药品生产质量管理确认与验证检查要点指南.docx
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药品生产质量管理确认与验证检查要点指南
药品生产质量管理确认与验证检查要点指南
一、概述
确认与验证是GMP的重要组成部分。
确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。
验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备，而验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统。
在此意义上，确认是验证的一部分。
企业应建立和维护验证总计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。
企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统实施确认与验证，并应保存验证的相关文件。
通过产品/系统回顾、生产过程控制、变更控制、再验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。
与《药品生产质量管理规范（1998年修订）验证相关章节相比的主要变化有:
（1）提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。
（2）按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。
（3）对验证的时机进行了原则性的规定。
（4）对验证结果的控制进行了规定。
二、检查要点
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
—企业应在验证文件中规定了应确认和验证的范围。
—提出验证的目的是证明有关操作的关健要素能得到有效控制。
—确认和验证的范围和程度应经过风险评估来确定。
·检查时需注意:
—企业是否采用风险评估的各种工具、方法如：
失效模式和影响分析、工艺流程图、关健性分析、危害性分析等对工艺范围或系统运行中的关健控制要素进行风险高低的评估，并根据风险高低来确定确认和验证的范围和程度。
—以下情况应进行确认和验证:
（1）采用新的工艺、设备、公用设施和系统、生产工艺以及规程；
（2）间隔一定周期;
（3）发生主要变更时。
第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
—确认的对象应包括厂房、空气净化系统、工艺用水系统、生产、包装、清洁，灭菌所用的设备以及用于质量控制（包括用于中间过程控制）的检测设备、分析仪器等。
—验证的对象应包括生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等;
—该条款提出了验证状态保持的新理念，验证状态保持的主要手段有:
（1）预防性维护保养（设备）。
（2）校验（设备）。
（3）变更控制（质量保证）。
（4）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）。
（5）产品质量回顾分析（质量保证〕。
（6）再验证管理（质量保证、验证管理）。
·检查时需注意:
—厂房及空调净化系统（HVAC）。
（1）查厂房验证方案、验证报告;查生产区温、湿度要求;洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。
（2）按HVAC验证计划检查设计（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录.查压差表校准记录。
（3）抽查高效过器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，查看结果超标时的处理措施是否合理。
（4）查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。
（5）产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料;不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。
（6）回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染。
—工艺用水系统。
（1）饮用水、纯化水、注射用水系统。
（2）饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告。
并检查水质定期测试的结果。
（3）纯化水及注射用水系统要检查设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。
（4）验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。
（5）纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。
（6）检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响。
—关健设备（包括重要检验仪器）验证。
（1）供货商提供的设计确认（DQ）安装确认（IQ）和运行确认（OQ）方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经质量保证部门（QA）批准后实施。
（2）设备验证的概念是设备的设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ），因此检查的范围应是设计确认、安装确认和运行确认。
（3）检查设备所带计量仪表是否按规定校准。
（4）检查设计确认（DQ）安装确认（IQ）和运行确认（OD）资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。
（5）使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证。
第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：
（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；
（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；
（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；
（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；
（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
—突出了验证生命周期的概念与要求，验证生命周期分为以下六个阶段:
计划和需求阶段、设计与建造阶段、开发测试阶段、确认阶段、使用阶段和报废阶段。
—强调了设计确认阶段的重要性，企业应制定用户需求标准（URS）的相关文件。
—强调每个阶段都由相关的文件组成，企业应根据所要验证设备的复杂程度、对产品质量的影响和风险评估情况在验证方案中确定需要的验证文件。
—解释工艺验证的概念。
·检查时需注意:
—计划和需求阶段
1.用户需求标准（URS）中描途的需求应该具有“SMART"特性。
（1）S.Specification每个需求应该具有具体的标准。
（2）M.Measurable每个需求都能够通过测试或确认来证实该设备是否满足用户需求。
（3）A.Achievable每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。
（4）R.Repeat每个需求的测试结果可以重复测得。
（5）T.Traceability每个需求都能够通过设计和测试进行追踪。
2.验证方案:
描述设备的验证流程、需要的验证文件和验证活动。
3.系统猫述:
对需要验证的设备进行简单的描述，通常该文件包括但不限于以下内容:
（1）该设备的用途。
（2）使用该设备的原因。
（3）该设备的使用方法。
（4）该设备的用户。
（5）该设备同其他设备和/或共用设施的关联。
4、法规符合性评价，包括但不限于以下内容：
（1）设备名称和唯一的编号。
（2）描述:
设备的用途、设备的使用部门、设备同其他设备或共用设施的关联、该设备的主要功能。
设备的描述必须清晰、简练、准确和完整，并使用非技术性语言以保证未经过培训的人员也能理解。
（3）结论:
根据药品法规或设备对质量的影响确定该设备是否需要验证，如果不需要验证说明其理由。
5.供应商审计/评估:
目的是为了确保从供应商购买的设备符合可接受标准。
但是对于标准设备（商业化设备）通常不需要对供应商进行审计。
供应商评估通常需要基于供应商的历史、业内声誉和使用该供应商历史情况进行。
—设计阶段
1.功能要求（FS）：
是在不考虑如何满足用户需求的前提下对设备的功能进行记录.功能要求是对应于用户需求标准并有助于用户和供应商熟悉设备功能的文件。
功能要求通常由供应商来提供，但是用户需求回顾和批准该文件。
当该文件由供应商的标准文件（如说明书）组成时.通常该文件同设计确认相结合.
2.设计标准（DS）:
主要目的是用详细的技术语言定义如何开发设备才能够提供需要的功能，对于标准设备（商业化设备）通常不需要该文件。
该文件通常由供应商来提供并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，用户需要回顾和批准该文件。
设计标准需要详细和准确，能够指导设备的正确安装、测试和维护。
通常设计标准由以下内容组成但不限于:
（1）P&ID（PipingandInstrumentationDiagram.管线仪表图）和PFD（Praoce
-ssFlowdrawing，工艺流程图）。
（2）数据清单
（3）计算单。
（4）技术手册。
（5）设备和电路图纸，
（7）结构和平面图。
当该文件由供应商的标准文件（如说明书）组成时，通过该文件同设计确认相结合。
3.设计确认（DQ）:
设计确认是确认厂房、辅助设施、公用设施、设备以及生产工艺的设计符合GMP要求的有文件及记录证据的相关活动。
设计确认是书面确认该设备的设计能够满足用户要求。
质量管理人员需要批准设计确认报告，报告批准后，对设计的任何变化，要提出正式的变更申请。
—开发测试阶段
开发测试通常在设计确认完成后进行，开发测试需要在事先批准的测试计划所规定的测试环境下进行，需要对测试的结果进行书面记录以证明设备能够按照设计的要求运行。
开发测试通常以企业接收测试（FAT）的形式在供应商的工厂进行，企业接收测试应该由供应商设计并执行。
如果可能，购买方人员需要现场确认以证实企业接收测试。
任何开发测试阶段出现的偏差都需要制定整改方案，整改后是否需要重新进行企业接收测试，要详细说明，并可以在客户现场安装时进行测试。
—确认阶段
1.安装确认（IQ）:
安装确认是为保证生产工艺所用的各种装置（如机器、测量设施、公用系统和生产区）按既定标准适当选择、正确安装并能运行而完成的各种检查和测试。
安装确认方案应确认设计与实际安装相一致，安装确认方案必须在进行安装确认前批准，并由经过培训的人员执行安装确认。
安装确认的具体工作通常也包括但不限于以下内容:
（1）技术资料检查归档:
即资料档案化工作。
通常由经过培训的人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册（包括维护、操作及排除故障等）;检查是否有证书、证书是否准确;检测流量、压力、温度、重量等关健仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证明。
仔细检查校验证书的内容，如有效期、范围、结果和校验证书编号。
（2）图纸的核对：
由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定的管路上是否已明确地标明介质的流向和介质名称、设备是否贴有唯一的编号、关健仪表是否贴有校验标签、与公用系统（如压缩空气）的连接是否符合图纸要求、主要部件是否按照图纸进行安装，所有由供应商提供的图纸必须精确地根据版本号控制和核实，所有图纸必须反映设备的装置情况。
（3）润滑剂:
确认所有对产品质量有潜在影响的润滑剂符合用户要求。
（4）预防维护:
应将该设备的预防维护加入到企业预防维护管理系统中，并确认预防维护管理系统中输入的设备信息正确无误（如型号和规格）。
（5）校验:
应将该设备的校验加入到企业校验管理系统中，并确认校验管理系统中输入的设备信息正确无误（如型号和规格）。
（6）电气:
由专业技术人员按照电气安装图纸确认现场实际的电气安装是否符合图纸要求，常见的做法是对关健设备电路抽验10％，如果发现不一致，应在不一致的图纸上做上醒目的红色标记。
签字并注明日期，直接记录井按照偏差程序进行调查。
（7）清洁：
在正式安装前的安装确认阶段，应考虑如何除去设备在制造过程中用到的添加剂并除去所有设备上的异物。
（8）环保与安全检查:
必须由专业的安全和环保人员对设备的安全和环保状况进行检查，并且签字确认。
安装确认报告中至少包括以下内容:
①根据方案中定义的接受标准对确认结果进行回顾。
②提供符合/不符合接受标准的清晰描述。
③详细阐述安装确认过程中所有的偏差和必要的补救措施。
某些情况下供应商可代替用户进行安装确认，在此情况下用户必须:
①审批所有的测试方案（包括相关技术人员和质量理人员的批准）。
②确保所有方案符合本企业的要求。
③确保从事测试的第三方人员具有相应资格/接受过培训。
④在测试结束后获释的所有结果应在项目文件中归档。
在所有安装确认完成后，应由质量管理人员批准安装确认报告。
2.运行确认（OQ）：
是确认所有可能影响产品质量的设备在各个方面都在预期的范围之内运行。
在进行运行确认前，下面的工作必须完成:
（1）发生在安装确认过程中，影响产品质量的偏差已经关闭，
（2）运行确认方案已经批准;
（3）运行确认过程中使用的设备或仪表必须经过校正，并在校正期内。
所有质量关键部件必须根据预先审批的测试方案进行测试，测试的方法和范围将根据设备的类型和复杂程度以及设备的关键程度而定。
运行确认的具体工作通常包括但不限于以下内容:
①设备的功能测试:
设备的功能测试必须关注决定产品质量的关键参数，测试应证实设备的功能满足预定的运行范围。
功能测试可以分成局部测试或整体测试。
局部测试:
指对质量产生关健影响的单个设备单元功能的测试。
例如，对搅拌机转速和旋转方向的测试，以保证充分地混合。
整体测试:
指多个单元组成一个整体进行的功能测试，以证实可独立运行的单元能够作为一个整体正常运行。
②操作规程及培训:
主要设备应制订相应的操作、清洁和维修等规程，这些规程一般由设备的使用部门或者所属部门负责制定，并由质量管理人员在运行确认完成前批准。
运行确认报告至少包括以下内容:
①依据运行确认方案中的可接受标准对整个设备的运行确认进行总结。
②提供符合/不符合接受标准的清晰陈述。
③详细描述任何偏差及采取的相关补救措施，同时确认该措施已成功完成，所有S0P已经生效。
某些情况下供应商可代替用户进行运行确认，在此情况下用户必须:
①审批所有的测试方案（相关技术人员和质量管理人员）。
②确保所有方案符合本企业的要求;
③确保从事测试的第三方人员具有相应资格/接受过培训;
④若没有测试完成的证据（如打印结果或报告），则应有复核人证实所有测试均依照运行确认方案完成并在相应的测试位置签名;
⑤在测试结束后获得的所有给果应在项目文件中归档。
在所有运行确认完成后，应由质量管理人员批准运行确认报告。
3.系统放行（SRN）:
对于计划进行性能确认的设备，应该制定一份中期的验证报告。
在临时验证报告中，要总结在验证过程中发生的所有偏差，并对该设备是否可以进行性能确认给出结论。
如果存在关健的未解决问题，那么该设备不能进行性能确认。
需要质量管理人员批准该放行报告。
—性能确认（PQ）
性能确认是确认所有可能影响产品质量的设施、公用工程和设备的各个方面都满足可接受标准。
性能确认应确保整合了操作规程、人员、设备和物料，通过性能确认证明公用工程、环境、设备或支持系统都满足可接受标准。
就生产设备而言，性能确认系指通过设备整体运行的方法，考察工艺设备运行的可行性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。
故其实际意义即指模似生产或工艺验证，通常模拟生产或工艺验证至少应重复3次。
对于比较简单、运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际运行经验或基于风险评估风险不大的生产线，通常跳过模拟生产直接进行工艺验证。
性能确认中应注意以下几点:
（1）流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验并在校验期内。
（2）制订详细的取样计划、化验方法并得到相关部门的批准。
（3）性能确认时至少应制定好空白批记录方案，按照方案的要求操作设备，观察、调试和取样并记录运行参数。
（4）将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录部分，或作为其附件。
人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必须注明日期和签名。
在完成性能确认后，需要准备性能确认报告。
对使用新设备制造的产品必须进行严格控制直到整个验证结束。
质量管理人员必须批准性能确认方案和性能确认报告。
（5）验证报告（VR）:
所有的验证活动完成后需要撰写验证报告，该文件是一个对所有在验证方案内提到的与验证活动相关的验证工作的详细总结。
验证报告必须对所有的验证活动进行总结，以便于对验证的完成和结论有清晰的理解。
验证报告未批准前不能认为验证工作已经完成。
通常验证报告有质量管理人员批准并且包括但不限于以下内容：
①起草人、回顾人和批准人。
②简介:
简介部分包括验证项目的简要介绍和定义报告的范围。
③设计确认总结:
该部分用于描述设计确认的主要结论，记录其相对于验证方案的变化（如果有）。
④安装确认总结:
该部分用于描述安装确认的主要结论，记录其相对于验证方案的变化（如果有）。
安装确认回顾可以和运行确认回顾给合在一起。
⑤运行确认总结:
该部分用于描述运行确认的主要结论，记录其相对于验证方案的变化（如果有）。
运行确认回顾可以和安装确认回顾结合在一起。
⑥性能确认总结:
该部分用于描述性能确认的主要结论，记录其相对于验证方案的变化（如果有）。
验证批次的放行（如涉及）必须遵守在性能确认中定义的放行方法，验证批次在性能确认报告批准后才能放行。
⑦未完成的工作:
本部分需要列出在验证方案里规定但没有完成的工作。
这些工作必须是有微小的或没有GMP相关性，同时应将这些工作添加到未完成的工作列表里并由质量管理人员批准该列表。
该列表应列出完成所有未完成工作的计划和这些未完成的工作对目前验证结论没有影响的理由。
⑧偏差/变更:
本部分需要列出在执行验证方案时发生的所有偏差和变更情况，并且总结这些偏差和变更是否已关闭。
⑨结论:
该部分必须清晰地描述按验证方案的要求完成验证的情况。
—使用阶段
1.验证状态的维护:
在设备的使用阶段，必须对设备的验证状态进行维护。
通常通过变更管理和定期验证回顾来维护设备的验证状态。
2.偏差管理:
在设备的使用阶段，设备所发生的任何偏差需要记录并按偏差处理管理规程进行管理。
—报废阶段
报废的目的是确保设备以计划和控制的方式，证明设备报废前设备持续地被维持在一个受控的和验证的状态。
证明备份数据是安全的且设备报废后这些备份的数据仍然能够被读取。
1.报废方案（DEP）:
对于复杂的设备，建议制订报废方案来指导设备报废所需要的所有验证活动，简单的设备可以使用变更控制单来指导设备报废所需要的验证活动。
报废设备所需要的验证活动依靠着系统的复杂性而改变，对于复杂的计算机系统应该关注电子数据的保留。
报废方案需要要质量管理人员批准。
通常报废方案包括但不限于以下内容:
（1）校验—确认所有的关键部件都在允差范围内。
并且所有部件的校正均按照预防维修计划和计量器具检定/校正的管理规程进行维护。
（2）关键功能—确认所有的关键功能满足设计要求。
如对于高压灭菌锅而言系指泄漏测试、过滤器的完整性测试、热分布和生物挑战性测试。
（3）PLC版本号的确认—确认目前设备上PLC的版本号同验证时的版本号一样。
（4）取消该设备的预防维护。
（5）该设备相关标准操作规程的作废和归档。
（6）更新企业设备清单。
如果报废过程中发现设备的操作功能不能够满足设计要求时，报废人员需要立即通知质量部来判定该功能的缺陷是否影响放行的产品。
2.报废报告（DER）:
设备报废后应该撰写报废报告来总结报废话动，该报告需要总结所有的测试结果和该设备的报废是否完全满足报废方案中预定的接受标准。
报废报告须由质量管理人员批准。
—工艺验证
1.工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。
2.在工艺验证中应对关健工艺参数进行测试并以正式记录形式收集在验证文件中。
与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。
3.查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。
工艺验证产品的批次是否为至少连续生产的三批产品，不应采用时间间隔较长或者跳跃式的不连续生产的批次来完成工艺验证工作;检查企业制定的工艺验证的周期是否合理，该周期内设备、系统、物料及管理操作等是否能保证生产工艺的稳定性。
4.检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。
5.无菌产品验验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。
6.如系无菌原料药，还应注意检查以下验证的内容和结果:
（1）器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告。
（2）容器干热灭菌验证数据。
（3）生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录。
（4）无菌生产环境监控数据。
7.原料供货商可作为物料的项目来看待，主要供货商变更时，应按照变更管理规程进行验证或必要的试验。
必要时检查进货验收记录。
8.抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。
第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
—新增条款。
—强调前验证的发起的时机:
采用新的产品处方；采用新生产工艺。
—提出工艺验证的目标:
生产的适用性。
·检查时需注意:
—验证管理文件中是否描述了前验证发起时机。
—如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证，
1.新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
2.前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。
前验证前必须有比较充分和完善的产品和工艺的开发资料。
从现有资料的审查中应确信:
（1）配方的设计、筛选及优选确已完成。
（2）中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清。
（3）已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料。
（4）即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。
第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。
必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
—依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求;
—提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。
·检查时需注意:
—再验证包括:
变更性再验证和强制/周期性再验证;
—企业的验证计划中是否明确规定了哪些变更需要再验证:
—药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。
有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证。
这类验证称为改变性再验证。
这类变更包括:
（1）起始物料的变更（包括物理性质，如密度、黏度，或可能影响工艺或产品的粒径分布）。
（2）起始原料生产商的变更。
（3）生产场所转移（包括厂房的变更和影响工艺的安装）。
（4）内包装材料的变更（如用塑料替代玻璃）。
（5）生产工艺的变更（如混合时间或干燥温度）。
（6）设备变更（
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