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第二章生殖激素
第一节概述
一、生殖激素的概念
激素主要是由内分泌腺或内分泌组织的细胞所分泌并对机体的其它细胞、组织发挥作用的一类特殊的化学物质。
分泌后直接透入血管和淋巴管，经血液循环输送到所作用的组织器官，发挥生理效应。
激素是一种高效能的生物活性物质，极小量就有明显的作用。
与动物性器官、性细胞、性行为等的发生和发育以及发情、排卵、妊娠、分娩和泌乳等生殖活动有直接关系的激素，称为生殖激素。
生殖激素由内分泌腺产生，又称生殖内分泌激素。
某些激素虽与生殖活动无直接关系，但它通过影响动物机体的生长、发育及代谢机能而间接影响生殖机能，称为次要生殖激素。
如生长激素，甲状腺素、胰岛素等。
二、生殖激素的分类
按其化学性质可分为三类：
１、含氮激素 蛋白质，多肽，氨基酸衍生物。
GnRH;FSH;LH;eCG;hCG
2、类固醇激素 又称甾体激素。
雌激素；孕激素；雄激素。
３、脂肪酸类激素 脂肪酸及衍生物
前列腺素；公猪包皮分泌的外激素。
按来源和分泌器官可分为五类：
１、脑部激素 松果体（褪黑激素）；下丘脑；垂体等。
２、性腺激素 睾丸或卵巢
３、胎盘激素 hCG;PMSG（eCG）
4、其他组织器官分泌的激素 子宫分泌的前列腺素
５、外激素 由分泌腺体（有管腺）分泌，通过水或空气传播作用于靶器官，主要影响动物的性行为。
麝香，公猪包皮分泌物，人和灵长类动物阴道分泌物等。
三、激素分泌的形式
1、内分泌 （endocrine）
2、旁分泌（paracrine）
3、自分泌（autocrine）
4、外分泌
四、生殖激素作用的特点及作用机理
1、必须与受体结合后才产生生物效应
生殖激素→ 靶器官或组织→受体
蛋白质或多肽类，分子量大，细胞膜受体。
类固醇类，分子量少，细胞质受体。
2、在动物机体中由于受分解酶的作用，其活性丧失很快。
生殖激素在血液中浓度下降至一半时（不补充的情况下）所需的时间，称为半衰期。
注射生殖激素至出现明显生理反应，称为潜伏期。
3、是一种高效能的生物活性物质，微量的生殖激素即能发挥很强的生理效应。
E2pg/ml 10-12g; P4ng/ml 10-9g
４、生殖激素间具有协同或颉颃作用
子宫和乳腺发育：
雌激素和孕酮协同
发情、子宫蠕动等：
雌激素和孕酮颉颃
５、生殖激素的生物效应与动物所处生理时期及激素的用量和使用方法有关。
有些激素长期使用后，动物会产生抗体，而出现反应性降低。
６、分子结构类似的，一般具有类似的生物活性。
如人工合成的乙烯雌酚与雌二醇。
作用机理：
进入血液中的生殖激素，只有少量呈游离状态而具生物学活性，大部分与各自的蛋白质特异性结合，进行运输，不具生物活性。
蛋白质或多肽类激素→靶细胞膜受体，激活腺苷酸环化酶的活性
（亲水激素） ∧
三磷酸腺苷（ATP） 环一磷酸腺苷（cAMP）+焦磷酸盐（P-P）
↓
激活依赖cAMP的蛋白激酶
↓
组蛋白的磷酸化
↓
组蛋白与DNA的分离
↓
转录mRNA
↓
合成蛋白质
ＡＮＨ →受体 （磷酸二酯酶能分解cAMP（第二信使）
∧
三磷酸鸟苷（GTP） 环一磷酸鸟苷（cGMP）+焦磷酸盐（P-P）
↓
激活依赖（cGMP）的蛋白激酶
类固醇激素（疏水激素）：
能通过细胞膜进入细胞质，与其受体结合，再进入细胞核，然后与ＤＮＡ结合，合成mRNA，转移至细胞质中，诱导特殊蛋白质的合成，从而产生生物效应．
所有类固醇激素受体：
拥有一个免疫区；ＤＮＡ结合区；激素结合区。
第二节 脑部生殖激素
一、下丘脑激素
１、促性腺激素释放激素（gonadotrophinreleasinghormone,GnRH）
哺乳动物的GnRH均为十肽，相同的分子结构和生物效应。
在血液中的半衰期仅为４分钟。
控制GnRH分泌的高级中枢位于大脑基底部的中枢神经边缘系统。
GnRH的分泌活动的调节可分为两类，一类神经调节；一类体液（激素）调节。
中枢神经系统的调节：
持续中枢（紧张中枢）：
控制下丘脑GnRH持续分泌。
雌激素抑制GnRH分泌。
周期中枢：
少量雌激素促进GnRH的分泌，ＬＨ排卵峰的出现。
孕激素抑制GnRH分泌。
反馈调节（下丘脑—垂体—性腺轴）：
性腺类固醇＿＿＿ 雌激素；孕酮..............长反馈（正或负）
垂体促性腺激素（ＦＳＨ，ＬＨ）...............短反馈（负）
血液中GnRH浓度 .............................超短反馈（负）
“公羊效应”（rameffect） ，“公牛效应”刺激各种感觉器官（视、嗅、触、听等）；
光照、温度、食物等环境条件，对季节性繁殖的动物感觉性刺激。
产生信号，传入中枢神经系统，可反射调节GnRH的分泌。
生理作用：
促进垂体ＬＨ和ＦＳＨ的分泌和释放。
故可使卵巢的卵泡成熟而排卵；促进精子形成。
在生产中治疗卵泡囊肿，促进排卵。
２、催产素（oxytocin,OXT）
下丘脑视上核和室旁核内合成，并由垂体后叶（神经垂体）贮存和释放。
合成后与相应的运输蛋白结合，被浓缩成分泌颗粒进入神经垂体，在适当的生理刺激时再被释放至血液中。
催产素和加压素都是含有一个二硫健的９肽化合物。
生理功能：
（１）能强烈地刺激子宫平滑肌的收缩
雌激素可增加子宫对催产素的敏感性；孕激素可抑制子宫对催产素的反应。
（２）能使输卵管收缩频率增加，有利于两性配子的运行；诱导输精管及附睾收缩，增加精液的射出。
（３）刺激乳腺肌上皮细胞收缩，引起排乳。
（４）催产素可以刺激子宫分泌ＰＧ，引起黄体溶解而诱导发情。
（５）催产素还具有加压素的作用。
催产素的分泌调节是神经反射性调节。
如排乳反射。
应用：
治疗胎衣不下，子宫内容物的排出，精液中加入催产素，加速精子运行提高受胎率。
二、松果体激素
松果体或松果腺（pinealgland），又称脑上腺。
对动物生殖系统，内分泌系统和生物节律系统有明显的调节作用。
１、褪黑激素（Melatonin,MLT）
褪黑激素又名褪黑素或降黑素。
MLT的生物合成的关键酶有５－羟色胺－Ｎ－乙酰转移酶（NAT）和羟化吲哚－氧－甲基转移酶（HIOMT）黑暗条件下酶的活性增强，含量增高。
光照可以抑制 NAT 和 HIOMT 酶的生物活性和分泌，抑制 MLT 的全成。
褪黑激素节律性分泌：
日节律：
２４小时内的周期性变化
月节律：
在一定时期内周期性变化，与发情周期有关。
年或季节性节律：
一年内周期性变化，与季节性发情动物的生殖活动有关。
光照变化引起ＬＨ分泌变化的潜伏期：
绵羊５０～６０天；山羊约７０天。
虽然光照变化很快引起MLT的变化。
光照／黑暗→ MLT的分泌→ 增加Ｅ对下丘脑负反馈的敏感性→ 影响GnRH的脉冲分泌→ LH脉冲分泌→ 卵巢活动
夏至６月２１日 日照最长
冬至１２月２２日 日照最短
波尔山羊８月中旬发情（夏至后约７０天）
控制光照调整动物或鱼（Nina）的生殖活动。
三、垂体激素
垂体是一个重要的内分泌器官，它分泌多种激素调节动物的生长、发育、代谢以及生殖活动。
垂体分泌：
FSH、LH、促乳素（prolactin,PRL）、GH、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺素（TSH）、促黑色细胞素（MSH）
1、FSH（follicle-stimulatinghormone,FSH）
是由腺垂体嗜碱性细胞分泌的。
是一种糖蛋白，分子量约32,000daltons（32kDa），由α和β亚基组成。
同种动物，ＦＳＨ的α－亚基与ＬＨ和ＴＳＨ的一致。
不同激素间β－亚基不同，具有激素特异性。
α－亚基：
８９氨基酸；β－亚基：
１１５氨基酸；以共价健结合。
单个亚基或２个α亚基或２个β亚基均没有活性；只有α亚基与β亚基结合后方有活性。
半衰期：
绵羊约２小时；有的约５小时。
生理功能：
（１）刺激卵泡的生长和发育，在ＬＨ的协同作用下，促进卵泡最后成熟、排卵。
（２）促进生精上皮发育和精子的形成。
正常精子生成ＦＳＨ和ＬＨ都需要。
ＦＳＨ分泌的调节：
受下丘脑GnRH（＋）、卵泡抑制素（－）和激动素（＋）等直接调节。
也受卵泡分泌的雌激素和黄体分泌的孕激素的反馈调节。
低剂量的雌激素（＋）；大剂量雌激素（－）；孕激素（－）。
血液中浓度ng/ml水平
2、ＬＨ（luteinizinghormone,LH）
是腺垂体嗜碱性细胞分泌的。
ＬＨ是一种糖蛋白，分子量为3０kDa，由α和β亚基组成。
β－亚基由１１５氨基酸组成。
半衰期：
约３０分钟
生理功能：
（１）在ＦＳＨ作用的基础上，促进卵泡排卵；并能刺激黄体形成和分泌孕酮。
（２）可刺激睾丸间质细胞合成和分泌睾酮，这对副性腺的发育和精子最后形成起决定作用。
（３）刺激卵泡膜细胞合成雄激素，并将其芳构化（芳香化）为雌激素。
LＨ分泌的调节：
主要受下丘脑GnRH（＋）和内源性阿片肽（ＥＯＰ）（－）；也受雌激素、孕酮、雄激素反馈调节。
３、促乳素 由腺垂体嗜酸性细胞分泌。
ＰＲＬ为１１９氨基酸组成的单链蛋白质。
分子量约２４kDa；半衷期约为１５分钟。
生理功能：
（１）刺激乳腺发育和促进泌乳
与雌激素、生长激素协同腺管增长；与孕酮协同腺泡发育。
（２）抑制性腺发育
ＰＲＬ↗ ＦＳＨ、ＬＨ↘ 影响性腺发育。
猪哺乳期ＰＲＬ↑，一般母猪不发情。
（３）行为效应，增强雌性动物的“母爱”
禽类的抱窝性、家兔产仔前脱毛和造窝。
第三节 性腺激素
睾丸和卵巢分泌的激素，统称为性腺激素。
性腺类固醇激素：
睾丸——雄激素；卵巢——雌激素、孕激素。
性腺含氮激素：
抑制素、激动素、松弛素和卵泡抑制素。
类固醇（steroid）激素又称甾体激素,甾环----环戊烷多氢菲，由Ａ、Ｂ、Ｃ、和Ｄ四个环构成。
Ａ、Ｂ、Ｃ、三个环构成菲；Ｄ环戊烷。
类固醇激素结构相似，均来自胆固醇（cholesterol），仅局部双健和功能基团不同。
类固醇合成主要在肝，其次肠粘膜、肾上腺皮质和性腺
胆固醇（一个２７－Ｃ的类固醇）
↓
孕 酮 → 雄激素
↓ ↓芳香化（芳构化）
皮质类固醇 雌激素
类固醇与血清蛋白质结合运输；分离后方能进入靶细胞。
类固醇合成：
线粒体、光面内质网
蛋白质（多肽）激素合成：
粗面内质网、高尔基复合体。
１、雄激素（testicularhormone）
主要由睾丸间质细胞（Ledigcell）分泌；肾上腺皮质、卵巢和胎盘也能分泌少量雄激素。
睾丸生产的雄激素主要有睾酮（testosterone）和雄烯二酮。
睾酮一般不在体内存留，而很快被利用分解，其降解产物主要为雄酮，通过尿液和粪便排出。
生理功能：
（１）促进雄性生殖器和副性腺以及第二性征的发育
（２）刺激精子发生
（３）刺激并维持雄性动物的性行为
（４）促进蛋白质合成代谢，促使氮沉积和增加肌纤维厚度等（♂肌肉发达）
（５）通过负反馈作用抑制下丘脑或垂体分泌ＦＳＨ和ＬＨ，保持体内激素平衡。
用于治疗公畜性欲不强和性机能减退症。
２、雌激素（estrogen）
主要由卵泡内膜细胞和颗粒细胞所分泌。
此外，肾上腺皮质、胎盘和睾丸也可产生少量的雌激素。
雌激素：
雌二醇（estradiol）、雌三醇（estriol）和雌酮（estrone），以１７－β雌二醇为代表。
雌二醇≒雌酮→雌三醇（代谢产物，尿中）
血液中雌激素周期性变化；雌激素与蛋白质结合变为无活性（血液中）只有游离的雌激素才能被组织所摄取。
（维持激素水平；防止在肝中分解）
生理功能：
（１）促进雌性生殖道的发育
（２）促进第二性征的发育，使长骨骺骨化，抑制长骨生长（♀小）
（３）刺激乳腺管道系统的生长。
与孕酮共同刺激并维持乳腺发育
（４）作用于中枢神经系统，诱导发情行为，出现性欲及性兴奋。
（５）对下丘脑或垂体正负反馈调节（发情时，少量雌激素，引起ＬＨ高峰。
３、孕激素（progestogen）
主要由黄体细胞及胎盘（马、绵羊妊娠后期）所分泌，此外，卵泡颗粒细胞，肾上腺皮质及睾丸也能少量分泌。
种类多：
动物体内以孕酮（progesterone），又称黄体酮的生物活性最高。
孕激素以孕酮为代表，还有孕烯醇酮、孕烷二醇、脱氧皮质酮等。
血液中的孕激素与雄激素和雌激素一样，主要与球蛋白结合。
孕酮的代谢产物是孕二醇，随尿排出体外。
生理功能：
（１）维持妊娠、安宫保胎（刺激子宫内膜腺体分泌和抑制子宫肌肉收缩）
（２）调节发情
（３）刺激乳腺泡系统的发育，并与雌激素共同维持乳腺的发育。
４、抑制素（inhibin）、激动素（activin）和卵泡抑制素（follistatin）
三种激素主要由卵巢的颗粒细胞和睾丸的支持细胞分泌。
灵长类由黄体细胞分泌；此外，胎盘和前列腺等器官也可分泌上述激素。
抑制素是一种糖蛋白质激素，由两个亚基通过二硫键连接而成的二聚体。
α－亚基：
134氨基酸、分子量为18,000Dal
β－亚基：
116氨基酸、分子量为14,000Dal
β－亚基:
βA（多一个氨基酸）→抑制素αβA→抑制素Ａ
βB→抑制素αβＢ→抑制素Ｂ
半衰期：
成年绵羊约１００分钟；人１小时；鼠１４～１５分钟。
激动素（活化素）
是由抑制素的β－亚基通过二硫键连接而形成二聚体。
激动素Ａ为βAβA；激动素Ｂ为βBβB；激动素ＡＢ为βAβB。
卵泡抑制素，又名ＦＳＨ抑制蛋白。
主要由卵巢卵泡颗粒细胞分泌，单链多肽分子，３１５氨基酸，分子量为３５,000Dal。
卵泡抑制素与抑制素类似，抑制ＦＳＨ的分泌，但生物活性只有抑制素的１／３。
生理功能：
（抑制素）
（１）抑制垂体ＦＳＨ的合成与分泌。
ＬＨ有不同的看法。
（２）通过旁分泌干扰ＦＳＨ与其受体的结合。
（激动素）
（１）促进垂体ＦＳＨ的分泌，进而促进卵泡的发育。
（２）增加ＦＳＨ受体数目，还可促进下丘脑分泌催产素。
生产上选择抑制素分泌量低的动物；主动或被动免疫，提高排卵率。
５、松弛素（relaxin,RLX）
主要由妊娠黄体分泌；子宫、胎盘也可少量分泌。
α－和β－两个亚基通过二硫键连接而成的多肽激素，（分子中有３个二硫键，其中一个亚基内）
猪：
α－亚基，22氨基酸；β－亚基，26氨基酸，分子量为6300Dal。
生理功能：
（１）协助家畜分娩。
可使骨盆韧带、耻骨联合松弛，以利分娩时胎儿产出。
能使产道和子宫颈扩张与柔软，有利于分娩。
（２）妊娠期抑制子宫肌层自发性收缩。
防止流产
在家畜体内分泌量随妊娠期而渐增长，末期的含量达到高峰，分娩后迅速下降。
第四节 胎盘促性腺激素
胎盘既是孕育胎儿的场所，又是内分泌器官。
能几乎可以产生垂体和性腺分泌的多种激素。
１、孕马血清促性腺激素（pregnantmareserumgonadotrophin,PMSG），现多称马的绒毛膜促性腺激素（equinechorionicgonadotrophin,eCG）
主要由马属动物胎盘的尿囊绒毛膜细胞产生。
对其作用尚不清楚。
妊娠40天可检测eCG；60~80天达到高峰；120天以后消失。
eCG是一种糖蛋白，分子量为53，000Dal。
半衰期：
山羊10~15小时；牛40~120小时；马144小时；兔和在鼠24~26小时。
eCG也是由α和β亚基（亚单位）组成，β亚单位是表现其活性的主要部分。
只有与eCG的α亚单位结合后才有活性。
eCG的分子不够稳定，高温、酸、碱条件都易引起失效。
生理功能：
（1）具有类似FSH和LH的重活性，促进卵泡发育、排卵和黄体形成的功能。
（2）♂促进精细管发育和性细胞分化的功能。
生产上主要用于诱导发情和超数排卵（绵羊和猪）；抗eCG抗体。
2、人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,hCG）
主要由人和灵长类动物妊娠早期胎盘绒毛膜滋养层细胞，即郎氏细胞（Langhan'scell）分泌。
受孕第８天开始分泌；８～９周升至最高；妊娠２１～２２周时降至最低。
并经尿液排出体外，故又称孕妇尿促性腺激素。
雄蛙妊娠试验：
先取少许尿液，无精子；注射３～５毫升孕妇晨尿，２～４小时后再从泄殖腔取尿液，有精子者为阳性。
ＨＣＧ是一种糖蛋白，分子量为３９，000Dal。
α亚基（亚单位），９２氨基酸；β亚基（亚单位），１４５氨基酸。
通过非共价键结合而成四级结构。
其化学结构和特性与ＬＨ相似。
半衰期约为ＬＨ的１０倍，还具有一定的ＦＳＨ作用。
生理功能：
（１）对雌性动物具有促进卵泡成熟、排卵和形成黄体并分泌孕酮。
（２）对雄性动物具有刺激精子生成、间质细胞发育并分泌雄激素。
（３）抑制垂体ＦＳＨ和ＬＨ的分泌，妊娠早期抑制排卵，维持妊娠。
生产上：
排卵；治疗卵泡囊肿；治疗阳萎。
第五节 前列腺素和外激素
１、前列腺素（prostaglandins,PG）
２０世纪３０年代，精液中有一种可溶性脂肪酸，主要来自前列腺。
现发现ＰＧ产生于几乎所有器官。
是一类具有生物活性的长链不饱和羟基脂肪酸，含有２０个碳原子的不饱和脂肪酸。
３类：
根据环外双键的数目——１、２、３ ＰＧ１、ＰＧ２、ＰＧ３
９型：
根据环上取代基和双键位置的不同，而分为Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ和Ｉ
其中ＰＧＦ２α、ＰＧＥ２两型对家畜繁殖最为重要。
由一个环戊烷和两个脂肪酸铡链组成．光学活性右旋和左旋为１：
１，仅右旋溶黄！
生理功能：
（１）溶黄作用 ＰＧＦ２α > ＰＧＥ２，子宫ＰＧ→子宫Ｖ→卵巢Ａ
（２）促进排卵作用 大鼠、兔、猴等动物，机理不清
（３）促进生殖道收缩作用 一般对平滑肌
（４）对生殖内分泌激素的调节 对睾丸分泌睾酮和卵巢（在黄体细胞）分泌催产素均具有促进作用。
人工合成的１５甲基前列腺素；氯前列烯醇cloprostenol又称情配素estrumateICI80996。
生产上：
同步发情、子宫复旧、黄体囊肿和子宫内膜炎等（前列腺素拮抗药：
消炎痛、阿斯匹林等）
２、外激素（pheromone,ectohormone）
是生物体向环境释放，在环境中（通过空气和水）起着同种个体间传递信息，引起对方产生特殊反应的一类生物活性物质。
外激素对生殖产生一系列明显的影响、如性成熟、发情排卵等，与性活动有关的外激素，统称为性外激素。
公猪睾丸可以合成一种特殊气味的化学物质５α－雄甾－１６烯－３酮，可以贮存在♂脂肪组织中，并可由包皮腺和唾液腺排出体外。
公猪下颌腺合成一种具有麝香气味的物质，经唾液排出体外。
这两种性腺外激素均为类固醇激素。
灵长类动物阴道分泌物为低级脂肪酸混合物。
生理功能：
召唤异性；刺激求偶行为；激发交配行为；对生殖内分泌调节以及发情、排卵均有一定程度的影响。
“异性刺激”；“公羊效应”→乏情提前结束，出现发情排卵。
外激素通过空气和水（水生动物）传播，接受主要依靠嗅觉（鼻腔内）。
母仔关系的建立；寄养注意事项。
第六节 生殖激素的测定
体内含量（10-12~10-9g/ml → pg/ml~ng/ml）甚微。
分泌部位的机能状态；诊断疾病；妊娠诊断；科学研究。
１、生物测定法
生物测定法是根据激素的生物学作用，以含特异激素的体液（血浆、血清、尿液、乳汁）或提取物注射到某种动物体内，然后观察靶组织的反应来决定激素含量。
激素的生物学活性都是通过生物测定法得到。
实验动物一般为：
大鼠、小鼠、仓鼠、公鸡等。
产生生物学效应的最低激素用量，规定一个生物学单位（大鼠单位、小鼠单位）
观察反应：
子宫增重（雌激素）
阴道涂片，上皮角质化程度（雌激素）
鸡冠反应（雄激素）
卵巢增重（ＰＭＳＧ；Ｆ
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