Zelborafvemurafenib片使用说明指导书.docx

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Zelborafvemurafenib片使用说明指导书

[转载]Zelboraf（vemurafenib）片使用阐明书8月第一版

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Zelboraf（vemurafenib）片使用阐明书8月第一版作者：

tangzhongming

Zelboraf（vemurafenib）片使用阐明书8月第一版

批准日期：

8月17日；公司：

PlexxikonInc.HOFFMAN-LAROCHE

FDA药物评价和研究中心肿瘤药物办公室主任RichardPazdur，M.D.说“"对有后期黑色素瘤患者今年是重要一年。

Zelboraf是证明改进总生存第二个被批准新抗癌药物”“3月咱们批准了Yervoy

（ipilimumab），为后期黑色素瘤另一种新治疗，接受药物后也显示延长患者生存。

”

FDA设备和放射健康部中在体外诊断设备评价和安全性办公室主任AlbertoGutierrez，Ph.D说：

“今天批准Zelboraf和cobas检查是发展随着诊断和使用以保证患者以安全方式被暴露至高度有效，更个体化治疗一种大实例。

”

译自：

http:

//.fda.gov/drugsatfda_docs/label//202429s000lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不涉及安全和有效使用ZELBORAF所需所有资料。

请参阅下文为ZELBORAF完整处方资料

ZELBORAF™（vemurafenib）口服片

美国初始批准：

适应证和用途

ZELBORAF™是一种激酶抑制剂合用于有不可切除或转移黑色素瘤有用FDA-批准检查检测BRAFV600E突变患者治疗。

（1，5.10）

使用限制：

有野生型BRAF黑色素瘤患者中建议不使用ZELBORAF。

（5.10，14）

剂量和给药办法

（1）推荐剂量：

960mg口服bid。

（2.1）

（2）接近12小时间隔予以ZELBORAF有或无进餐。

（2.1）

（3）应用一杯水完整吞服ZELBORAF。

不应咀嚼或压碎ZELBORAF。

（2.1）

（4）症状性不良药物反映解决也许需要减低剂量，中断治疗，或终结ZELBORAF治疗。

不建议减低剂量导致剂量低于480mg。

（2.2）

剂型和规格

膜衣片：

240mg（3）

禁忌证

无（4）

警告和注意事项

（1）24%患者中发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）。

治疗开始前和当用治疗时每2个月进行皮肤学评价。

切除解决和继续治疗不调节剂量。

（5.1）

（2）治疗期间和再次开始治疗时曾报道严重超敏反映，涉及过敏反映。

经受严重超敏反映患者中终结ZELBORAF。

（5.2）

（3）曾报道严重皮肤学反映，涉及Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。

经受严重皮肤学反映患者中终结治疗。

（5.3）

（4）曾报道QT延长。

治疗前和调节剂量后监视ECG和电解质。

在第15天，治疗头3个月期间每3个月，其后每3个月，或更常如临床批示时监视ECGs。

如QTc超过500ms，短暂中断ZELBORAF，校正电解质异常，和控制对QT延长风险因子。

（5.4）

（5）也许发生肝实验室异常。

治疗开始前和治疗期间每月，或当临床批示时监视肝酶和胆红素。

（5.5）

（6）曾报道光敏性。

服用ZELBORAF时建议患者避免暴露阳光。

（5.6）

（7）曾报道严重眼科反映，涉及葡萄膜炎，虹膜炎和视网膜静脉阻塞。

对眼科反映常规监视患者。

（5.7）

（8）曾报道新原发性恶性黑色素瘤。

切除解决，和继续治疗无剂量调节。

如上所述，进行皮肤学监视。

（5.8）

（9）妊娠：

也许致胎儿危害.忠告妇女对胎儿潜在风险.（5.9，8.1）

（10）为了选取适于ZELBORAF治疗患者，用一种FDA-批准检查BRAF突变。

尚未在有野生型BRAF黑色素瘤患者中研究ZELBORAF疗效和安全性。

（5.10，14）

不良反映

最常用不良反映（≥30%）是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反映，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。

（6.1）

为报告怀疑不良反映，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或.gov/medwatch.

药物互相作用

（1）CYP底物：

建议不要同步使用ZELBORAF与被CYP3A4，CYP1A2或CYP2D6代谢治疗窗狭窄药物。

如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同步CYP1A2或CYP2D6底物药物剂量。

（7.1）

（2）ZELBORAF也许增长同步给药华法林[warfarin]暴露。

当ZELBORAF与华法林同步使用时谨慎对待和考虑此外INR监视。

（7.1）

特殊人群中使用

（1）哺乳妈妈：

当接受ZELBORAF时终结哺乳（8.3）

完整处方资料

1适应证和用途

ZELBORAF™合用于用FDA-批准检查检出有BRAFV600E突变不可切除或转移黑色素瘤患者治疗。

使用限制：

建议有野生型BRAF黑色素瘤患者不使用ZELBORAF。

2剂量和给药办法

2.1推荐剂量

ZELBORAF推荐剂量是960mg（四片240mg片）bid。

在上午服初次剂量和应在12小时后傍晚服用第二次.每次给药可有或无进餐。

应用一杯水吞服整片ZELBORAF。

不要咀嚼或压碎ZELBORAF片。

治疗时间

建议患者用ZELBORAF治疗直至疾病进展或发生不可接受毒性。

丢失服药

如丢失1剂，可在下一剂前4小时服用，保持bid方案。

不应在相似时间服用两次剂量。

2.2调节剂量

症状性不良药物反映或QTc延长解决也许需要减低剂量，中断治疗，或终结ZELBORAF治疗（表1）。

对皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）不良反映建议不调节剂量或中断[见警告和注意事项（5.1）和不良反映（6.1）]。

建议不要减低剂量导致剂量低于480mgbid。

3剂型和规格

膜衣片：

240mg

4禁忌证

无

5警告和注意事项

5.1皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）

在用ZELBORAF治疗患者中曾报道cuSCC病例，涉及皮肤SCCs和角化棘皮瘤[见不良反映（6.1）]。

在实验1在ZELBORAF治疗患者中cuSCC发生率为24%。

CuSCC普通发生在疗程初期，初次浮现中位时间7至8周。

经受cuSCC患者之中，约33%经受发生中位时间>1周与6周间。

在ZELBORAF临床研究中随着cuSCC潜在风险因子涉及年龄（≥65岁），既往皮肤癌，和慢性阳光暴露。

在临床实验中，cuSCC病例用切除解决，而患者能继续治疗无调节剂量。

建议所有患者治疗开始前和当用治疗时每2个月接受1次皮肤学评价。

任何怀疑皮肤病变应被切除，送皮肤学评价和治疗作为原则医治。

终结ZELBORAF后应考虑监视6个月。

5.2超敏反映

伴ZELBORAF曾报道严重超敏反映，涉及过敏反映，和再次开始治疗。

严重超敏反映涉及全身性皮疹和红斑或低血压。

经受严重超敏反映患者，应永久终结ZELBORAF治疗。

5.3皮肤学反映

接受ZELBORAF患者曾报道严重皮肤学反映，在实验1中涉及1例Stevens-Johnson综合征和1例中毒性表皮坏死溶解。

经受严重皮肤学反映患者，应永久终结ZELBORAF治疗。

5.4QT延长

在一项无对照，开放，2期QT子-研究in既往治疗有BRAFV600E突变-阳性转移黑色素瘤患者中观测到暴露依赖性QT延长[见临床药理学（12.3）]。

QT延长也许导致室性心律失常风险增长，涉及尖端扭转型室性心动过速[TorsadedePointes]。

电解质异常，长QT综合征未纠正，或服用已知延长QT间隔药物患者建议不用ZELBORAF治疗。

ZELBORAF治疗前和调节剂量后治疗开始后15天和然后治疗头3个月期间每月，接着其后每3个月或如临床批示时更常应监视ECG和电解质，涉及钾，镁，和钙。

QTc>500ms患者中建议不要开始用ZELBORAF治疗。

如治疗期间QTc超过500ms（CTC-AE≥3级），应暂时中断ZELBORAF治疗，应纠正电解质异常，和应控制对QT延长心脏风险因子（如，充血性心衰，缓慢性心律失常）。

一旦QTc减低低于500ms再次开始治疗应用较低剂量[见剂量和给药办法（2.2）]。

如纠正有关风险因子，

QTc增长符合>500ms值和治疗前值变化>60ms时永久终结ZELBORAF治疗。

5.5肝实验室异常

用ZELBORAF曾发生肝实验室异常（表3）[见不良反映（6.1）]。

治疗开始前和治疗期间每月，或当临床批示时应监视肝酶（转氨酶和碱性磷酸酶）和胆红素。

实验室异常应用减低剂量治疗中断或治疗终结解决[见剂量和给药办法（2.2）]。

5.6光敏性

在临床实验中用ZELBORAF治疗患者报道轻至严重光敏性[见不良反映（6.1）]。

应忠告所有患者服用ZELBORAF时应避免阳光暴露。

当服用药物时，应劝告患者穿保护衣服和使用辽阔光谱UVA/UVB防晒霜和唇膏（SPF≥30）当室外有助保护阳光烧伤。

对不可耐受2级（触痛红斑覆盖体表面积10-30%）或较大光敏性，建议调节剂量[见剂量和给药办法（2.2）]。

5.7眼科反映

在实验1中用ZELBORAF治疗患者中曾报道5例葡萄膜炎。

为解决葡萄膜炎也许需要治疗用皮质激素和散瞳滴剂。

应常规监视患者葡萄膜炎征象和症状。

此外，有5例患者有视力模糊，5例患者有虹膜炎和6例患者有畏光。

在实验2中有1例视网膜静脉阻塞。

5.8新原发性恶性黑色素瘤

在实验1中有8例皮肤病变中7例患者报道为新原发性恶性黑色素瘤。

病例用切除解决，而患者继续治疗没有调节剂量。

如上所述应监视皮肤病变发生[见警告和注意事项（5.1）]。

5.9妊娠中使用

妊娠类别D

妊娠妇女当予以ZELBORAF依照其作用机制也许致胎儿危害。

在妊娠妇女中无恰当和对照良好研究。

如妊娠期间使用该药或如患者服用该药成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用（8.1）]。

5.10BRAFV600E检查

为选取患者ZELBORAF治疗需要用FDA-批准检查检测BRAFV600E突变-阳性黑色素瘤证明。

由于这些是唯一被研究患者和已显示效益。

对在ZELBORAF临床研究中患者，涉及实验1和实验2，所有纳入患者当她们肿瘤组织用cobas®4800BRAFV600突变检查评估检查阳[见临床研究（14）]。

这个实验被设计检测从甲醛固定，石蜡包埋人黑色素瘤组织分离DNA中BRAFV600E突变。

尚未评价用cobas®4800BRAFV600突变检查黑色素瘤实验阴性患者中ZELBORAF安全性和疗效尚未评价。

详细资料请参阅FDA批准检查试剂盒包装插件。

6不良反映

在阐明书此外将更详细讨论下列不良反映：

（1）皮肤鳞状细胞癌[见警告和注意事项（5.1）]

（2）超敏反映[见警告和注意事项（5.2）]

（3）皮肤学反映[见警告和注意事项（5.3）]

（4）QT延长[见警告和注意事项（5.4）]

（5）肝实验室异常[见警告和注意事项（5.5）]

（6）光敏性[见警告和注意事项（5.6）]

（7）眼科反映[见警告和注意事项（5.7）]

（8）新原发性恶性黑色素瘤[见警告和注意事项（5.8）]

6.1临床实验经验

由于临床实验是在广泛不同条件下进行，某药临床实验观测到不良反映率不能与另一药物临床实验中发生率直接比较并且也许不反映实践中观测到发生率。

在本节中描述不良药物反映（ADRs）是来自实验1和实验2鉴定[见临床研究（14）]。

在实验1中，未治疗过患者有不可切除或转移黑色素瘤（n=675）被分派至ZELBORAF960mg口服bid或至达卡巴嗪1000mg/平方米静脉每3周。

在实验2中，（n=132）转移黑色素瘤患者和至少1次既往全身治疗失败接受用ZELBORAF治疗960mg口服bid。

表2展示报道不良反映至少10%用ZELBORAF治疗患者。

任何级别最常用不良反映（任一研究中≥30%）在ZELBORAF治疗患者报道是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反映，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。

最常用（≥5%）3级不良反映是cuSCC和皮疹。

两项研究4级不良反映发生率为≤4%。

在实验1中不良事件对ZELBORAF组导致永久终结研究药物发生率为7%和对达卡巴嗪组4%。

在实验2中，在ZELBORAF-治疗患者中不良事件导致永久终结研究药物发生率为3%。

在实验1中研究治疗中位时间对ZELBORAF为4.2个月和对达卡巴嗪为0.8个月，和在实验2中对ZELBORAF为5.7个月。

在2期和3期研究中用ZELBORAF治疗患者报道临床有关不良事件<10%涉及：

皮肤和皮下组织病：

掌足紅腫疼痛综合征，毛发角化病，结节性红斑，Stevens-Johnson综合征

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

关节炎

神经系统疾病：

眩晕，周边神经病变，滴器颅神经麻痹

良性，恶性和未拟定肿瘤（涉及囊肿和息肉）：

基底细胞癌

感染和虫染：

毛囊炎

调查：

体重减轻

眼疾病：

视网膜静脉阻塞，葡萄膜炎

血管疾病：

血管炎

心脏疾病：

房颤

表3显示在实验1中恶化肝实验室异常发生率总结为经受从基线偏移至3或4级患者比例。

7药物互相作用

7.1Vemurafenib对药物代谢酶影响

在癌患者中体内药物-药物互相作用研究成果显示vemurafenib是一种中度CYP1A2抑制剂，一种弱CYP2D6抑制剂和一种CYP3A4诱导剂[见临床药理学（12.3）]。

Vemurafenib共同给药增长咖啡因[caffeine]（CYP1A2底物）AUC2.6-倍和增长右美沙芬AUC（CYP2D6底物）47%，而减低咪达唑仑[midazolam]AUC（CYP3A4底物）39%[见临床药理学（12.3）]。

建议ZELBORAF不要与被CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4代谢治疗窗狭窄药物同步使用，由于ZELBORAF也许变化她们浓度。

如不能避免共同给药，谨慎对待和考虑减低同步CYP1A2和CYP2D6底物药物剂量。

Vemurafenib共同给药导致S-华法林（CYP2C9底物）AUC增长18%[见临床药理学（12.3）]。

当ZELBORAF与华法林同步使用谨慎对待和考虑此外INR监测。

7.2抑制和诱导CYP3A4药物

依照在体外资料，vemurafenib是CYP3A4底物，和因此，同步予以强CYP3A4抑制剂或诱导剂也许变化vemurafenib浓度。

强CYP3A4抑制剂（如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，奈法唑酮[nefazodone]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，利托那韦[ritonavir]，印地那韦[indinavir]，那非那韦[nelfinavir]，伏立康唑[voriconazole]）和诱导剂（如，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福喷汀[rifapentine]，苯巴比妥[Phenobarbital]）当与ZELBORAF共同给药应谨慎使用。

8特殊人群中使用

8.1妊娠

妊娠类别D[见警告和注意事项（5.9）].

依照其作用机制ZELBORAF当予以妊娠妇女也许致胎儿危害。

揭示Vemurafenib在大鼠胚胎/胎鼠中在剂量达250mg/kg/day（依照AUC约人临床暴露1.3倍）或兔胚胎/胎兔剂量达450mg/kg/day（依照AUC约人临床暴露0.6倍）没有致畸胎性证据。

胎畜药物水平为母畜水平35%，表白vemurafenib有从母畜透过致发育中胎畜潜能。

在妊娠妇女中没有恰当和对照良好研究。

应建议育龄潜能妇女和男性在ZELBORAF治疗期间和终结ZELBORAF后至少2个月使用恰当避孕办法。

如妊娠期间使用该药或如患者服用该药是成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

8.3哺乳妈妈

不懂得vemurafenib与否排泄至人乳汁。

由于许多药物排泄至人乳汁和由于在哺乳婴儿中来自ZELBORAF潜在严重不良反映，应做出决定与否终结哺乳或终结药物，考虑药物对妈妈重要性。

8.4小朋友使用

尚未拟定低于18岁小朋友患者安全性和疗效。

8.5老年人使用

在实验1中94/336例（28%）有不可切除或转移黑色素瘤用ZELBORAF治疗患者是≥65岁。

老年患者（≥65岁）也许更容易经受某些不良反映，涉及皮肤鳞状细胞癌，恶心，食欲减退，周边水肿，角化棘皮瘤和心房纤颤。

老年人与较年轻患者比较ZELBORAF对总生存，无进展生存和最佳总缓和率影响相似。

8.6性别

在女性中比男性报道更频3级不良事件是皮疹，关节痛，光敏性和肌酐增长。

在男性中比女性报道更频3级不良事件是角化棘皮瘤，碱性磷酸酶增长和总胆红素增长。

8.7肝受损

对预先存在轻和中度肝受损患者无需调节起始剂量。

在用来自转移黑色素瘤患者临床实验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肝受损不影响vemurafenib表观清除率。

从临床实验可得到来自仅3例患者有预先存在严重肝受损临床和药代动力学数据，和依照有限资料，不能拟定调节起始剂量潜在需要。

有预先存在严重肝受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学（12.3）]。

8.8肾受损

对预先存在轻和中度肾受损患者无需调节起始剂量。

在用来自转移黑色素瘤患者临床实验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肾受损不影响vemurafenib表观清除率。

从临床实验可得到来自1例患者有预先存在严重肾受损临床和药代动力学数据，和依照有限资料，不能拟定调节起始剂量潜在需要。

有预先存在严重肾受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学（12.3）]。

9药物成瘾和依赖性

对ZELBORAF引起依赖性潜能未进行研究。

但是，从可得到资料没有ZELBORAF治疗可导致依赖性证据。

10药物过量

对ZELBORAF药物过量没有特异性抗毒药。

发生不良反患者应接受恰当对症治疗。

Incaseof怀疑药物过量状况中，应停止ZELBORAF和开始支持医护。

11普通描述

ZELBORAF（vemurafenib）是一种激酶抑制剂，为口服使用可得到240mg片。

Vemurafenib有化学名propane-1-sulfonicacid{3-[5-（4-chlorophenyl）-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4difluoro-phenyl}-amide.分子式C23H18ClF2N3O3S和分子量489.9。

Vemurafenib化学构造如下：

Vemurafenib是一种白色至灰白色结晶固体。

它事实上不溶于水性介质。

为口服给药ZELBORAF片。

每片含240mgvemurafenib。

ZELBORAF无活性成分是：

片芯：

醋酸琥珀羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅，硬脂酸钠，和羟基丙基纤维素。

包衣：

粉白色：

聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石粉。

和氧化铁红。

12临床药理学

12.1作用机制是一种低分子量，口服可运用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，涉及BRAFV600E某些突变形式抑制剂。

在体外在相似浓度Vemurafenib还抑制其他激酶例如CRAF，ARAF，野生型RAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。

在BRA基因中某些突变涉及V600E导致构成性激活BRAF蛋白，也许在缺少生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。

在有突变BRAFV600E黑色素瘤细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。

12.3药代动力学

在有BRAF突变-阳性转移黑色素瘤患者在960mgbid给药间隔约12小时给药15天后测定vemurafenib药代动力学。

来自458例患者合并资料群体药代动力学分析。

一放室处置模型有一级吸取和一级消除恰当描述vemurafenib浓度时间图形。

240mg至960mg剂量范畴内，在稳态时，vemurafenib体现为线性药代动力学。

吸取

未曾拟定vemurafenib生物运用度。

转移黑色素瘤患者口服予以vemurafenib960mgbid共15天后中位Tmax约3小时。

在960mgbid给药15天后，平均（±SD）Cmax和AUC0-12分别为62μg/mL±17和601±170μg•h/mL。

从群体药代动力学分析对bid方案估算中位积蓄比为7.36，与在960mgbid给药后约15至22天达到稳态。

在稳态时，血浆平均vemurafenib暴露是稳定（上午给药前和2-4小时后浓度）所示平均积蓄比为1.13。

尚未研究食物对vemurafenib吸取潜在影响。

在临床实验中vemurafenib不考虑食物。

分布

Vemurafenib与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合（>99%）。

转移黑色素瘤患者中估算群体表观分布容积为106L（有66%患者间变异性）。

代谢

口服予以片剂14C-vemurafenib960mg后，历时48小时分析血浆样品vemurafenib及其代谢物。

平均数据显示vemurafenib及其代谢物分别代表血浆95%和5%组分。

消除

口服予以片剂14C-vemurafenib960mg后，粪中回收约94%放射性剂量和尿中回收约1%。

转移黑色素瘤患者群体表观清除率估算为31L/day（有32%患者间变异性）。

Vemurafenib中位个体消除半衰期估算值为57小时（第5和第95百分位范畴是30至120小时）。

特殊人群中药代动力学

肝受损：

在纳入临床实验中有正常肝功能（n=158，总胆红素≤ULN）和预先存在轻（n=58，总胆红素1.0-1.5×ULN），中度（n=27，总胆红素1.5-3×ULN），或严重（n=3，总胆红素>3×ULN）肝受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib药代动力学。

患者接受vemurafenib960mg口服bid.。

在有预先存在轻度和中度肝受损患者中vemurafenib表观清除率与正常肝功能患者相似。

不能拟定严重肝受损患者需要调节剂量潜在需要由于得到临床和药代动力学资料只有3例患者[见特殊人群中使用（8.7）]。

肾受损：

在纳入临床实验中在有正常肾功能（CLcr≥90mL/min）和预先存在轻度（n=94，CLcr>60至89mL/min），中度（n=11，CLcr30至59mL/min）或严重（n=1，CLcr<29mL/min）肾受损转移黑色素瘤患者中检查vemurafenib药代动力学。

患者接受vemurafenib960mg口服bid。

有预先存在轻度和中度肾受损患者vemurafenib表观清除率与正常肾功能患者相似。

不能拟定严重肾受损患者需要调节剂量潜在需要由于得到临床和药代动力学资料只有1例患者[见特殊人群中使用（8.8）].

年龄：

依照群体药代动力学分析，年龄对vemurafenib药代动力学无记录明显影响。

体重和性别：

依照群体药代动力学分析，体重或性别对vemurafenib药代动力学无临床关联影响。

种族：

资料不充分不能评价种族vemurafenib药代动力学