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生物医用材料

2011–2012学年第2学期

生物医用材料期末论文

题目：

壳聚糖生物材料的研究进展

姓名：

　黄清优

学号：

20090413310072

专业：

09材料科学与工程

学院：

材料与化工学院

任课教师：

曹阳王江唐敏

完成日期：

2012年6月7日

壳聚糖生物材料的研究进展

黄清优

（海南大学材料科学与工程专业海口570228）

摘要：

壳聚糖作为一种新型天然生物材料，越来越成为国内外研究热点。

本文对近年来壳聚糖改性方面的研究进展及其在生物医学方面的应用进行了综述，并对壳聚糖的发展趋势进行了展望。

关键词：

壳聚糖；化学改性；应用；生物材料

TheResearchProgressofChitosanBiomaterial

QingyouHuang

（DepartmentofMaterialScienceandEngineeringHainanUniversityHaikou570228）

Abstract:

Chitosan,asakindofnovelnaturalbiomaterials,increasinglybecomesaresearchpotathomeandabroad.Thispapersummarizedtheprogressinchemicalmodificationofchitosan，andapplicationofitinbiomedicalfieldsrecently.Atlast,thedevelopingtrendofchitosanwaspredicted.

Keywords:

chitosan;chemicalmodification;application;biomaterial

1前言

壳聚糖是一种新型的天然生物医用材料。

虾、蟹类作为壳聚糖的原料，在我国具有分布量大，资源丰富的特点，从环保、经济可持续发展的角度来考虑，壳聚糖作为一种天然的材料，不仅无毒、无污染，而且还具有很好的生物降解性和相容性。

因此非常有必要加大对壳聚糖的研究，以开发更多的产品[1,2]。

由于壳聚糖安全性良好，且具有可降性和组织相容性，在医药领域具有很高的应用价值。

但壳聚糖存在水溶性、稳定性、力学性能差等缺点，在一定程度上使其应用受到很大限制。

对壳聚糖进行化学改性，可改善其物理、化学性质，拓宽了壳聚糖及其衍生物的应用领域，是近几年壳聚糖研究的热点之一。

文章综述了近几年壳聚糖化学改性方面的研究进展，及其在生物医用方面的应用[2,3]。

2结构性质

2.1结构

壳聚糖是甲壳质的脱乙酰化产物。

甲壳质是N-乙酰基-D-葡萄糖胺通过β-1,4糖苷键相连的直链状氨基多糖，其化学名为聚（1,4）–2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，也称为聚（N-乙酰基-D-葡糖胺），甲壳质在碱性条件下水解，脱去部分乙酰基后就转变成壳聚糖，其化学名为：

聚（1,4）-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖。

甲壳质和壳聚糖并非单一的化学实体，来源和制造过程不同，它们的成分就会发生改变。

当N-乙酰氨基-D-葡糖胺单元的含量超过50%时，该高分子聚合物就是甲壳质，反之，当N-氨基-D-葡糖胺单元的含量超过50%时即为壳聚糖[4,5]。

下图是壳聚糖的结构式：

图1壳聚糖的结构式

2.2理化性质

壳聚糖是甲壳质最主要的衍生物，不同程度的的脱乙酰作用可以获得不同脱乙酰度的壳聚糖，纯净壳聚糖为白色或灰白色，半透明的片状固体，CTS经过脱乙酰后的CTS成白色或米黄色，溶解性能大大改善，可溶于烯酸水溶液，具有良好的生物相容性、可生物降解性以及无毒、无副作用。

CTS分子内含有-OH和-NH2活性基团，易与多种有机物发生反应。

对甲壳素和CTS的化学改性可以提高其溶解性，开发更加高级的新用途，这是其研究中最为活跃的课题[3,6]。

KATO[7]等发现壳聚糖的氨基与芳香醛或脂肪醛反应生成西佛碱（Schiff'sbase）。

因此，可用具有双官能团的醛或酸酐与壳聚糖交联，交联产物不易溶解，溶胀也小，性质较稳定。

2.3生物活性

目前已有大量研究证明，壳聚糖具有广谱抗菌性，且抗菌性受本身相对分子量大小、脱乙酰度及溶液pH值影响。

相对分子量越小、脱乙酰度越高、溶液pH值越小，其抗菌活性越强。

同时壳聚糖可吸附带负电的脂肪酸，并与之形成复合盐，减少胆固醇的吸收同时增加其排泄，从而达到降血脂的效果，壳聚糖的降血脂作用还与其相对分子量、黏性及表面活性相关，是多种机制共同作用的结果。

不仅如此，壳聚糖在抗凝血、降血糖及增强机体免疫的功能也已得到证实[8]。

3改性研究进展

3.1酰化改性

壳聚糖通过与酰氯或酸酐反应，在大分子链上导入不同分子量的脂肪族或芳香族酰基。

酰化反应可在羟基（O-酰化）或氨基（N-酰化）上进行。

酰化壳聚糖及其衍生物中的酰基破坏了壳聚糖及其衍生物大分子间的氢键，改变了它们的晶态结构，提高了壳聚糖材料的溶解性。

韦萍[9]等制备了丁酰化壳聚糖膜，并应用于兔眼滤过性手术，发现丁酰化壳聚糖膜能下调兔眼滤过性手术后PCNA在成纤维细胞中的表达，能有效抑制纤维组织增生、抗组织瘢痕形成。

梁升[10]等在离子液体水溶液中，制备了水溶性N-乙酰化壳聚糖，并对产物的吸湿保湿性能进行研究，表明产物具有良好的吸湿保温性能。

3.2羧甲基化改性

壳聚糖上的羟基或氨基，在不同的反应条件下与氯代烷酸或乙醛酸进行反应，得到相应的羧基化壳聚糖衍生物。

壳聚糖分子链上引入羧甲基，可制得溶解性和与金属离子螯合性更好的羧甲基壳聚糖，克服了壳聚糖只能在弱酸性条件下使用的缺陷，使其应用范围大大拓宽。

李扬等[11]检测所制备的左氧氟沙星羧甲基壳聚糖微球在人工消化液中和大鼠体内结肠靶向释药的性能。

表明其在体外、体内实验中的释放符合结肠靶向释药的特点向释药的性能。

李志峰等[12]探讨所制备的聚乳酸-O-羧甲基壳聚糖纳米粒子（PLA-O-CMCNPs）对肝细胞生长因子（HGF）的载药能力及其体外释药行为。

实验表明该载药纳米粒子体外HGF的累积释放量在前24h内逐步上升，并有明显的突释现象，释放出的药物量占释放总量的36.7%，载HGF的PLA-O-CMCNPs在体外能够迅速释放HGF，达到有效药物浓度，并能够在较长时间内维持一定的有效药物浓度，是一种良好的HGF载体。

3.3季铵盐化改性

壳聚糖中引入位阻大、水合能力强的季铵盐基团，能大大削弱壳聚糖分子间的氢键，增大壳聚糖衍生物的水溶性。

水溶性的质子化壳聚糖可以使细胞膜短暂开放，促进基因的跨膜转运，这使得季铵化壳聚糖可作为潜在的基因载体。

张灿等[13]以壳聚糖为原料，先制备了N－季铵化壳聚糖，然后在其2位－NH2上和乳糖酸或乳糖反应，用KBH4还原，制备了半乳糖化季铵壳聚糖衍生物，其有望成为潜在的肝靶向基因载体。

雷万学等[14]以硝酸铈铵作引发剂，用甲基丙烯酰氧乙基-十六烷基-二甲基溴化铵为活性单体，所制备的壳聚糖季铵盐衍生物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌以及白色念珠菌在振荡作用15min后，平均杀菌率分别为99.99%、99.99%和99.96%。

3.4其他改性

壳聚糖分子结构中含大量游离的氨基和羟基，除了能发生酰化、羧甲基化、季铵盐化改性外，还能对其进行烷基化，酯化，醚化，交联反应等改性[15]。

白欣等[16]制备了巯基烷基化壳聚糖载基因纳米粒，用透射电镜对其的形态和粒径进行观察和表征，其粒径在390nm左右，有望成为一种有价值的新型基因载体。

峻峰等[17]制备了香草醛交联的壳聚糖载药微球，其表面致密且球形度好，微球粒径在5～15μm之间，相关测试表明该载药微球缓释效果较好，前12h在pH＝7.4和pH＝5.7的PBS中释药速度大致相当，12h以后在pH＝5.7的PBS中的载药微球释药速度略快，到72h时药物累积释放量达到80％以上。

赵婷等[18]使用制备的冠醚交联壳聚糖做吸附剂和保护剂，在水介质中用水合肼还原硝酸银制备纳米银。

实验表明：

40℃时，水合肼与硝酸银（浓度均为0.1mol/L）摩尔比为6∶1，CTSG用量为0.4g时得到粒径为30~40nm的纳米银颗粒。

保持水合肼和硝酸银的摩尔比6∶1不变，纳米银粒径随水合肼和硝酸银浓度的增加而增大，当硝酸银浓度≤0.25mol/L时，改变银离子浓度对粒径影响不大，且稳定在50nm左右；而银颗粒则随水合肼浓度的减小规律递减。

4在生物医学上的应用

4.1药物载体

由于壳聚糖及其衍生物安全性良好，且具有可降解性和组织相容性，因此在药物传递系统中也得到广泛应用。

1）抗癌药物的载体

壳聚糖本身具有抗癌性，是一种抗癌药物的理想载体。

目前，以壳聚糖为载体，已制备出阿霉素、丝裂霉素、顺铂、紫杉醇、喜树碱等药物的缓释微囊和纳米微球，研究表明这些缓释微囊和微球，能够有效地提高抗癌药物的生物利用度，并降低药物自身的毒副作用[19-21]。

HWANG等[22]研究的多西紫杉醇－乙二醇壳聚糖纳米微球抗肿瘤活性表明，载药纳米微球对A549肺癌细胞的小鼠的抗癌活性远高于游离多西紫杉醇组，且载药纳米微球组小鼠的存活时间大于45d，而游离药物组为35d。

王宏昌等[23]对制备的壳聚糖-甲基斑蝥素偶联复合物，用H22肝癌细胞小鼠荷瘤模型做了初步的体内抗肿瘤实验，发现壳聚糖作为去甲基斑蝥素的给药载体能够起到减少剂量，增加疗效的作用，并将对其他的偶联产物的体内抗肿瘤疗效做进一步研究，发现其有望成为新的抗癌制剂。

2）其他药物载体

近年来，随着药剂学的飞速发展，壳聚糖为载体的药物的种类越来越多。

胰岛素是治疗Ⅰ型糖尿病的常用药物，在胃肠环境下很易降解，将其微囊化可有效保持其稳定性且方便患者服药。

杨利芳等[24]采用静电液滴工艺制备了胰岛素海藻酸钠-壳聚糖微囊，以四氧嘧啶为诱导剂建立糖尿病小鼠模型，对载药微囊的口服药效学进行评价，结果表明，以该微囊为基础的口服胰岛素制剂生物利用度高且缓释效果明显，胰岛素的相对活性保持很高。

王珊等[25]在pH7.4，温度为37℃的模拟人体肠胃缓冲溶液（NaH2PO4/NaOH）中研究了壳聚糖微球对环丙沙星的释药性能，实验表明，空心结构的壳聚糖微球对环丙沙星的载药性随初始浓度、pH、温度、微球颗粒的大小和时间的不同而不同，且吸附法比包埋法更有利于壳聚糖微球的载药，但不同的包药效率，在人工肠胃中释放性能基本相同。

4.2基因载体

壳聚糖纳米粒作为天然聚阳离子，近年来正在被深入研究用作基因载体。

相对于病毒载体而言，壳聚糖载体具有无毒、无抗载体免疫反应，有良好的生物相容性及可降解性等生物学特性，日益受到广泛的关注[26,27]。

从1995年首次认为壳聚糖有用于基因治疗载体的可能性。

目前已有相关报道以壳聚糖纳米粒作为载体成功地将质粒转染到人肝癌细胞、结肠腺癌细胞、HEK293细胞、HeLa细胞、鼠巨噬细胞等[26]。

而张昊等[28]引用亚硝酸钠降解法制得低分子量壳聚糖并复合含荧光的表达质粒，体外对3T3细胞，体内对Balbc57/BL6小鼠股四头肌肌肉分别进行转染实验，结果显示具有一定的转染效率，且在肌肉炎症部位质粒表达尤为明显。

赵维明等[29]采用空白壳聚糖纳米粒作为基因转染载体，在体外将含增强型绿色荧光蛋白（EGFP）和单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（HSV-tk）的真核表达质粒pEGFP-C1、pcDNA3-tk转染前列腺癌细胞系PC-3和22Rvl，并在2种癌细胞中获得成功表达，从而为前列腺癌的基因治疗打下基础。

4.3抑菌材料

壳聚糖及其衍生物具有优异的广谱抗菌性，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等几十细菌和真菌的生长有明显的抑制作用[30]。

但壳聚糖的水溶性较差，很难作为抗菌添加剂使用，所以对壳聚糖进行改性得到的羧甲基壳聚糖易溶于水，是很好的抗抑菌材料。

盛贻林等[31]将壳聚糖、羧甲基壳聚糖对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑菌作用进行比较，结果表明壳聚糖由于难溶于水，其分散系为悬浊液，基本不能形成抑菌圈。

羧甲基壳聚糖对三种菌都有明显的抑制作用，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用最强，其次是枯草杆菌，对大肠杆菌的抑菌作用较上述两种细菌相对弱一些。

同时羧甲基壳聚糖的pH值对三种菌的抑菌作用也有一定的影响。

羧甲基壳聚糖的抑菌作用与氨基和分子大小有关，酸性环境有利于壳聚糖氨基的质子化，质子化壳聚糖进入菌体细胞内，吸附结合一些带负电的细胞质，扰乱菌体细胞的正常生理代谢，从而抑制细菌生长。

可见，适当的酸性环境对羧甲基壳聚糖的抑菌作用是必需的。

4.4止血材料

国内外众多研究已经证实，壳聚糖具有优良的止血功能。

从1983年首次发表了关于壳聚糖止血功能的研究，其后壳聚糖的止血性能越来越受到人们的关注。

理想的止血材料应包括能够迅速停止动脉和静脉大量流血，甚至可应用于血泊止血，并且轻便，耐用，在不同温度和湿度下稳定，不会对受伤者和施救者造成伤害。

而壳聚糖固有的特性无毒、无抗原性，并具有生物相容性、抑菌活性、促进伤口愈合以及易于形成凝胶等，赋予其用作止血材料的良好性能[32,33]。

壳聚糖可以制作成各种形式的止血材料，如粉末、溶液、纤维、多孔材料，以及凝胶、薄膜、泡沫等，根据不同的伤口类型和治疗技术，各种止血材料均表现出良好的止血效果壳聚糖也可以与其它一种或几种高分子材料复合，通过引入其它高分子材料或者添加药物以增强止血效果。

因此，壳聚糖在医疗止血方面有广阔的应用前景。

卢斌等[34]用制备的壳聚糖/海藻酸钠-云南白药复合膜与明胶海绵对照，半定量评价改良壳聚糖止血膜的止血效果。

结果表明壳聚糖/海藻酸钠-云南白药复合膜表现出显著的协同作用，止血作用显著强于明胶海绵，复合后膜的止血效果得到了较大提高，可望在创伤止血、外科手术上得到广泛应用。

4.5其他应用

壳聚糖由于其具有好的可塑性，降解性，生物相容性，可修饰型，使其应用十分广阔。

如在骨组织工程方面，吕彩霞等[35]用共沉淀方法制备了纳米羟基磷灰石/壳聚糖/硫酸软骨素复合材料，其具有良好的力学性能，对机体环境影响微小，表面矿化效果好，有良好的生物活性和生物相溶性。

当羟基磷灰石含量为50%、抗压强度为42.3Mpa时，该复合材料可满足骨组织修复与替代的要求，有望成为治疗骨缺损的承力替代物。

另外，随着人们对壳聚糖纳米复合材料的深入研究，以纳米壳聚糖为载体的半导体光催化剂/CS纳米复合光催化材料的研究也

引起人们的重视。

5展望

壳聚糖分子上的氨基和羟基具有较强的化学活性，可与多种化学基团反应生成多种不同的衍生物，以及与其它材料复合制备各类复合材料。

近年来，壳聚糖化学改性的方法也越来越多，通过改性可以提高壳聚糖的水溶性，并拓宽其应用范围，制备水溶性壳聚糖依然会是今后的研究热点。

壳聚糖因其特殊的结构特征、理化性质及多重的生理药理效应，使得它在医药领域的研究和应用越来越广，特别是在药物控释、组织支架材料和抑菌等方面，相关产品的开发和利用朝产业化发展。

随着壳聚糖研究技术的不断提高，壳聚糖在医药领域的应用价值会得到更大的体现，并将创造出巨大的经济和社会价值。

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