FDA生殖与发育毒性研究结果综合评价相关性指导原则.docx
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FDA生殖与发育毒性研究结果综合评价相关性指导原则
发布日期
20120110
栏目
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题
FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则
作者
黄芳华赵明宏王庆利
部门
药理毒理学部
正文内容
译者注：
美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（GuidanceforIndustryReproductiveandDevelopmentalToxicities-IntegratingStudyResultstoAssessConcerns）。
该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程。
该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考。
I.前言
本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法。
本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）。
此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性。
本指导原则
（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21CFR201.57）；或
（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。
FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明。
本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求。
II.背景
此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：
生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料。
当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法。
本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法。
此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数（动物：
人）>25）。
对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），本指导原则的某些方面可能并不适用，因为患者可能给予最大耐受量（MTD）。
注释：
用于评价一个药物升高人类发育或生殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。
A.综合分析和评价所需要的资料
当确定对于综合分析和评价需要何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发育毒性、药代动力学研究资料进行首先评价是很重要的2。
评价应包括，对药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）。
评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处置、人和动物的药理学和毒性结果，以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。
可获得的毒理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和其他因素。
在某些情况下，资料将不包括所有想要的常规毒性、生殖/发育毒性和药代动力学资料。
但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）。
B.生殖与发育毒性评估的类型
当一个或多个特异性的终点指标出现改变时，显示有生殖或发育毒性。
根据本文的目的，分为两大类毒性-生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类中，总共分为八种结果（参见词汇）。
生殖毒性种类包括
-雄性生育力
-雌性生育力
-分娩
-哺乳
发育毒性种类包括
-死亡
-形态异常（结构畸形）
-生长发育改变
-功能性损伤
对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICHS5（R2））。
生殖或发育毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发育或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生殖或发育风险提高的可能性。
1.生殖毒性
生殖毒性是指可影响成熟雌雄两性别的生育能力的结构和功能性的改变。
生殖毒性包括对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响。
·雄性生育力
雄性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、精子数量减少、精子活力或形态学改变、交配行为异常、交配能力改变、内分泌功能改变，或生育力全面降低。
·雌性生育力
雌性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、交配行为异常、交配能力改变，或生育力全面降低。
雌性动物生育力的降低可通过生育指数、胚胎着床点数目、交配时间或生育时间来代表性地检测出。
·分娩
反映动物分娩毒性包括分娩异常或困难（难产）和分娩起始或持续时间的改变。
分娩持续时间的改变通常以平均每胎帮耗时或分娩总时间来报告。
·哺乳
药物可能改变哺乳母体的哺乳过程（如乳汁质量或数量），或者可改变母鼠的哺乳行为。
2.发育毒性
发育毒性是指由于受精之前、出生前过程中或出生后直至性成熟的暴露对发育中的机体产生的不良作用。
发育毒性的四个主要表现为：
-死亡
-形态形成异常（结构畸形）
-生长发育异常
-功能性损伤
·死亡
发育毒性所致死亡可发生于从早期受精至离乳后的任何时间内（如，胚胎-胎仔死亡是由于发育毒性所致死亡的一个子集）。
因此，一个阳性的信号可出现于：
-着床前或着床中的丢失
-早期或晚期吸收
-流产
-死产
-新生仔死亡
-离乳期前后的丢失
·形态形成异常（结构畸形）
形态形成异常作用通常表现为子代骨骼或软组织的畸形或改变，通常是指结构上的畸形。
·生长发育异常
生长发育异常通常被看作生长发育的迟滞，虽然发育过快或早熟可能也被认为是生长发育异常。
评价生长速率的最常用指标为体重。
也可测量顶臀长和肛门生殖器间距离。
有时不太明确一个结果是否是直接的结构性改变，或是生长抑制。
例如，骨化减少可能是两种原因所致。
作出辨别必须基于对所有相关资料的评价。
·功能性损伤
功能性损伤可包括任何正常生理或生化功能的持续性改变，但是，通常仅代表性地测定发育性神经行为结果和生殖功能。
常规的评价包括：
-自主活动
-学习记忆
-反射能力的变化
-性成熟时间
-交配行为
-生育力
III.综合分析与评估程序
说明书撰写的建议应根据综合分析与评估的结果。
应提供得出风险结论的特殊性考虑。
这些信息可能有助于其后的FDA审评人员与申请人之间进行讨论。
全部资料综合分析过程可分为以下A至C部分所讨论的三个组成部分，并在本文末尾部分以图A至C进行示意。
简而言之，图A应用于所用资料，图B仅应用于资料未显示有生殖或发育毒性的证据时，图C应用于资料显示有生殖或发育毒性的阳性指征时。
A.总决策树（图A）
图A列出的决策过程应该用于II.B部分所讨论的生殖或发育毒性的任何终点指标。
对于某一指定药物，可能已进行了评价潜在作用的研究，这些研究中未采用、或采用了一些、或采用了全部的生殖和发育毒性终点指标。
在研究可获得任何不同的终点指标情况下，结果可能是一个或多个阳性信号，或者无阳性信号。
实际上，一个研究可检测多个毒性终点指标，并且一个研究可被认为足以评价所有、某些或无的测定毒性终点，这一点已得到公认。
图A描述了评价可能遇到的不同情况所做的有序性决策，以及当有可评价性的阳性或阴性结果的研究时接下来的步骤。
1.试验可获得性
在图A中，对于每一类别或种类的毒性的第一个问题是：
“是否进行了评价人体中该种类型毒性风险的研究？
以及对于全面评价是否可获得详细的研究结果？
”若未进行过研究，或对于全面评价缺乏详细的研究结果，NDA或BLA评价或申请人应解释为何不进行评价该类型毒性风险的研究，或者其他无法获得的原因。
在此种情况下，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：
[药物X]对人类[生殖或发育毒性]的风险未知。
对评价导致人类[生殖或发育毒性]的潜在性缺乏资料或资料不充分。
若对于全面评价进行了研究并可获得时，评价程序应进入到问题2。
2.试验相关性
对于每一类别或种类的毒性，接下来的问题是：
“研究是否提供了评价该类毒性对于人类使用的风险相关性的信息？
”如果研究无相关性或者存在其他不合理之处（即，不合理的试验方案、不相关的给药途径），NDA或BLA评价或申请人应解释为什么，并应讨论研究相关性方面的所有支持信息。
例如，研究可能有潜在相关性，但研究设计或实施可能导致有用信息的不充足。
若研究无相关性，对于人类的风险被认为是未知或无法评价。
撰写实例：
对于评价[药物X]对人类[生殖或发育毒性]风险动物资料不充足。
若所进行的研究与评价人类该种特定类型毒性风险有相关性，风险综合分析程序应进入到问题3。
注意，图B和图C（见文章末尾）的程序仅用于研究被认为足以评价特殊风险时。
它们不应用于评价来源于非充分的研究中的结果（阳性或阴性）。
3.信号的存在与缺乏
如果可获得相关性的研究，且研究实施（包括剂量、暴露和给药途径）对于评价人类毒性风险是合适的，接下来的问题应是：
“是否有阳性信号（提示毒性）？
”如果未见信号，评价程序应通过B部分（图B）进行。
阳性信号是与同期或历史对照相比，给药动物上出现的生物学意义上的差异。
如果可见阳性信号，评价程序应通过C部分（图C）进行。
如果可获得若干个为评价某一特定类型的生殖或发育毒性相关的试验（如，多个研究预期可用于评价胚胎发育的影响--ICH阶段C），图B的程序应仅用于当生殖或发育毒性某一特定方面相关的所有研究结果，对于该类毒性均为阴性结果时。
如果任一研究（常规毒性、生殖毒性或发育毒性研究）有一个生殖或发育毒性方面的阳性信号，应采用程序C（图C）。
B.无信号（图B）
当未出现生殖或发育毒性终点指标的阳性信号时，风险评估应是阶梯式谨慎的程序，直至NDA或BLA评价或申请人提交关于对应用于人类无结果的讨论。
图B以图解形式阐述了该程序。
当未出现信号时评价每类生殖或发育毒性的过程中，应考虑接下来的四套问题。
1.模型/试验种属的预测充分性
所用的模型或试验种属在何种程度上可能用于预测人类反应？
下面的问题与确定一个模型的预测充分性有关。
对这些问题的肯定性答案，可使这些试验系统的结果对于人类的相关性更为可靠。
模型或试验种属（或系统）可证明药物的拟定药效学结果吗？
模型或试验种属（或系统）可证明与人类毒性特征一致的总体毒性特征吗？
模型或试验种属（或系统）可证明有在质上与人类相似的药代动力学（包括ADME）特征吗？
若这些问题的答案是否定的，可提示在这些试验种属上的反应与人类之间无明显相关性，而且，NDA或BLA评价或申请人应解释为什么所进行的该药物的动物试验可能不足以充分评价某特定类型毒性对于人类的风险（即，试验为何具有低的预测价值）。
即使基于以上考虑确定这些试验系统具有有限的相关性，评价或申请人应考虑其余的问题（以下2-4条），并描述与非临床资料相关的任何附加的不确定性和试验与人之间的相关性。
2.试验剂量和暴露充分
在评价试验系统中药物给药和暴露与人之间的相关性时，应考虑以下要素：
药物在试验种属或试验系统给予的剂量（浓度）是否充足（如，MTD或最大可给予量（MFD）；参见ICH-S5R2注释7（3.1））？
（这点可能不适用于生物制品。
）
在试验种属或试验系统所达到的药物暴露（基于AUC、Cmax或其他合适的系统暴露参数）与采用最大推荐人用剂量在人身上的预期暴露是否充分相关（通常是人类暴露的若干倍但至少与之相当）？
一个相对更高的暴露可增加一个阴性结果的可信性。
如果这两个问题的答案均为否定，NDA或BLA评价或申请人应声明所进行的动物试验不足以充分评价所报告的某一特定类型毒性的风险为阴性，并应详细解释为何它们是不充分的。
即使试验剂量和暴露被认为是不充分的，评价应继续进行至其余部分（下述3-4），且在评价中应描述任何附加的不确定性。
3.警惕类别
它是否是警惕类别？
警惕类别应根据具有相似药效作用的很相关的化学实体或化合物、以往在人类中显示出生殖或发育不良作用来确定。
如果根据母体或代谢物相关的化学结构或相关的药效学作用，认为该药物属警惕类别，在该药物风险评价和讨论中应包含与报道阴性的毒性种类相关的类别特异性信息。
4.生殖与发育毒性相关类别的信号
评价某一特殊类别生殖或发育毒性的无信号结果的意义的下一步是，考虑有或无与生殖与发育毒性相关的结果。
一个毒性终点指标的阳性信号，可提示在人类上对相同类别上的其他毒性（在动物上未显示阳性结果）存在一些风险。
这可能是由于试验局限性或在结果显示方面的种属间差异所致。
出现相关毒性的结果最适宜用于研究发育毒性。
例如，如果胎仔死亡指标为阴性，但是在一种（或多种）动物种属上出现生长发育异常或形态形成异常的阳性信号，推断对于人类不具有胎仔死亡的风险可能是不合适的。
相关毒性也可能与生殖毒性相关，当确定有可影响生殖能力的多个方面且与人类相关的激素机制时。
若在动物试验中相关的毒性终点指标观察到阳性信号，评价中应声明，未观察到所评价的该类毒性，但是观察到相关毒性的阳性信号。
如果在充分的试验中未见任何类型的生殖或发育毒性的阳性信号，评价中应声明，根据动物试验结果，在人类上预期无提高的生殖或发育毒性的风险。
C.生殖或发育毒性终点为阳性信号（结果）（图C）
1.综合分析概述
根据可影响人类不良反应担忧水平的各种因素，应分析任何类型的生殖或发育毒性的非临床阳性信号。
由于多种因素可影响总体评价及作出结论，在综合分析各种因素时应采用科学的判断。
这些因素（下面将详细讨论）包括如下：
-生殖或发育作用的种属间一致性
-作用的多样性
-母体/父体毒性
-剂量-反应关系
-罕见事件
-药效学：
药理学和毒理学机制之间的相似之处
-受试种属和人之间的相关性：
代谢或常规毒性特征
-相关的暴露
-警惕类别
这些因素和其他因素可提高或降低担忧的水平。
当与某一特定阳性信号相关时提高担忧因素的实例，包括：
动物上相对低的暴露，种属间一致性的存在，缺乏母体毒性，以及在药理学和生殖/发育毒性机制之间的相似性。
反之，担忧可能会下降，包括：
动物上相对高的暴露，种属间缺乏一致性，过高的母体毒性，以及动物特异性机制。
根据具体问题具体分析原则，某些因素，诸如相对暴露，可能比其他因素具有更高的影响作用。
一些因素可能不适用于生物制品或肿瘤适应症产品，因为可能没有或不预期有相关资料（如来源于多种种属的资料）（参见ICHS6（R1））。
评价或申请人应对多种因素进行讨论并描述如何得出最终结论的。
图C中所示的综合分析评估的固定性假设为，该程序开始于在一种或多个检测种属中出现明显的阳性信号（无论是一个生殖或发育毒性试验中出现的，或在常规的毒性试验中出现的对生殖组织/系统/行为的影响）。
注：
人类资料应与非临床结果分开进行单独考虑，且人类资料对人类的生殖或发育毒性风险总体评估产生很重要的影响，因为最终的人类资料将代替任何非临床资料。
2.因素
·生殖或发育作用的种属间一致性
在超过一种种属上观察到相同或相关类型的毒性被描述为种属间一致性。
通常，在种属间具有一致性的结果比仅在单一种属上出现的结果更令人信服；因此，当在非临床试验中观察到种属间一致的结果时，这提高了对人类具有生殖或发育毒性的担忧。
在评价人类具有不良的生殖或发育结果的潜在风险时，如果单一类型的不良反应具有种属间一致性，得出对人给予药物时很可能会观察到相似不良事件的结论是合理的。
但是，种属间一致性不仅限于种属间所观察到的同一特定作用。
如果在多种试验种属上观察到不同但相关的不良作用（如，在一种种属上出现生长发育异常而在另一种属上出现进行性死亡，或者在一种种属上出现对分娩的影响而对第二种动物出现哺乳的影响），它也假定在人类上绝对相关的终点指标的风险水平会升高。
种属间一致性最可能用于确定在器官形成试验中检测发育终点，该试验尤其需要在多种种属上进行评价。
但是，内分泌功能或性腺组织病理学的改变（可影响生育力）可能在啮齿类或非啮齿类动物的亚长期或长期毒性试验中进行间接检测。
对于分娩或哺乳的改变，通常不太可能评价种属间一致性，因为评价这些毒性类别的围产期试验仅在单一种属上进行。
虽然当一个信号仅在一种种属上检测到时可能担忧较低，确定出现阴性结果的种属是否是适合的动物模型，以及试验设计、剂量和实施是否合适是很重要的。
·作用的多样性
作用的多样性是指在单一种属或动物模型上观察到在两种或两种以上的两种常规类别毒性中的一种（生殖或发育）或者一类生殖或发育毒性中的阳性信号。
在一种动物种属上作用多样性的证据与对人类生殖或发育毒性的担忧升高有关，而一个单独的结果通常担忧较少。
通过在一种以上的试验装置或在一种以上的生殖或发育毒性程序中来显示作用，观察到多种类型生殖或发育毒性的阳性信号（如，畸形和胚胎-胎仔死亡升高），或者观察到同一类型作用的多个信号（如活动性和认知功能的缺陷），可代表种属内一致性或反映信号的强度。
例如，发育死亡可以早期或晚期再吸收、流产或死产来显示。
若在动物发育的不同阶段观察到阳性信号，比仅在一个、非连续的发育阶段观察到阳性信号，更引起对人类不良生殖结果的担忧。
若阳性结果仅发生于与人类相关性有限的阶段，引起人类不良结果的担忧较小。
除了与该评价程序的相关性之外，为提供与人类风险的关系，确定观察到阳性结果的易感阶段的时机，也是很重要的。
·母体/父体毒性
在权衡毒性信号、评价担忧水平时，应考虑不良生殖或发育作用与母体（和，对于生育力试验，父体）毒性之间的关系。
该评价与所有生殖和发育毒性的终点指标有关。
发生于非母体毒性剂量水平的阳性信号提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。
若仅在存在明显母体毒性时可观察到毒性信号，可能会降低担忧，如果该阳性信号有理由归因与母体毒性有关（即，父母体毒性和该信号之间的因果关系可建立或生物学上看起来是可能的，而且，该观察到的父母体毒性预期在人体上不会出现）。
当在两种或两种以上种属中评价一个阳性信号时，应基于对所有充分研究种属上的资料的完整分析，来评价母体或父体毒性的涉及关系。
若任何种属被认为不适合用于评价母体或父体毒性的涉及关系，应采用其余可获得的资料来进行评价。
·剂量-反应关系
当阳性信号具有以下特征时，对人类生殖或发育毒性的担忧升高：
（1）随着剂量的升高不良反应的严重程度升高，
（2）随着剂量的升高不良反应的发生率升高，或者（3）在所有剂量组中不良反应的发生率均高。
反之，当缺乏剂量-反应关系指征时，担忧通常较低（或降低）。
·罕见事件
发育毒性试验通常缺乏检测罕见事件较小升高的统计效能。
因此，在药物暴露动物中罕见事件频率升高，提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。
但是，缺乏罕见事件的频率升高，并不能降低担忧。
·药效学：
药理和毒理机制的相似性
对于具有阳性信号的药物，应评价阐述药理学和生殖或发育毒性作用方式之间的相似性，是否可理解为延伸作用。
如果阳性信号是药物拟定药理作用机制的扩大或倍增，或者相关反应（如已知能抑制子宫平滑肌收缩药物所致的分娩延迟，或妊娠晚期给予已知有降血压作用的药物所致的子代低血压），这会提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。
若阳性信号归结于动物特异性的药理学应答，通常担忧较小（或降低），即使它可能是药物药理学作用的延伸（如由于低泌乳素水平所致的大鼠妊娠丢失）。
·受试种属与人之间的相关性：
代谢和常规毒性特征
对于有阳性信号的药物应进行受试种属与人的代谢和常规毒性特征之间的一致性评价。
-代谢和药物分布特征
应比较受试种属和人的药物分布、消除和生物转化（途径和代谢物）。
经常可见到受试种属和人在代谢物/药物分布特征方面存在量上的差异，这可能并无重要意义，不应该过分强调。
在动物和人上代谢和分布特征非常相似的药物，在动物上引起生殖和发育毒性，提高了对人类生殖或发育毒性的担忧。
对于在动物和人上代谢或组织分布特征明显不同的化合物，如果在受试种属上所观察到的毒性作用有理由归因于在人上所没有的分布或代谢分布特征，通常担忧很小。
但是，当不同种属之间药物分布或代谢特征存在明显差异时，而每个受试种属显示出生殖或发育毒性的阳性结果，该毒性假定可归因于母体药物或共同的生物转化产物，毒性担忧会升高。
-常规毒性特征
如果在一个或多个受试种属上出现阳性信号的药物的总体毒性特征与人类中的总体毒性特征相似，会提高对人类生殖和发育毒性的担忧。
如果总体毒性特征不相似，通常担忧较小（或降低）。
当可从一个以上种属中获得常规毒性资料时，应根据每个试验种属对人类对该药物应答产生不良反应的预测能力来确定担忧水平。
·相对暴露
当考虑如下讨论的相对暴露比较时，更多的重点应放置于该因素内的参数，当该暴露参数和生殖或发育的不良作用之间存在科学上的可疑关系时。
例如，当对于某一特殊药物，血药浓度峰值和发育作用之间已显示有关系时，对于该终点指标进行动物和人之间的比较时，Cmax应考虑为最相关的暴露参数。
-相对暴露的动力学比较
对受试种属在生殖或发育毒性的未观察到作用水平（NOEL）的全身药物暴露，与人在最大推荐剂量时的全身药物暴露进行比较是至关重要的。
这个比较应根据最相关的参数（如，AUC、Cmax、Cmin、体表面积调整后剂量）。
通常，相对暴露比值（动物：
人）<10时会提高人生殖或发育毒性的担忧，而比值>25则可降低担忧。
当可行时，相对暴露比值应同时考虑母体化合物和代谢产物。
例如，当两者均具有药理学活性，且活性已知与生殖或发育毒性相关时，结合母体和代谢物两者为合适的。
当有多种受试种属的暴露资料时，应将每个种属的NOEL的暴露与人在最大推荐剂量的暴露进行比较。
若一个阳性信号在多个种属上暴露比值低（<10倍），担忧会升高。
若暴露比值高（>25倍
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