放 射 性 碘 治 疗 甲 状 腺 功 能 亢 进 新 英 格兰 医 学 杂志.docx

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放射性碘治疗甲状腺功能亢进新英格兰医学杂志

新英格兰医学杂志

临床治疗

放射性碘治疗甲状腺功能亢进

道格拉斯.S.罗斯博士

一名37岁女性主诉心悸、发抖、气短，体重下降9千克，被诊断为Graves'甲亢。

诊断时有轻度突眼，无复视，没有眼部炎症症状。

甲状腺为正常两倍大，无结节。

起初的血浆三碘甲腺原氨酸（T3）浓度为655ng/dl（9.2nmol/L）。

经过一年的甲巯咪唑治疗，她的甲功水平已正常。

在她这次复发心悸和发抖之前已中断服用甲巯咪唑10周。

血浆T3浓度为345ng/dl（5.4nmol/L），游离T4浓度为2.8ng/dl（36.0pmol/L）。

病人不吸烟。

有一个三岁大女儿，并且希望再次怀孕。

内分泌科医生建议她进行甲状腺放射性碘消融治疗。

临床问题

甲亢是主要发生于女性中的一种功能紊乱。

明显的甲亢，定义为低水平的血浆促甲状腺激素合并游离T3或游离T4浓度上升，在女性中的发病率约为0.6%。

几个大型回顾性研究分析显示，每年在1000个女性中约有0.4人发生甲亢；而男性的发病率要较女性少25%。

亚临床甲亢，被定义为血浆TSH降低，合并正常水平的游离T3、T4，美国的患病率为0.7%。

在美国各年龄段中Graves'病是甲亢的最常见病因，但在碘缺乏地区，毒性甲状腺瘤和多结节甲状腺肿（引起的甲亢）会随着年龄而增加，在老年人中这些紊乱将会比Graves'病更加常见。

未经治疗的甲亢会导致心血管疾病，包括房颤、心肌病和充血性心力衰竭。

严重的甲状腺毒症（或者甲亢危象）将有20%-50%的死亡率。

甲亢未经治疗还会伴发骨质代谢增加，导致骨质疏松和骨折。

病理生理学和治疗效果

甲状腺激素靠特异性结和甲状腺激素受体发挥作用，影响多基因位点上的甲状腺激素反应原件，事实上修饰基因在所有的组织上都有转录。

许多非（相关）基因也会发挥作用。

B-肾上腺素受体表达增加和环AMP的产生，环AMP亚型的分化表达，抑制性G蛋白亚单位表达减少和其他的机制，统统增加了生热作用。

另外，还有甲状腺激素对心脏和骨骼肌健康的影响，实际上甲亢对于机体所有器官系统都有副作用。

高肾上腺素能状态导致焦虑和失眠；由于氧耗增加会出现呼吸困难，贫血，呼吸机疲劳；肠蠕动增加导致腹泻；肌病导致近端肌无力。

Graves'病是由抗体诱发的自身免疫性功能紊乱，抗体作为激动剂作用于TSH受体上。

结果导致甲状腺激素不受控制的合成。

大约有30%的病人自发缓解。

1/3的病人将以眼眶周围结缔组织，脂肪、肌肉的炎症为特征的眼病为临床表现，或者是Graves'病的唯一表现。

TSH受体在眼窝的成纤维细胞和脂细胞中被发现；它们很可能是导致Graves'眼病的自身免疫靶器官。

毒性腺瘤和多结节性甲状腺肿具有自主性，不受调节地合成甲状腺激素。

在某些情况下，病因是TSH受体基因的突变，引起了基本激活12。

毒性腺瘤和多结节型甲状腺肿不伴发眼病；这种情况不会自发缓解，除非给予一些有药效的碘剂，在很少的病例中，会出现毒性腺瘤自发的坏死。

（难道用碘剂可以治疗毒性腺瘤？

原理是是碘剂抑制TSH的释放吗？

）

碘是甲状腺激素合成的底物，它通过碘共输送体被主动转运到甲状腺滤泡细胞。

碘被氧化后被共价结合到甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上。

碘化酪氨酸残基的结合导致T3、T4的合成，（合成后）被存储在胶质中（Fig.1A）。

放射性碘（131I）以同样的方式被处理，经过大约6-18周或者更长时间来烧灼功能性甲状腺组织。

在正常的甲状腺组织，促甲状腺激素可以激发滤泡细胞摄取碘。

然而Graves’病中，

TSH受体抗体激发了TSH的受体，放射性碘被浓集在整个甲状腺组织中。

相反，在毒性腺瘤或毒性结节性甲状腺肿中，由于甲亢状态TSH被压制，放射性碘仅仅被浓集在组织的自主功能区（不受正常TSH的规律性调节）（Fig.1B）。

但是，如果病人在接受放射性碘治疗前经历过抗甲状腺药物治疗和TSH水平变得正常或者变高，那么放射性碘在自主区和正常的甲状腺组织都会有聚集。

临床表现

自从20世纪40年代放射性碘就已经用于治疗Graves’甲亢，其治疗效果的研究主要是总结广泛的临床试验进行而不是随机比对临床试验。

一个随机受控的试验涉及179名Graves’甲亢病人，比较放射性碘治疗、外科治疗和抗甲状腺药物治疗的效果14-17；年龄小于35岁的病人没有被编入放射性碘治疗组。

71例使用甲巯咪唑治疗18个月的病人中，16%出现副反应，6%治疗效果不明显，37%出现了复发。

在67例使用外科治疗的病人中，没有一例发生并发症，6%出现了复发。

41例接受放射性碘治疗的病人中39例出现了甲状腺功能减退；另外2人有（甲功）下降趋势14。

第一次放射性碘治疗的平均剂量都相当低，6.8mCi（252MBq）,18例病人需要一次以上治疗。

这次试验显示了放射性碘治疗和其他治疗手段中眼病恶化的情况：

甲巯咪唑治疗组中有10%的病人出现眼病恶化，外科治疗中有16%，放射性碘治疗中有33%。

然而，在治疗后和14-21年以后，病人对上述三种治疗的满意程度是相同的。

临床应用

有三种有效的治疗手段用于治疗甲亢。

放射性碘治疗和外科手术治疗被认为是确定性治疗，因为它们的主要的治疗目标是摧毁功能亢进的甲状腺组织。

抗甲状腺药物（甲巯咪唑、卡比咪唑、丙硫氧嘧啶）以两种方式中之一使用。

一种情况是在放射性碘治疗和外科治疗之前，抗甲状腺药物治疗若干周使甲状腺机能达到正常状态。

抗甲状腺药物还应用在Graves’甲亢持续1-2年，或者更长，希望达到缓解。

在长期毒性腺瘤或毒性多结节型甲状腺肿的病人中使用抗甲状腺药物不能期望使甲亢缓解；在这些病例中，应早期使用放射性碘或外科手术治疗。

选择治疗方式需要考虑很多方面（Table1）。

内分泌医生应该认真权衡每次治疗的利弊，并且给出有效的建议；然而，最后这个决定必须尊敬病人合理的选择。

1991年一项由美国、欧洲、日本的甲状腺联合成员组织的调查显示，在北美放射性碘的使用是最受欢迎的，有69%的医生建议将其作为典型Graves’病的首选治疗方法，与之比较的是欧洲22%的医生和日本11%的医生（持有相同看法）。

这种不同的原因还不为人知。

放射性碘治疗的绝对禁忌症是妊娠，哺乳和不能遵守放射性安全守则。

放射性碘治疗育龄期妇女和大龄儿童被认为是安全的。

对碘化造影剂过敏的患者常常对放射性碘不过敏。

中度严重突眼可能是放射性碘治疗的禁忌症，因为放射性碘可能会使病情加重。

恶化的突眼在吸烟者中比在非吸烟者中常见。

协同给予糖皮质激素缓解恶化治疗，至少病人有轻度突眼。

22-24

当被诊断为甲亢后，如果没有禁忌症，给予B-肾上腺素受体阻滞剂可以用来缓解症状。

大多数内分泌科医生在用放射性碘治疗前都会使用若干周抗甲状腺药物，目的是尽快使甲功达到正常或接近正常25。

高风险的病人包括老年人、有潜在心血管疾病的、有严重的甲状腺功能亢进症状的或者甲状腺激素为正常值上限2-3倍的。

抗甲状腺药物预处理可能会增加首次放射性碘治疗失败的风险。

在一项研究中，这种情况在给予丙硫氧嘧啶而不是甲巯咪唑后发生了26。

大剂量放射性碘的使用可以补偿这种效应25。

在给予放射性碘治疗前27抗甲状腺药物应该中断2或3天。

放射性碘是以单次口服131-I标记的液体或胶囊碘化钠形式服用的。

一个随机试验证实了计算给药法的优越性，这种方法将估算甲状腺重量、预期剂量（100-200uCi/g）和24小时吸碘率考虑在内。

然而，另外一项研究报道，根据触诊决定甲状腺大小从而使用三种固定剂量法（5,10,15mCi[185,370,555MBq]）也是有效的。

一般来说，我更喜欢使用计算剂量法，因为吸碘率试验也可以用来帮助确定甲亢的原因。

碘被快速吸收，浓集在甲状腺内，随后被肾脏或血液透析清除。

在肾衰竭病人中，放射性碘的清除会减少，这就意味着机体器官和骨髓易受到高剂量射线照射

射线诱导的细胞坏死是逐渐发生的，要间隔6-18周或者更长时间才会出现甲减或甲状腺功能正常。

在这个间隔期内，甲亢缓解前可能会出现短暂的恶化。

如果病人给予过抗甲状腺药物预处理，那么他应该在放射性碘治疗后3-7天重新开始服用抗甲状腺药物，并且继续使用B-肾上腺素受体阻滞剂。

病人应该每隔4-6周检测甲状腺功能。

当甲状腺功能达到标准后，停止使用B-肾上腺素受体阻滞剂和抗甲状腺药物，并且作为指证给予左旋甲状腺素片，目标是维持正常的甲状腺功能。

治疗成功后血浆TSH的抑制将会延长一段时间；因此在放射性碘治疗之后几个月测量游离T3、T4是必要的31。

如果给予了足够剂量的放射性碘，80-90%的Graves’甲亢将发展为甲减；14%的病人需要再次治疗。

（是否）甲亢的首次治疗失败或者需要二次治疗将会在治疗后3个月明显的表现出来，比如甲状腺大小没有缩小或者甲状腺激素仍然维持相当高的水平。

然而，如果首次治疗后三个月甲亢程度减下，甲状腺激素水平缓慢接近正常或甲减范围，可排除进行再次治疗。

单次剂量放射性碘治疗使甲功达到正常水平是很难把握的。

在无功能组织区，持续刺激TSH受体会导致甲亢复发。

很多时候，甲亢发生在治疗结束之后33。

在Graves’病的病人中，完全消融甲状腺组织是放射性碘治疗的目标。

在毒性腺瘤的病人中，治疗的目标仅仅是消融瘤体。

如果放射性碘治疗时病人的低TSH是由甲状腺功能亢进引起的，那么放射性碘不会浓集在正常的结外组织，病人将会在消融瘤体后恢复甲状腺功能正常.34。

然而，如果病人经过抗甲状腺药物预处理和在碘治疗时TSH水平没有被抑制,35，则很有可能发生甲减，因为此时正常甲状腺上皮也有放射性碘浓集。

毒性结节性甲状腺肿的病人，治疗结果主要依靠自主性甲状腺组织的范围和治疗时TSH的水平。

然而，另外一个目标是减小甲状腺肿：

正常或者高水平的TSH使自主性和非自主性甲状腺组织同时摄取放射性碘，减小了甲状腺肿的体积但却增加了甲减的危险性。

在毒性腺瘤病人中有10-30%、毒性结节性甲状腺肿病人中有6-18%需要放射性碘的再次治疗。

病人在接受治疗1年后有3%发生甲减，但是在治疗后20-24年后却有24-60%的病人发生甲减，这种情况在伴有桥本氏甲状腺炎病人中更加常见.38,39。

放射性碘治疗可以使甲状腺肿大缩小40%，改善将近50%病人的压迫症状.40。

在美国，放射性碘治疗属于门诊范围，但是在其他一些国家，因为考虑到放射性安全问题，会根据剂量的大小，要求病人入院治疗一些天。

目前，对辐射安全的要求每个州之间都不同，国家与国家之家的差异更加显著，它们依靠使用剂量或者固定辐射剂量。

有代表性的是，病人会被建议在一周或者更长时间避免与儿童或者孕妇接触，几天内限制性近距离接触非妊娠成年人（比如，1.8米或者更近接触限制在2小时以内），确保厕所使用的清洁。

（Table2）

给予平均剂量的放射性碘治疗将花费392$到750$。

在一项分析中，治疗Graves’甲亢的全部花费，包括实验室检查，显像，诊室就医，和可能出现的并发症，放射性碘治疗花费是23610$、外科治疗是33195$，依照2007年医保价格。

不良反应

放射性甲状腺炎是甲状腺的疼痛性炎症，病人中1%发生，持续1周时间。

这种情况常常伴有甲状腺毒症的恶化，因为甲状腺组织的破坏使甲状腺激素释放。

典型治疗方法是使用非类固醇类的抗炎药物和B肾上腺素受体阻滞剂，但是一些病人需要糖皮质类激素缓解疼痛。

大部分研究显示，放射性碘与增加癌症风险无关。

联合治疗甲状腺毒症随访研究组对35593名甲亢患者经治疗后进行随访，平均21年以后，该组报道，放射性碘治疗的病人中因癌症死亡的风险并没有增加.43。

患甲状腺癌的风险有小幅增加，只要发生在有毒性结节性甲状腺肿的病人中，大部分可以归结为有潜在疾病而不是治疗本身的原因。

在另一项研究中，对107名甲亢患者随访了36年，这些人是在20岁之前接受治疗，并没有癌症风险增加的报道。

英国一项7417名病人的研究中，总体上癌症的风险有所减小，但是患甲状腺和结肠癌的风险有小幅升高.44。

芬兰一项对2793人的研究中，报道说胃癌、肾癌和乳腺癌的风险有所增加。

接受放射性碘治疗的病人中主要是在治疗后第一年因心血管疾病死亡的风险会增加。

这被认为是甲亢状态而不是治疗引起的.46。

结节性甲状腺组织在接受放射性碘烧灼后会发生退化，但是很少会消失，经过一段时间后会发生钙化。

钙化的结节在影像上很明显，被放射学家认为是癌前病变的可能，应该实行甲状腺外科手术。

不确定区域

由于缺乏大样本、良好设计、随机化、对照的试验，关于甲亢最优化治疗的还有很多的不确定性。

并且，在医生、病人和专业团体中关于最优化治疗组成的理解上，还有很大的不同。

最优化治疗应该建立在高度权衡治疗的风险与效益价值。

良好的实验设计可以罗列出很多问题，包括：

哪一类病人在接受放射性碘治疗前需要用抗甲状腺药物预处理？

最先使用抗甲状腺药物治疗甲亢的病人，在接受放射性碘治疗后还需要恢复使用吗？

如果需要，要间隔多久时间？

什么是最优化的随访干预措施，对于结节性甲状腺肿的病人，接受放射性碘治疗后随访需要什么？

争议主要是围绕着放射性碘治疗后辐射安全的指导。

比如：

在2008年，原子能委员会颁布了一项声明，是关于保护可能接触到放射性碘治疗病人的儿童。

在这份声明中，建议医生应该让与婴儿或年轻儿童生活在一起的病人留在医院中.47。

专家争论到虽然这项建议不是命令性的，但却导致了医疗护理中不必要的限制性管理.48。

关于这个和许多其他问题的不确定性都可以归结到放射性碘存留的安全、合理使用上，因为很少有直接数据是建立在严格的健康指南上的。

专业领域的指南

美国甲状腺协会和美国临床内分泌医生协会联合制定了甲亢治疗治疗指南草案，有望在2011年发表其最终版本，它阐述了对甲亢采用放射性碘治疗、抗甲状腺药物治疗和外科手术治疗都是合理的选择。

指南强调了详细讨论病人关于每一种治疗方法利弊的重要性，这些涉及到了生活环境、生活方式和病人的价值观。

对老年人、有潜在心血管疾病、严重甲亢症状或者是甲状腺激素为正常上限2-3倍者应该考虑予以抗甲状腺药物预处理。

对于患有活动性、中度严重的Graves’眼病患者应该外科手术治疗，而不是放射性碘治疗。

在活动性、轻度眼病并且吸烟的病人予以合并使用糖皮质激素。

儿童经常用甲巯咪唑治疗1-2年，但是对于10岁以上的儿童使用放射性碘、外科手术和甲巯咪唑都是适当的。

卫生计划方针

文章开头的那位病人是一位非常典型的适合于放射性碘治疗的病人。

主要的障碍是辐射安全措施问题；她应该把避免与其三岁女儿亲密接触的时间延长到一周。

尽管病人选择甲状腺切除而不使用放射性治疗后，儿童保健仍然也是一个问题，但在外科手术后没有亲密接触的限制。

放射性碘治疗后一般应该延期6个月再怀孕。

病人可能会选择外科治疗，因为一方面希望缩短这种延期，另一方面担心射线照射会加重突眼。

尽管数据证明长期使用药物治疗的成功可能性不大，但她还是选择了推迟使用确定性治疗，而重新服用抗甲状腺药物，因为她担心会出现神经麻痹或者想避免疤痕。

对于这个病例，我建议使用放射性碘治疗，但是与病人全面讨论治疗方案（后决定）才是至关重要的。

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