呋喃唑酮方案剖析.docx

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呋喃唑酮方案剖析

呋喃唑酮

工艺验证方案

1、目的………………………………………………………………………………………3

2、范围………………………………………………………………………………………3

3验证机构、职责及验证时间安排…………………………………………………………3

3.1验证工作小组成员名单…………………………………………………………………3

3.2职责………………………………………………………………………………………3

3.3验证时间安排……………………………………………………………………………4

4、有关背景材料……………………………………………………………………………4

4.1验证方案制定原因及依据………………………………………………………………4

4.2实施计划…………………………………………………………………………………4

4.3与生产有关的文件及设备………………………………………………………………4

4.3.1工艺规程………………………………………………………………………………4

4.3.2相关文件………………………………………………………………………………4

4.3.3设备……………………………………………………………………………………5

4.4有关验证情况……………………………………………………………………………6

5、验证项目、评价方法及标准……………………………………………………………6

5.1人员确认…………………………………………………………………………………6

5.2厂房与空气净化系统确认………………………………………………………………6

5.3设备确认…………………………………………………………………………………7

5.4工艺用水系统确认………………………………………………………………………7

5.5工艺文件确认……………………………………………………………………………7

5.6原辅料、包装材料确认…………………………………………………………………8

5.7β-羟乙基脲制备工艺确认..................................................8

5.8亚硝化反应工艺确认.......................................................8

5.9呋喃唑酮缩合制粗品确认…………………………………………………………………8

5.10精制工艺确认……………………………………………………………………………10

5.11干燥工艺确认…………………………………………………………11

5.12粉碎工艺确认……………………………………………………………………12

5.13总混工艺确认.......……………………………………………………………………12

5.14内包装工艺确认…………………………………………………………………………12

5.15外包装工艺确认………………………………………………………………………13

5.16成品质量确认…………………………………………………………………………13

5.17物料平衡………………………………………………………………………………14

6.工艺验证周期……………………………………………………………………………14

7.验证结果评定与结论……………………………………………………………………14

8、附件……………………………………………………………………………………15

1.目的

通过验证确认呋喃唑酮生产工艺规程的各个化学单元反应、工艺条件以及操作能适合该产品的常规生产，并证明在使用规定的原辅料及设备的条件下，能始终生产出符合《呋喃唑酮质量标准》的产品。

2.范围

验证方案适用于工艺规程指定的厂房、设施、设备、工艺条件，当上述条件改变时，应重新验证。

验证过程应按本方案规定的内容进行，因特殊原因需变更时，应填写《验证方案变更申请及批准书》（附件1），报验证领导小组批准。

3、验证机构、职责及验证时间安排

3.1验证工作小组成员名单

组长：

王根太

组员：

陈建军、李海全、任瑞红、李景荣、梁燕、、郭存富、马桂华

3.2职责

3.2.1验证领导小组

1.负责验证方案的审批。

2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.负责验证数据及结果的审核。

4.负责验证报告的批准。

5.负责发放验证证书。

6.负责再验证周期的确认。

3.2.2验证工作小组

1、负责提出验证方案

2、负责具体实施验证方案

3、验证结束后，负责汇总整理资料，写出验证报告

3.2.3质量监督部

1、负责监督实施验证方案。

2、负责取样及对样品的检验。

3.2.4101车间

1、负责验证方案的实施。

2、负责设备的操作。

3.2.5生产技术部

1、负责仪器、仪表、量具的校正。

3.3验证时间安排年月日至年月日

4、有关背景材料

4.1验证方案制定原因及依据

根据GMP要求，我公司制定了工艺规程和岗位标准操作规程，为了评价其可行性和重现性而进行工艺验证。

依据《中国药典》2010年版二部、《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《验证管理制度》、《验证工作程序》、《生产工艺验证管理制度》及《再验证管理制度》，制定呋喃唑酮工艺验证方案。

4.2实施计划

验证分三个阶段进行，首先由验证工作小组起草验证方案，经验证领导小组审核，最后批准执行。

第二阶段为实施阶段，按验证方案对连续生产的三批呋喃唑酮片进行验证。

第三阶段为数据分析、总结评价阶段，写出验证报告，经验证领导小组讨论通过，最后下发验证证书。

4.3与生产有关的文件及设备

4.3.1工艺规程

《呋喃唑酮工艺规程》

4.3.2相关文件

文件名称

呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位标准操作规程

呋喃唑酮亚硝化反应岗位标准操作规程

呋喃唑酮缩合岗位标准操作规程

呋喃唑酮精制溶解岗位标准操作规程

呋喃唑酮精制结晶岗位标准操作规程

呋喃唑酮干燥岗位标准操作规程

呋喃唑酮粉碎岗位标准操作规程

呋喃唑酮混合岗位标准操作规程

内包装岗位标准操作规程

外包装岗位标准操作规程

呋喃唑酮β-羟乙基脲制备岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮亚硝化反应岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮缩合岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮精制溶解岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮精制结晶岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮干燥岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮粉碎岗位清场标准操作规程

呋喃唑酮混合岗位清场标准操作规程

内包装岗位清场标准操作规程

外包装岗位清场标准操作规程

搪瓷反应罐标准操作规程

搪瓷反应罐维护保养规程

不锈钢反应罐标准操作规程

不锈钢反应罐维护保养规程

三足离心机标准操作规程

三足离心机维护保养规程

直驱变频无基础离心机标准操作规程

直驱变频无基础离心机维护保养规程

CT-C-I型热风循环烘箱标准操作规程

CT-C-I型热风循环烘箱维护保养规程

100FV-32射流真空泵标准操作规程

100FV-32射流真空泵维护保养规程

30B不锈钢吸尘粉碎机标准操作规程

30B不锈钢吸尘粉碎机维护保养规程

4.3.3设备

主要设备名称

生产能力

安装位置

30B不锈钢粉碎机

100-120kg/h

101车间洁净区

不锈钢反应罐

2000L

101车间洁净区

CT-C-I型热风循环烘箱

80-90kg/次

101车间洁净区

直驱变频无基础离心机

120kg/次

101车间洁净区

4.4有关验证情况

工艺验证是在生产用厂房与空气净化系统、纯化水系统、臭氧消毒验证合格后进行的，具体为：

101车间厂房设施验证、101车间空调净化系统验证、纯化水系统验证、101车间臭氧消毒验证。

5、验证项目、评价方法及标准

5.1人员确认

5.1.1目的：

确认参加生产及与生产有关的所有人员，其培训及健康状况符合GMP要求。

5.1.2评价方法

5.1.2.1培训：

查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了培训，并将检查结果记录于附件2。

内容包括：

5.1.2.2GMP知识培训

5.1.2.3人员、物料出入洁净区程序培训

5.1.2.4微生物基础知识培训

5.1.2.5生产工艺规程、岗位标准操作规程及质量控制培训

5.1.2.6设备操作、维修保养培训

5.1.2.7相关清洁规程培训

5.1.2.8安全生产及防火培训

5.1.3健康状况：

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体是否健康。

5.1.3标准

参加生产操作的人员每年至少进行一次健康检查，各项指标正常，身体健康，检查时间在有效期内；并经相关的知识及操作技术培训，考核合格后上岗。

5.2厂房与空气净化系统确认

5.2.1目的

确认操作间生产环境符合D级洁净区标准规定要求。

5.2.2评价方法

5.2.2.1验证前确认洁净区沉降菌及尘埃粒子数符合D级洁净区要求，且监测结果在监测期内。

5.2.2.2温度和相对湿度：

洁净区操作间生产时，检查并记录操作间的温度及相对湿度，每天上午、下午各一次。

5.2.2.3操作间压差：

生产过程中，上、下午各检查一次并记录压差表压差数值。

并将检查结果记录于附件3。

5.2.3标准

以上各项均应符合D级洁净区标准的要求。

即：

温度18～26℃，相对湿度45～65%；不同洁净级别的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕；空气中的尘埃粒子数（≥0.5μm）应≤3520000个，（≥5μm）应≤29000个（静态）；沉降菌数（φ9mm），cfu/4时，100个。

浮游菌（cfu/m3）200个。

表面微生物（φ55mm）cfu/碟50个。

（动态）

5.3设备确认

5.3.1目的

确认主要生产设备符合工艺规程要求。

5.3.2评价方法

检查主要设备是否符合工艺规程的要求，并将检查结果记录于附件6。

5.3.3标准

验证结果设备符合工艺规程的要求。

5.4工艺用水系统确认

5.4.1目的

确认工艺用水质量符合工艺规程的要求。

5.4.2评价方法

（1）饮用水：

检查卫生防疫部门每年一次的水质检测报告，确认三批验证所用饮用水监测结果在监测期内。

（2）纯化水：

确认三批验证所用纯化水监测结果在监测期内。

并将检查结果记录于附件7。

5.4.3标准

饮用水应符合“饮用水质量标准”；纯化水应符合“纯化水质量标准”的要求。

5.5工艺文件确认

5.5.1目的：

确认执行的工艺文件为现行经批准的文件。

5.5.2评价方法

检查生产中所用批生产指令、批包装指令、工序生产指令单、工艺规程、岗位标准操作规程、岗位清场标准操作规程、设备标准操作规程、设备维护保养规程及生产记录等是否为现行经批准的文件；在生产准备过程中，根据操作者的实际操作对照检查生产工艺规程中生产准备的操作规程是否清楚、明确和充分；审核工艺规程中关于生产准备的操作规程以保证其执行过程不会引起差错或影响本批产品质量。

并将检查结果记录于附件8。

5.5.3标准

所有文件均为现行经批准的文件，并已正确签发；已写入工艺规程的指令正确，简洁易行，不易引起错误，能真实反映实际操作。

5.6原辅料、包装材料确认

5.6.1目的

确认生产所用原辅料、包装材料是从合格供应商处购买的，并符合质量标准的要求。

5.6.2评价方法

检查呋喃唑酮使用的所有原辅料、包装材料是否有供应商档案和质量标准，并能严格按质量标准及检验规程进行质量控制，并将检查结果记录于附件9。

5.6.3标准

所有原辅料、包装材料均有质量标准，并按标准进行检验，结果符合质量标准要求。

5.6.4原辅料

5.6.4.1风险评估

化学合成所需原辅料，同种原辅料不同产地和厂家标准各不相同。

这就造成质量之间的差异，从而影响中间体和成品质量。

5.6.4.2风险控制

所需全部原辅料应固定厂家和产地，并且同一厂家尽量购进连续批号的原辅料。

5.6.4.3风险沟通

生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措施。

5.6.4.4风险审核

验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺设备有重大变更，应进行再评估、再验证。

审核频率应建立在相应风险水平上。

5.6.4.5风险管理应贯穿整个产品生命周期。

5.7β-羟乙基脲制备工艺确认

5.7.1目的

确认β-羟乙基脲制备过程各参数符合工艺要求。

5.7.2评价方法：

工艺步骤

关键工艺参数

关键参数限度

开始升温

温度

110-115℃

保温反应

时间

4小时

反应结束

温度

70-80℃

纯化水稀释至256kg

温度

35℃以下

按照《β-羟乙基脲岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进行控制，对于验证过程中控制的工艺参数（如温度、时间等）应每隔30分钟检查一次。

精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并将检查结果记录于附件。

5.8亚硝化反应工艺确认

5.8.1目的

确认亚硝化反应过程各参数符合工艺要求。

5.8.2评价方法：

工艺步骤

关键工艺参数

关键参数限度

1#液的制备

搅拌

时间

30分钟

2#液的制备

按照《亚硝化反应岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进行控制，对于验证过程中控制的工艺参数（如温度、时间等）应每隔30分钟检查一次。

精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并结果记录于附件.

搅拌

时间

30分钟

具体操作

滴加1#液

滴加时间、温度

1.5-2小时、0—－5℃

升温、搅拌

20-25℃、10分钟、40-45℃、30分钟

滴加2#液

滴加时间、温度

1-1.5小时、0℃以下

升温、搅拌

10-18℃、30分钟

加500kg冰块

降温

－18~－24℃、

加96kg铁粉

温度

14-20℃

滤液调PH

PH值

1-1.5

加盐酸、乙醇、活性炭

温度、搅拌

20-30℃、30分钟

5.9呋喃唑酮缩合制粗品确认

5.9.1目的

确认粗品制备过程各参数符合工艺要求。

5.9.2评价方法：

按照《缩合岗位标准操作规程》、《不锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱

变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进行控制，对

于验证过程中控制的工艺参数（如温度、时间等）应每隔30分钟检查一次。

精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并将检查结果记录于附件10。

工艺步骤

关键工艺参数

关键参数限度

PH调节

盐酸加入量

PH1-1.5

开始加温

开始温度

40℃

保温反应

保温温度、时间

80-85℃、1小时

结晶

温度

50-55℃

纯化水洗粗品

PH值

PH值5.5-7.0

5.9.3呋喃唑酮粗品制备

5.9.3.风险评估

5.9.3.1.1粗品制备过程中，PH值应控制在1-1.5。

如PH值在0.9-1之间和PH值在1.5-1.6之间为低度质量风险，能使收率降低5%。

如PH值在0.8-0.9之间和PH值在1.6-1.7之间为中度质量风险，除影响收率外，能造成5-硝基糠醛二乙酯杂质和乙醇中溶解物项接近高限。

如PH值在0.7-0.8之间和PH值在1.7-1.8之间为高度质量风险，除影响收率外，能造成产品不合格。

5.9.3.1.2粗品制备过程中，保温反应温度应控制在80-85℃。

如保温反应温度在79-80℃和85-86℃为低度质量风险，能使收率降低8%。

如保温反应温度在78-79℃和86-87℃为中度质量风险，除影响收率外，能造成5-硝基糠醛二乙酯杂质、乙醇中溶解物、残渣项接近高限。

如保温反应温度在77-78℃和87-88℃为高度质量风险，能造成产品不合格。

5.9.3.1.3粗品制备过程中，保温反应时间1小时。

如保温反应时间55分为低度质量风险，能使收率降低6%。

如保温反应时间50分为中度质量风险，能造成5-硝基糠醛二乙酯杂质残渣、含量项接近高限。

如保温反应时间45分为高度质量风险，能造成产品不合格。

5.9.3.1.4粗品结晶过程中，温度应控制在50-55℃。

如结晶温度为49-50℃或55-56℃为低度质量风险，能造成残渣偏高。

如结晶温度为48-49℃或56-57℃为中度质量风险，能造成残渣接近高限。

如结晶温度为47-48或57-58℃为高度质量风险，能造成不合格现象。

5.9.3.2风险控制

呋喃唑酮粗品制备过程中涉及到的温度、时间、PH值应按工艺要求控制，所用仪表和测试仪器应在效验期内，数据应准确无误，人员素质和责任心应强。

5.9.3.3风险沟通

生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措施。

5.9.3.4风险审核

验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺设备有重大变更，应进行再评估、再验证。

审核频率应建立在相应风险水平上。

5.9.3.5风险管理应贯穿整个产品生命周期。

5.10精制工艺确认

5.10.1目的

确认精制工艺温度、时间符合工艺要求，使精制后的呋喃唑酮外观、熔点符合要求。

5.10.2评价方法

按照《精制溶解岗位标准操作规程》、《精制结晶岗位标准操作规程》《不锈钢反应釜标准操作规程》和《直驱变频无基础离心机标准操作规程》进行操作,按以下工艺参数进行控制，对于验证过程中控制的工艺参数（如温度、时间等）应每隔30分钟检查一次。

精制结束后，由QA监督员取样送中心化验室，按标准检查，并将检查结果记录于附件11。

工艺步骤

关键工艺参数

关键参数限度

溶解

纯化水加入量

粗品的20倍量

开始加温

开始温度

60℃

保温

保温温度、时间

90-95℃、30分钟

5.10.2.1精制溶解

5.10.2.2精制结晶

工艺步骤

关键工艺参数

关键参数限度

结晶温度

温度

50-55℃

洗涤

纯化水温度

60-65℃

5.10.3标准

5.10.3.1滤液：

澄清

5.10.3.2滤饼：

黄色结晶，松散。

5.10.4精制溶解、结晶

5.10.4.1风险评估

5.10.4.1.1精制溶解过程中，保温温度90-95℃,。

如保温温度在89-90℃为低度质量风险，能使收率偏高，杂质和残渣偏高。

如保温温度在88-89℃为中度质量风险，除影响收率外，能使收率偏高，杂质和残渣高限。

如保温温度在87-88℃为高度质量风险，除影响收率外，能使杂质和残渣量不合格。

如保温温度在95-98℃时，虽然产品合格，易造成收率偏低。

5.10.4.1.2精制溶解过程中，保温时间为30分。

如保温时间为28-30分或30-32分为低度质量风险，能使杂质和残渣偏高。

如保温时间在26-28分或32-34分为中度质量风险，能使杂质和残渣高限。

如保温时间在24-26分或34-36分为高度质量风险，会造成杂质和残渣不合格。

5.10.4.1.3精制结晶过程中，结晶温度应降至50-55℃。

如结晶温度降至49-50℃或55-56℃为低度质量风险，能使杂质和残渣偏高。

如结晶温度降至48-49℃或56-57℃为中度质量风险，能使杂质和残渣高限。

如结晶温度降至47-48℃或57-58℃为高度质量风险，能使杂质和残渣不合格。

5.10.4.风险控制

呋喃唑酮溶解和结晶过程中涉及到的温度、时间、PH值应按工艺要求控制，所用仪表和测试仪器应在效验期内，数据应准确无误，人员素质和责任心应强。

5.10.4.3风险沟通

生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措施。

5.10.4.4风险审核

验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺设备有重大变更，应进行再评估、再验证。

审核频率应建立在相应风险水平上。

5.10.4.5风险管理应贯穿整个产品生命周期。

5.11干燥工艺确认

5.11.1目的

确认《呋喃唑酮工艺规程》中的干燥工艺，确定干燥时间及干燥温度。

5.11.2评价方法

干燥：

将呋喃唑酮湿品均匀摊入烘盘，按操作规程进行操作，并严格控制工艺参数（温度80-90℃、干燥时间6-8小时）。

每2小时翻料1次，干燥结束后，由QA监督员在不同的部位取5个样品，送中心化验室，作水分检查，作性状检查，结果应符合标准规定，并将检查结果记录于附件12。

5.11.3标准

5.11.3.1性状：

本品应为黄色粉末或结晶性末；无臭，初无味后微苦。

。

5.11.3.2各样品水分均应不超过0.4%，RSD≤2.0%。

5.11.4干燥

5.11.4.1风险评估

干燥温度应控制在80-90℃，干燥时间6-8小时。

如干燥温度78-80℃，易造成烘干时间延长为低度质量风险，会造成干燥失重偏高。

如干燥温度76-78℃，易造成烘干时间延长为中度质量风险，会造成干燥失重接近高限。

如干燥温度74-76℃，易造成烘干时间延长为高度质量风险，会造成干燥失重不合格。

如干燥温度90-93℃为中度质量风险，会造成乙醇中溶解物、残渣项接近高限。

如干燥温度95℃以上为高度质量风险，会造成性状、杂质、残渣、含量项不合格。

5.11.4.2风险控制

成品干燥涉及到的温度应按工艺要求控制，所用仪表应在效验期内，数据应准确无误，人员素质和责任心应强。

5.11.4.3风险沟通

生产、质量、供应部门应加强沟通，掌握各方面信息，从而调整或改进措施。

5.11.4.4风险审核

验证结束后，经过一段时间的运行，应对风险评估的效果进行审核，工艺设备有重大变更，应进行再评估、再验证。

审核频率应建立在相应风险水平上。

5.11.4.5风险管理应贯穿整个产品生命周期。

5.12粉碎工艺确认

5.12.1目的

评价《呋喃唑酮工艺规程》中粉碎工艺的合理性。

5.12.2评价方法

将每小批干燥的原料用粉碎机分别粉碎后（要求细度80目），称重，计算收率；并进行色点检查；结果应符合标准规定，并将检查结果记录于附件13。

5.12.3标准

5.12.3.1色点：

取物料20g，置白纸上，摊开压平成10cm2，应无明显色点，翻动平压三次，累计色点数≤5个。

5.12.3.2各样品的含量均大于97.2-102.8%，且相对标准偏差不得超过2.0%。

5.13总混工艺确认

5.13.1目的

评价《呋喃唑酮工艺规程》中总混工艺的合理性。

5.13.2评价方法

将同批号2个亚批粉碎的原料加入V型高效混合机中混合后，由QA监督员在不同的部位取5个样品，送中心化验室，作含量分析。

并将检查结果记录于附件14。

5.14内包装工艺确认

5.14.1目的

评价内包装操作的稳定性。

5.14.2评价方法：

按照《内包装岗位标准操作规程》进行操作。

在线检查，25㎏/袋，内包

数量准确，封口严密；内包装材料符合规定，并将检查结果记录于附件15。

5.14.3标准

目检：

25㎏/袋，内包数量准确，封口严密；内包装材