生产设备清洁后验证分析方法验证方案计划样板.docx
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生产设备清洁后验证分析方法验证方案计划样板
生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案
1．概述
2．目的
3．验证小组成员与职责
3.1验证小组成员
3.2验证小组职责
4.验证正文
4.1验证前确认
4.2验证方法描述
4.3验证内容
4.3.1检测方法验证部分
4.3.2综合回收率验证
5.偏差总结
6.再验证情况
7.补充与修定
8.评价与结论
9.附录
1.概述
生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。
清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。
一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。
2.目的
本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。
3.验证小组成员与职责
3.1验证小组成员
组长：
xxx
组员：
xxx、xxx
3.2验证小组职责
组长：
质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。
组员：
xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。
组员：
xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。
组员：
xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。
4.验证正文
4.1验证前确认
棉花/棉签材质：
棉签
紫外分光光度计编号：
校验有效期□接受□不接受
天平编号：
校验有效期□接受□不接受
批号：
4.2检测方法描述
4.2.1检测过程
结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。
1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。
根据测得的吸收度来计算样品残留的量。
4.2.2贮备液的配制
取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。
4.2.3计算
测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算：
A样
C样= × C对
A对
A：
分别为样品和贮备液的吸收度
C：
分别为样品和贮备液的溶液浓度
4.3验证内容
4.3.1检测方法验证部分
为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。
其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见4.3.2章节。
4.3.1.1最大吸收波长的确定
取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。
结果：
最合适的最大吸收波长为：
nm，吸收图谱见附录3
4.3.1.2最低检测限/定量限
采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。
检测限以1/3的最低定量限计算。
浓度（μg/ml）
吸收度
50
25
10
5.0
2.5
……
最低定量限LOQ
最低检测限LOD
4.3.1.3线性和范围
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附录1描述。
并以浓度（μg/ml）为横坐标，吸收度为纵坐标的线性关系曲线，得到的R2应≥0.99，线性曲线见附录4。
浓度（μg/ml）
吸收度
吸收曲线方程
R2
4.2.2.4结论：
4.3.2综合回收率验证
4.3.2.1棉签擦拭法综合回收率验证
A.试验溶液配制
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附录2描述。
B.验证过程
B1.准备一块平整光滑的不锈钢板材，尺寸为30cm×30cm。
在钢板上划出20cm×20cm的区域。
将此区域分割成5cm×5cm的16个小块。
分别将约10ml试验溶液定量装入喷雾器，尽量均匀地喷在20cm×20cm的区域内，根据实际喷出的溶液量计算单位面积上产品的量。
B2.自然晾干不锈钢板。
B3.将棉签用无水甲醇润湿，除去棉签上多余的溶液，按照“擦拭法和淋洗法取样程序”进行。
擦拭区域选择整个喷涂面的中心区域单位面积（5cm×5cm），整个擦拭采用同一根棉签。
每个浓度平行试验3次。
B4.取样结束后，将棉签分别放入25ml的试管中，用10ml无水甲醇稀释至刻度，并标注相关取样信息。
B5.将上述15份样品溶液和试验溶液依次按照本方案中描述检测方法进行测定。
B6.回收率计算公式
回收率（%）=实际测得值÷理论测得值×100％
C.接受标准
综合回收率：
≥70%
综合回收率RSD：
≤15%
D.实验结果
棉签擦拭法综合回收率结果
系列
检测溶液实际测得值
μg/ml
对应试验浓度
实际测得值
μg/ml
理论加入浓度μg/ml
回收率%
试验浓度1
1
2
3
试验浓度2
1
2
3
试验浓度3
1
2
3
试验浓度4
1
2
3
试验浓度5
1
2
3
平均回收率％≥70%
回收率RSD%≤15%
备注：
1.检测溶液实际测得值为经喷洒、稀释后得到的检测样品；
2.对应试验浓度实际测得值为由检测得到的数值转换至喷洒至表面上未擦拭前的浓度。
E.结论
4.3.2.1淋洗法综合回收率验证
A.试验溶液配制
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附录2描述。
B.验证过程
B1.精密吸取1ml试验溶液置于50ml圆底烧瓶中，并旋转烧瓶使试验溶液均匀地分布在烧瓶下部内表面上。
自然干燥或在30℃下温和干燥。
B2.向烧瓶中加入50ml甲醇，使之延壁快速留下，同时不断转动烧瓶。
轻微摇晃烧瓶使溶液均匀。
作为测试溶液。
每个浓度平行试验3次。
B3.将上述15份样品溶液和试验溶液依次按照4.2.1.1检测方法进行测定。
B4.回收率计算公式
回收率（%）=实际测得值÷理论测得值×100％
C.接受标准
综合回收率：
≥70%
综合回收率RSD：
≤15%
D.实验结果
淋洗法综合回收率结果
系列
检测溶液实际测得值
μg/ml
对应试验浓度
实际测得值
μg/ml
理论加入浓度μg/ml
回收率%
试验浓度1
1
2
3
试验浓度2
1
2
3
试验浓度3
1
2
3
试验浓度4
1
2
3
试验浓度5
1
2
3
平均回收率％≥70%
回收率RSD%≤15%
E.结论
6.偏差总结
如果出现偏差请详细记录，若没有以N/A表示。
7.再验证情况
如果存在下列情形之一时，须进行设备清洁程序的再验证。
Ø清洗方法发生本质性的改变时；
Ø设备体积、材质等参数发生改变会影响清洁效果时；
8.修改与补充
如果出现修订于补充，请详细记录，若没有以N/A表示。
9.评价与结论
根据获得的验证数据情况进行评价。
10.附录
附录1线性范围测试溶液浓度的确定
附录2回收率验证测试溶液浓度的确定
附录3最大吸收波长扫描图
附录4线性和范围关系曲线
附录1线性范围测试溶液浓度的确定
✧本次研究线性范围浓度点确定依据
以LOQ浓度点为最低浓度点，最大允许残留量（Ld）为最高浓度点来设定线性范围的浓度点。
✧最低浓度点确定
由于LOQ即为在检测时该方法能检测到的最低浓度，故直接将LOQ浓度最为最低浓度点。
✧最高浓度点确定
采用擦拭法和淋洗法两种方式下最大允许残留量相对应于可供检测时的最高浓度点作为线性研究时的最高浓度。
1.擦拭法方式下最高浓度点确定
根据“产品生产设备清洁程序验证方案”中计算得到的擦拭法下的最大允许残留量，Ld为71.3μg/cm2；在清洗后取样检测时溶液中浓度为178.25μg/ml。
说明：
在按25cm2擦拭后取样后，需要用10ml甲醇溶解后才能测定，在假定DOND3回收率在100%的情况下（即被甲醇100%提取），此时擦拭前的浓度至少达到178.25μg/ml时方能保证置于最大允许残留量的限度（Ld为71.3μg/cm2）；
故在擦拭法方式下最大允许残留量对应的检测时浓度为178.25μg/ml。
2.淋洗法方式下最高浓度点确定
根据“产品生产设备清洁程序验证方案”中计算得到的淋洗法下的最大允许残留量，最大Ld为109.0μg/ml，最小Ld为32.9μg/ml；该浓度即为在清洗后取样检测时的浓度。
故在淋洗法方式下最大允许残留量对应的检测时浓度为109.0μg/ml。
✧本次研究线性范围浓度点
最高浓度点：
178.25μg/ml
最低浓度点：
LOQ（如LOQ小于32.9μg/ml时，以32.9μg/ml为最低浓度）
另外中间3个浓度点在范围内最高和最低浓度范围内合理均衡布置
附录2回收率验证测试溶液浓度的确定
✧本次研究回收率浓度点确定依据
以LOQ浓度点为最低浓度点，最大允许残留量（Ld）为最高浓度点来设定回收率的浓度点。
✧擦拭法回收率测试溶液浓度的确定
1.最高浓度点最大允许残留量（Ld）来设定
根据“产品生产设备清洁程序验证方案”中计算得到的擦拭法下的最大允许残留量，Ld为71.3μg/cm2；在清洗后取样检测时溶液中浓度为178.25μg/ml。
说明：
在按25cm2擦拭后取样后，需要用10ml甲醇溶解后才能测定，在假定3回收率在100%的情况下（即被甲醇100%提取），此时擦拭前的浓度至少达到178.25μg/ml时方能保证置于最大允许残留量的限度（Ld为71.3μg/cm2）；
由于在按本方案进行模拟擦拭法回收率研究时，需要将取研究溶液10ml喷在20cm×20cm的区域内，然后在5cm×5cm区域内棉签擦拭取样，取样后需要用10ml甲醇溶解后才能测定，考虑到棉签转移和检测方法的综合回收率最低限为70%，故此时研究的溶液浓度须达到4074μg/ml时方能保证在检测时检测浓度达到最大允许残留量的限度（Ld为71.3μg/cm2；擦拭后检测时浓度178.25μg/ml）；
计算如下：
178.25μg/ml×（20cm×20cm）×10ml/（（5cm×5cm）×10ml×70%）
=4074μg/ml
2.最低浓度点以LOQ浓度来设定：
由于在检测时该方法能检测到的最低浓度为LOQ，由于在按本方案进行模拟擦拭法回收率研究时，需要将取研究溶液10ml喷在20cm×20cm的区域内，然后在5cm×5cm区域内棉签擦拭取样，取样后需要用10ml甲醇溶解后才能测定，考虑到棉签转移和检测方法的综合回收率最低限为70%，故此时研究的溶液浓度须达到23LOQ时方能保证在检测时检测浓度达到最低浓度点以LOQ；
计算如下：
LOQ×（20cm×20cm）×10ml/（（5cm×5cm）×10ml×70%）
=23LOQ
3.故设定的浓度点为（即需要配制的取样方法和检验方法回收率研究溶液浓度）:
最高浓度点：
4074μg/ml
最低浓度点：
23LOQ
另外中间3个浓度点在范围内最高和最低浓度范围内合理均衡布置
✧淋洗法回收率测试溶液浓度的确定
1.最高浓度点最大允许残留量（Ld）来设定
根据“产品生产设备清洁程序验证方案”中计算得到的淋洗法下的最大允许残留量，Ld为最小32.9μg/ml；最大109.0μg/ml。
该浓度即为在清洗后取样检测时的浓度。
由于在按本方案进行模拟擦拭法回收率研究时，需要将取研究溶液1ml置于50ml圆底烧瓶中，待干后加入50ml甲醇溶解提取后得到的溶液才能测定，考虑到棉签转移和检测方法的综合回收率最低限为70%，故此时研究的溶液浓度须分别达到2350μg/ml和7786μg/ml时方能保证在检测时检测浓度达到最大允许残留量的限度（Ld为最小32.9μg/ml；最大109.0μg/ml）；
计算如下：
32.9μg/ml×50ml/70%=2350μg/ml
109.0μg/ml×50ml/70%=7786μg/ml
2.最低浓度点以LOQ浓度来设定
由于在检测时该方法能检测到的最低浓度为LOQ，由于在按本方案进行模拟擦拭法回收率研究时，需要将取研究溶液1ml置于50ml圆底烧瓶中，待干后加入50ml甲醇溶解提取后得到的溶液才能测定，考虑到棉签转移和检测方法的综合回收率最低限为70%，故此时研究的溶液浓度须达到23LOQ时方能保证在检测时检测浓度达到最低浓度点以LOQ；
计算如下：
LOQ×50ml/70%=71LOQ
3.故设定的浓度点为（即需要配制的取样方法和检验方法回收率研究溶液浓度）：
最高浓度点：
7786μg/ml
最低浓度点：
71LOQ
另外中间3个浓度点在最高和最低浓度范围内合理均衡布置（其中须包含2350μg/ml）。
附录3最大吸收波长扫描图
附录4线性和范围关系曲线
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