医疗器械注册特别审批程序草案.docx

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医疗器械注册特别审批程序草案

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疝修补补片产品注册技术审查指导原则

一、前言

本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为申请人/生产企业进行疝修补补片的注册申报提供参考。

本指导原则系对疝修补补片的一般要求，申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

本指导原则所涉及的疝修补补片是指植入体内以修补疝的补片类产品，材质涵盖聚丙烯/聚酯/聚四氟乙烯/聚偏二氟乙烯等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收合成材料、动物源性材料、同种异体材料、复合材料等。

三、注册申报资料要求

（一）产品的技术资料（适用于首次注册及变更重新注册中的相关部分）

1．产品名称：

产品通用名称一般为“疝修补补片”。

2．注册单元划分，可考虑划分不同注册单元的情况举例：

（1）不同的材质或化学成分；

（2）不同的适用范围，如：

按照补片放置在腹腔内或腹腔外。

下列情况适合补片放置在腹腔内：

补片置入腹腔内的腹壁疝（手术切口疝、造口疝、脐疝、白线疝、半月线疝等）、食管裂孔疝、膈疝、盆底疝等。

下列情况适合补片放置在腹腔外：

补片不置入腹腔内的腹壁疝（手术切口疝、造口疝、脐疝、白线疝、半月线疝等）、腹股沟疝、股疝等。

3．产品适用范围：

申请人应根据临床资料规范申报产品的适用范围，如描述为“该产品适用于腹腔外修补腹壁疝”，或者直接描述其诊断名称，如：

“该产品适用于腹腔外修补脐疝”。

4．产品基本信息：

（1）材质：

申报产品各部件对应材质的标准化学名称（列表详述）。

（2）外型结构描述及相应图示：

产品整体结构示意图、局部细节示意图（如编织方式、孔隙结构、分层结构图示）。

对于由多个部件组成的产品，应提供每一组成部分的结构描述及相应图示（例如支撑环、提拉带、置入工具等）。

图示举例一：

图示举例二：

上层

连接层

下层

（3）产品基本信息示例：

形状（矩形平片、椭圆形平片、立体三维结构等）；尺寸（长度、宽度、厚度、单丝直径、孔尺寸、网孔密度/网孔比例/孔隙率等）；编织与加工技术描述（双纤维交替编织等）；多层补片各层间连接方式描述（超声热合、缝合等）；单位面积重量（g/m2），对于部分可吸收产品还应明确不可吸收部分的单位面积重量（g/m2）。

按照下表格式形式分别列出产品的基本信息（可根据具体情况增减项目）：

型号

规格

形状

长度

（mm）

宽度

（mm）

厚度

（mm）

孔尺寸

（mm）

网孔密度

（个/mm2）

单位面积重量

（g/m2）

XXXX

5．提供同类产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在原材料、结构、性能、作用原理、适用范围等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。

6．提供产品各型号规格的划分依据，明确各型号间的异同点（同一型号的产品应具有材料、特性、结构上的同一性）。

7．产品组成材料：

（1）应明确疝修补补片各部件组成材料的基本信息，如：

标准化学名称、化学结构式/分子式（必要时）、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）等。

（上述基本信息对于由动物或人体组织材料经处理制成的产品可能不适用）

（2）若申报产品中的材料从未在国内已上市的长期植入性医疗器械中使用，需明确该材料中是否存在潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对材料的长期生物相容性进行评价，如长期植入反应、慢性毒性、致癌性等，并对其植入人体后的稳定性进行评价。

8．若原材料外购，应明确原材料供应商，提交原材料的质控标准及检测报告。

若原材料为自行合成，应阐述材料生产过程中的质量控制标准并提交相关的检测报告。

9．提供与临床应用相关的产品结构、组成及性能方面的设计验证资料，如立体结构设计、多层复合设计、刚度性能设计等。

10．详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺及各种加工助剂的使用情况，对残留单体等有害小分子残留物的控制情况等。

提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。

11．提供产品对灭菌工艺耐受性的支持性资料。

对于经辐照灭菌的产品，明确辐照剂量并提供其确定依据。

12．参照《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》提供产品有效期（货架寿命）的验证资料，一般包括产品稳定性和包装密封稳定性两个方面。

对于不同包装形式的产品应考虑分别提供验证资料。

13．对于含有可降解/可吸收成分的产品，提供降解周期、降解产物的研究资料，提供产品在体内代谢情况的相关资料，提供产品降解速率和产品主要性能（例如拉伸强度等产品性能）随着时间而变化的研究资料。

该类研究可进行体内试验或体外试验，若进行体外试验还应提供体内-体外试验相关性的支持性资料。

14．测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其依据。

15．对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》完善产品技术报告。

主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和／或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

16．对于含有同种异体材料成分的产品，考虑到可能引发的伦理问题，企业应提供与组织供应单位签署的长期协议及供体志愿捐赠书。

在志愿捐赠书中，应明确供者所献组织的实际用途，并由供者本人/其法定代理人/其直系亲属签名同意。

生产企业还应提供对保存供体可追溯性文件的承诺。

提供供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等）的检验资料［包括供体血清学检测报告、检测所用的具体方法及依据等，其中艾滋病应采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测］。

应提供病毒和／或传染性病原体的风险分析并详述相应的控制措施，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》提供灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺有效性的验证试验数据。

提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

17．对于腹腔内置入的疝修补补片，应提供产品植入动物腹腔内的试验资料，记录并分析补片与腔内组织的粘连情况，以验证产品可用于腹腔内疝修补。

18．详述产品标准中保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（二）产品的风险管理资料（一般适用于首次注册）

根据YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，对疝修补补片的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节,从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效/维护/老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。

（三）产品的标准

1．可参照的国家标准及行业标准举例（未标明年代号表示应参照最新版本）：

YY0167《非吸收性外科缝线》

YY1116《可吸收性外科缝线》

YY/T0661《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》

YY/T0510《外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂》

YY/T0640《无源外科植入物通用要求》

GB/T16886《医疗器械生物学评价》系列标准

GB/T14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：

化学分析方法》

GB/T14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物学试验方法》

《中华人民共和国药典》

2．产品相关信息

（1）疝修补补片的总体外型描述（平片/立体、单层/多层）及图示（参照技术资料部分）；尺寸（长度、宽度、厚度、单丝直径、孔尺寸、网孔密度/网孔比例/孔隙率等）；编织特性描述（双纤维交替编织等）及图示（参照技术资料部分）；多层补片各层间连接方式（超声热合、缝合等）；单位面积重量（g/m2），对于部分可吸收产品还应明确不可吸收部分的单位面积重量（g/m2）。

（2）疝修补补片每一组成部件的描述及相应图示（参照技术资料部分）：

例如多种纤维混合编织、特殊功能的膜层、加强环等。

（3）明确疝修补补片各部件所有组成材料的基本信息，如：

标准化学名称、化学结构式/分子式、商品名、材料代号/牌号等。

（上述基本信息对于由动物或人体组织材料经处理制成的产品可能不适用）

（4）对于动物源性材料，应明确动物种类及取材部位。

（5）对于同种异体材料，应明确需对供体进行艾滋病、乙肝、丙肝、梅毒等病毒和/或传染性病原体的检测，并概述检测方法（其中艾滋病应采用PCR方法检测）。

3．技术要求

申请人/生产企业应依据具体产品的特性确定以下技术要求是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。

（1）外观及尺寸：

长度、宽度、厚度、孔尺寸、适用的孔隙项目要求（如网孔密度/网孔比例/孔隙率）、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能。

①单位面积重量；

②拉伸强度；

③顶破强度；

④缝合强度；

⑤若是多层结构或由不同部件连接的产品，要求制定连接强度；

⑥拉伸伸长率；

⑦撕裂强度。

（3）化学性能。

①对于人工合成的不可吸收材料（如聚丙烯、聚四氟乙烯、聚酯等）制成的产品，应包括红外鉴别、酸碱度、还原物质、蒸发残渣、紫外吸光度、重金属总量、微量元素、终产品中有害小分子物质的残留量要求等。

②对于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的产品，应包括红外或核磁鉴别、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如适用）、旋光度（如适用）、单体残留、催化剂残留、溶剂残留、水分残留、重金属含量、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。

若材料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数。

③对于由天然材料提取制备而成的可吸收材料，如胶原、纤维素等制成的产品，至少应包括材料定性要求、材料纯度要求、环境污染可能造成的重金属残留、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求等。

④对于由动物或人体组织材料经处理制成的产品，如以真皮、小肠粘膜、肌腱、心包膜等组织为原料的产品，至少应包括环境污染可能造成的重金属残留、终产品中有害小分子及大分子物质的残留量要求等。

⑤对于经环氧乙烷（EO）灭菌的产品，应制定EO残留量要求。

⑥对于染色的补片，应制定褪色试验要求。

（除上述要求外，还需参照相关材料的国家标准/行业标准增加适用的化学性能要求；化学性能试验浸提介质和浸提条件的选择应有充分的依据）

（4）无菌。

（5）细菌内毒素。

（6）若产品中含有致热性的材料成分，则需在产品标准中增加热原检测项目。

（7）对含有可降解/可吸收成分的产品，制定降解性能要求。

（8）对于动物源性材料制成的产品，应参照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》制定适用的技术要求。

如免疫原性控制要求，可通过生物化学方法直接测定免疫原性指标，也可通过物理或化学方法测定某些指标来间接反映产品免疫原性。

注册产品标准的编制说明中应给出制定这些具体指标及检测方法的科学依据，以证明产品的免疫原性被控制在可接受范围内。

同种异体材料制成的产品也可参照上述要求。

（9）生物学评价。

应按照GB/T16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价或试验，涉及项目如下（以现行有效的GB/T16886.1为准）:

①细胞毒性；

②迟发型超敏反应；

③遗传毒性；

④植入反应；

⑤全身急性毒性；

⑥刺激或皮内反应；

⑦亚慢性毒性；等。

（10）对于除补片外还包含其他部件及工具的产品，申请人/生产企业应制定相应部件或工具的项目要求。

（四）产品的注册检测

一般情况下，若注册申报各型号的材质及化学成分完全相同时，对采用不同编织形式的型号，例如不同的编织方法、单丝直径、纤维数量、孔径等，应分别检测编织形式的差异所影响到的相关产品性能。

必要时应提交受检型号典型性分析资料。

（五）产品的临床资料（适用于首次注册及变更重新注册中的相关部分）

对于按照医疗器械注册法规规定需要在国内进行临床试验的疝修补补片，临床试验应符合国家食品药品监督管理部门发布的医疗器械临床试验相关文件规定，并参考《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》制定临床试验方案并实施试验。

对于按照医疗器械注册法规规定无需在国内进行临床试验的进口疝修补补片，申请人除提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品注册上市时的临床相关资料外，还需要提供申报产品在境外上市后的临床评价资料及质量跟踪报告。

（六）产品质量跟踪报告（适用于重新注册）

应参考《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》中产品质量跟踪报告的相关内容提交相关资料。

对于腹腔内使用的疝修补补片，重点关注补片与组织粘连相关的并发症/不良事件情况，如肠瘘、肠梗阻等。

企业应详述以上并发症/不良事件的原因、处理措施及结果，并对并发症/不良事件的发生率进行统计分析及评价。

（七）产品说明书、标签和包装标识

1．说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局令第10号）要求，还应符合YY/T0640《无源外科植入物通用要求》中的相关规定。

2．性能特征描述应以企业提交的技术资料及注册产品标准为准。

3．适用范围及禁忌症描述应以企业提交的临床资料为准。

对于不能置于腹腔内的疝修补补片，应在禁忌症或警示部分予以说明。

禁忌症举例：

疝修补补片不能用于妊娠患者、婴幼儿及生长发育期儿童；不能用于未处理的感染部位等。

4．对于腹腔内使用的疝修补补片，说明书中不使用“防粘连”等绝对化文字和表述。

四、参考文献

1．GB/T16886《医疗器械生物学评价》系列标准

2．GB/T14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：

化学分析方法》

3．GB/T14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：

生物学试验方法》

4．《中华人民共和国药典》

5．YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

6．YY/T0640《无源外科植入物通用要求》

7．YY0167《非吸收性外科缝线》

8．YY1116《可吸收性外科缝线》

9．YY/T0661《外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范》

10．YY/T0510《外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂》

11．FDA-GuidanceforthePreparationofaPremarketNotificationApplicationforaSurgicalMesh，1999.3

12．《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》

13．《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》

14．《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》

15．《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》