梗死史0.812

吸烟0.611

冠状动脉搭桥史0.541

分叉病变0.641

总分：

10

4.2严格规范的抗血小板药物治疗

目前使用DES应强调术后正规的应用双联抗血小板治疗（阿司匹林加氯吡格雷等），建议DES术后这种双联治疗至少要持续12月[31]。

为预防LST和VLST的形成，应足量应用抗血小板药物治疗，提高患者抗血小板药物依从性，不可随意减量或停药。

使用12个月或更长时间的双联抗血小板后需要停药可以考虑逐渐减量后再停用的方法。

对VLST形成的高危患者，可以延长适当双联抗血小板药物的应用时间[30]，监测DES置人术后患者血小板聚集率，改善对抗血小板药物反应。

对于阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者应该考虑使用新型的抗血小板制剂。

TRITON TIMI-38研究的亚组分析显示，与氯吡格雷相比，普拉格雷可以更好地抑制血小板聚集，明显减少DES术后ST事件尤其是VLST的发生[32]，但具体原因尚不清楚。

其他如作用于P2Y12受体的AZD6140，血栓烷A2／前列腺H2受体拮抗剂（fetroban，GR32191）以及蛋白酶激活的受体拮抗剂（SCH530348、E5555）等也适用于阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者。

4.3成功的手术操作

支架贴壁尽可能良好，必要时应进行后扩张保证支架充分贴壁；并且要尽量减少支架两端的损伤。

对于支架血栓发生风险较高的病例，如分叉病变、左主干病变、糖尿病、肾功能不全、左室射血分数降低的患者，可使用血管内超声指导进行DES置入术，以降低操作因素（如并发夹层、支架贴壁不良等）导致血栓发生的风险。

由于多层DES的重叠会进一步加重内皮化延迟，所以如果能够使用1枚支架处理病变，尽量避免多枚支架的重叠。

4.4新型药物支架的应用

针对内皮化延迟和聚合物的炎症反应，众多学者和研究机构正致力于开发更有效和更安全的DES。

新一代DES通过支架设计和工艺的改进，研发出生物可降解聚合物涂层甚至无聚合物涂层的载药支架，消除了聚合物涂层引起的持续性炎症反应，临床应用的结果初步显示出减少ST的优势[33、34]。

内皮祖细胞捕捉支架将能促进再内皮化的物质如CD34抗体包被支架，旨在捕获内皮祖细胞加速内皮覆盖，也具有良好的安全性和可行性[35]。

此外，完全可降解支架的设计理念目前正引起人们广泛的兴趣，比如近来已完成临床评价的携带依维莫司（Everolimus）无涂层完全可降解药物洗脱支架、由镁合金组成的可吸收金属支架等。

从理论上来讲，这种支架一旦完全吸收，即无残留的支架残体，局部血管可得到修复，因此这种支架对冠脉血管不具有潜在的不良影响，LST或VLST的发生应该降低，并且无需长期的抗血小板药物治疗。

对此还有待更多的临床试验的证据。

5小结

虽然VLST发生率并不高，但可以带来严重的临床后果，需引起高度重视。

研究表明DES较BMS术后VLST的发生率有所增加，但由于术后靶病变再次血运重建率降低，并不增加甚至降低随访期间的心肌梗死和全因死亡的发生率，因而是安全有效的。

VLST发生机制尚未完全明确，可能是多方面的。

目前还缺乏预测VLST发生的有效手段或检查方法，因此识别可能发生VLST的高危患者，并采取必要的预防措施是减少VLST发生的关键。

介入治疗的规范化，包括IVUS、OCT和血管镜等影像手段的适时合理使用有助于进一步改进支架植入的即刻疗效，术后规范化抗血小板治疗是目前预防VLST重要手段。

新型药物支架的研发和新型抗血小板药物的应用在防治VLST中的作用值得期待。

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