第8章第2部分库欣.docx
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第8章第2部分库欣
第八章内分泌临床
（二）
皮质醇增多症
皮质醇增多症（hypercortisolism）又名库欣综合征（Cushingsyndrome），是多种原因使肾上腺皮质分泌过多的糖皮质类固醇激素（主要为皮质醇）所致。
临床表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等。
本症成人多于儿童，女性多于男性。
垂体ACTH分泌细胞腺瘤（又称库欣病），肾上腺腺瘤，癌中女性比男性高4~6倍。
异位ACTH综合征主要发生于40岁以上的男性而库欣病则好发于25岁至40岁女性。
肾上腺癌多发于儿童、青春期和晚年，而肾上腺皮质腺瘤常发生于中年。
【病因和类型】
按病因可分为内源性和外源性Cushing综合征。
前者又可分为ACTH依赖性和非依赖性。
表1Cushing综合征的病因分类及其相对发病率
类型
相对发病率
一、内源性Cushing综合征
（一）ACTH依赖性Cushing综合征
1、垂体依赖性Cushing综合征（垂体ACTH腺瘤）
80%
2、异位CRH分泌综合征（垂体ACTH分泌增生性）
罕见
3、异位ACTH分泌综合征（异位ACTH分泌性肿瘤）
20％
（二）非ACTH依赖性Cushing综合征
1、肾上腺皮质腺瘤
40~50％
2、肾上腺皮质腺癌
40~50％
3、原发性色素结节性肾上腺病
不常见
4、McCune-Albright综合征
罕见
5、巨大结节性肾上腺病
罕见
（三）假性Cushing综合征
20%
二、外源性Cushing综合征（类Cushing综合征）
最常见
【病理和病理生理】
一、内源性Cushing综合征
（一）ACTH依赖性Cushing综合征
垂体ACTH腺瘤分泌ACTH过多，以血浆ACTH水平增高为特征，称为垂体依赖性Cushing综合征或Cushing病；若由于下丘脑分泌过多的CRH而刺激垂体分泌过多的ACTH所致，称为下丘脑性Cushing综合征；若ACTH来自异位ACTH分泌性肿瘤则为异位ACTH分泌综合征。
其共同的致病机制为：
过多的ACTH刺激肾上腺皮质细胞增生和分泌过多的类固醇激素（主要为皮质醇），也可伴有皮质微腺瘤（直径小于1cm）和（或）腺瘤（直径大于1cm），血浆糖皮质激素和肾上腺雄激素均升高。
1、垂体依赖性Cushing综合征（Cushing病）：
本症常因单个ACTH分泌性腺瘤所致。
腺瘤通常位于蝶鞍内，直径一般小于1cm（微腺瘤），或直径大于1cm（垂体瘤），常向鞍外扩展或浸润。
ACTH腺瘤仍保留其正常的生理反应，其ACTH分泌仍受外源性糖皮质激素的反馈抑制和外源性CRH的刺激。
2、异位CRH分泌综合征：
尽管许多恶性肿瘤含有CRH但不向细胞外分泌，多数不会引起Cushing综合征的临床表现，但下丘脑转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤，可异位分泌CRH和ACTH而引起本症。
3、异位ACTH分泌综合征：
由胸腔内肿瘤如肺癌或支气管、胸腺类癌引起本症者约占60%，其次为胰腺肿瘤（胰岛细胞癌和类癌）和嗜铬细胞瘤约占5%~10%，甲状腺髓样癌占5%以下。
（二）非ACTH依赖性Cushing综合征：
病因在肾上腺本身，发病机制未明。
包括单侧性病变（腺瘤和腺癌），双侧性病变（原发性色素结节性肾上腺病，McCune-Albright综合征和巨大结节性肾上腺病等）。
1、肾上腺皮质腺瘤和癌：
肾上腺腺瘤由束状带细胞所组成，仅分泌过量的糖皮质激素，并反馈抑制垂体ACTH分泌，故血浆ACTH水平下降，使腺瘤外其他正常肾上腺皮质组织萎缩和功能下降。
临床缺乏雄激素过多所致的体征，如脸部痤疮、多毛症及血浆硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平下降。
2、原发性色素结节性肾上腺病（primarypigmentednodularadrenaldeseasePPNAD）也称微结节性肾上腺病（micronodularadrenaldisease），好发于儿童或青年中，其病因不明。
腺体常小于12g，皮质呈灰或黑色的微小结节（平均直径2~3mm）。
大约50%的PPNAD病例呈散发性。
部分为家族性，呈常染色体显性遗传，常伴皮肤、乳腺、心脏的粘液样变，皮肤粘膜的着色斑或蓝痣。
血浆ACTH水平降低。
3、巨大结节性肾上腺病（Massivemacronodularadrenaldisease），罕见，具有巨大的肾上腺，可呈多个大结节融合，常为双侧性，易与Cushing病相混淆，结节功能为自主性。
（三）假性Cushing综合征（Pseudo-cushingsyndrom）：
病因未明。
推测由于长期应激状态，下丘脑CRH神经元持续兴奋，刺激垂体前叶ACTH分泌过多，导致双侧肾上腺增生和皮质醇分泌过多。
表现为间歇性和轻、中度皮质醇增多症。
二、外源性Cushing综合征：
由于各种原因，长期应用外源性ACTH或糖皮质激素等，也可引起Cushing综合征（类Cushing综合征）的临床表现。
【临床表现】
长期、过多的肾上腺皮质激素引起机体的蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢紊乱和心血管、血液、神经精神系统的功能改变，导致各种临床症状和体征（见表2）。
由于长期的皮质醇增多，使脂肪的动员和分解均增加，脂肪重新分布，使面部、躯干和腹部脂肪堆积，形成满月脸和向心性肥胖；蛋白质代谢处于负平衡，肌肉消耗过多，四肢相对细瘦，无力，近侧肌软弱无力而远侧肌尚可为其特征，骨量丢失致骨质疏松，易发生足部、肋骨和脊椎骨骨折；皮肤变薄，皮下组织减少，皮下毛细血管显露，呈现“雪茄烟”样外貌，皮下脂肪增加使皮肤弹力纤维断裂出现紫纹，较妊娠纹和单纯肥胖症所致者，色深而稍宽（大于1cm）为其特征，常见于腹部两侧、髋、臀部、大腿根部、乳腺和上臂部位等，轻微损伤可致皮下出血出现瘀斑。
大量皮质醇促进肝糖异生，拮抗胰岛素，减少葡萄糖的利用，糖耐量减退甚至引起类固醇性糖尿病。
大量皮质醇有潴钠、排钾作用，可致低血钾碱中毒、血容量增大、血浆肾素活性（PRA）增高，血压升高。
常规降压药疗效不佳。
过多皮质醇刺激造血系统使红、白细胞数增多，加之皮肤变薄，面容呈现多血质，颊部更为明显。
长期皮质醇水平过高，抑制了免疫功能，抵抗力减弱，故皮肤真菌感染多见（如皮肤粘膜念珠菌感染、癣和糠疹等），且易扩散，致菌血症或脓毒血症。
由于肾上腺雄激素产生过多和高水平皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，而致性功能障碍：
女性常出现月经减少，不规则或闭经，多毛（额顶和鬓脚部位毫毛增多，出现较早，是本症与其他病因所致的多毛症的鉴别要点，也可伴脸部和躯干上终毛过多）。
痤疮常伴小脓疱（因雄激素过多）或小丘疹（仅糖皮质激素过多）和男性化（乳腺萎缩、秃顶、胡须生长、喉结增大、阴蒂肥大）等。
明显的男性化不多见，如出现，要警惕有肾上腺癌的可能。
男性患者可有性欲减退、阳萎、阴茎缩小、睾丸变软、变小等。
异位ACTH综合征，可因肿瘤产生大量的ACTH及其前体物（N-POMC）及其相关肽（β-LPH等），出现皮肤色素沉着，具有鉴别诊断意义。
长期皮质醇水平过高，常致情感和认知功能改变，其表现呈多样性，包括易疲乏，易激动或失眠，焦虑，记忆力减退，思维难于集中等。
表2皮质醇增多症的症状、体征及其发生率
症状和体征
发生率（%）
中心性肥胖
95
月经紊乱
80
皮肤菲薄/多血质
80
满月脸
75
食欲增加
75
睡眠障碍
75
高血压
75
高胆固醇血症/高甘油三酯血症
70
注意力不易集中，记忆力减退，异常欣快
70
糖耐量减退/糖尿病
65
紫纹
65
多毛
65
近侧肌无力
60
情感脆弱、抑郁、燥狂、精神变态
50
性欲减退/阳痿
50
痤疮
45
骨质疏松/病理性骨折
40
女性男性化
40
皮肤易损伤出现瘀斑
40
伤口愈合不良
40
水肿
20
易感染
10
白内障
5
【实验室检查】
血浆和尿中皮质激素及其代谢物的浓度增高是确诊本症的基本依据，尤其在临床表现不够典型的轻中度或早期患者中，常还需结合各种动态试验，综合分析下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能状态，才能作出正确的诊断。
一、血和尿中肾上腺皮质激素及其代谢产物的测定
（一）血浆总皮质醇测定：
大多数患者的清晨（8时）皮质醇可在正常范围或轻度升高，夜间睡后1h几乎总是升高（常大于50%的早晨8时值），失去正常的昼夜节律。
其正常参考范围为清晨醒后1h的最高值可达275~550nmol/L（10~20μg/dl），下午（4时）可达85~275nmol/L（3~10μg/dl），夜间睡眠后1小时达最低值，即<14nmol/L（0.5μg/dl）。
（二）24小时尿游离皮质醇（UFC）测定
血循环中皮质醇主要（约90%）是与皮质醇结合球蛋白（CBG）相结合，仅5%~10%以游离皮质醇形式自尿中排出。
可反映肾上腺皮质激素总的日分泌量。
本症患者，UFC常于300～1000μg/24h，而异位ACTH综合征和分泌皮质醇的肾上腺腺瘤和癌者常大于1000μg/24h。
因此它不仅是肾上腺皮质功能的可靠判断指标，也是地塞米松抑制试验的良好观察指标。
其参考正常范围为55~250nmol/L（20~90μg/L）。
（三）尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）测定
尿17-羟皮质类固醇经肝脏降解灭活后，大部分以四氢化合物葡萄糖醛酸酯的形式，从尿中排出，统称为17-OHCS，每日从尿中排出的总量约为皮质醇分泌的30%~40%。
尿17-OHCS在所有类型的Cushing综合征中均增高。
成人正常参考范围为22~82μmol/L（3~8mg/dl）。
（四）尿17酮类固醇（17-KS）测定
17-KS为雄性激素代谢产物的总和，包括雄酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇及雄烯二酮等。
在女性Cushing综合征中，它与17-OHCS均增高；尿17-KS在反映肾上腺皮质功能方面不如尿17-OHCS和尿游离皮质醇。
它主要具有以下两个方面的独特意义：
1、当肾上腺癌伴或不伴Cushing综合征时，其值比17-OHCS增高显著，而肾上腺皮质腺瘤却倾向于降低或正常；2、在正常人和ACTH依赖性Cushing综合征患者中，尿17-KS排泄量是17-OHCS的1.5~2倍。
其正常参考范围：
女性为17~52μmol/L（5~15mg/L），男性为34~69μmol/L（10~20mg/L）。
二、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能的动态试验
（一）CRH兴奋试验
主要应用于本征的病因诊断，肾上腺性或垂体性Cushing综合征，对外源性CRH反应正常，而异位ACTH分泌性肿瘤或自主性肾上腺皮质肿瘤却对CRH无反应，静脉注射合成的绵羊CRH1μg/kg体重，10~15分钟后，前者血浆ACTH水平比基础值升高2~4倍，而后者无明显升高。
本法因方法较复杂和价格昂贵，故建议首选地塞米松抑制试验和血浆ACTH（RIA或IRMA）测定。
（二）地塞米松（DXM）抑制试验
DXM系人工合成的强糖皮质激素，其活性是皮质醇的40倍。
正常时，它可明显抑制垂体ACTH的释放。
1、小剂量DXM抑制试验（午夜一次给药法）：
主要用于与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能正常的其它疾病如单纯性肥胖症的鉴别诊断。
先测定上午8时血浆ACTH或皮质醇浓度或24小时尿游离皮质醇或17-OHCS作为对照，然后，午夜11时一次口服DXM1~2mg，次晨再次测定上述指标，若较对照值下降50%以上或上午8时血浆皮质醇小于140nmol/L（5μg/dl），血浆ACTH<4.4pmol/L（20pg/ml）可排除本症。
若血浆皮质醇（上午8时），处于140~275nmol/L（5~10μg/dl），可进一步连续两天给药法（每6h给予DXM0.5mg×2天），若血浆皮质醇>275nmol/L（10μg/dl），应高度怀疑本症。
本法是筛查、诊断本症的快速而可靠的试验。
若以测定ACTH为观察指标，可按ACTH在用Dex前的水平，判断病因，若ACTH呈正常高值或明显升高，可能为异位ACTH分泌综合征；若降低或测不出提示可能为肾上腺皮质腺瘤或增生。
2、大剂量DXM抑制试验：
在小剂量DXM抑制试验的基础上（不受抑制状），为进一步鉴定其病因和定位，可将DXM量加至2mg，每日4次，连续两天，若仍不受抑制，提示肾上腺有自主性腺瘤、癌或异位ACTH分泌综合征。
（三）甲吡酮试验：
主要用于鉴别本症为垂体性还是肾上腺性。
甲吡酮为DDT的衍生物，能阻断11-β-羟化酶的作用，通过与细胞色素P450的结合，阻止11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。
由于11-脱氧皮质醇缺乏皮质醇所具有的负反馈作用，故ACTH分泌增加，使11-脱氧皮质醇水平进一步增高，导致血浆总皮质醇下降或17-OHCS增高。
方法是先测定血浆ACTH、总皮质醇和尿17-OHCS的值作对照，然后午夜口服甲吡酮2.0~3.0g（30mg/kg体重）后，次日重复测定上述指标，正常人口服甲吡酮后，17-OHCS较对照值增高100%，而血浆皮质醇浓度降至对照值的1/3以下，由垂体ACTH瘤引起者，服甲吡酮后，皮质醇合成减少，使ACTH分泌进一步增加，并刺激双侧肾上腺皮质，故血浆ACTH、11-脱氧皮质醇或尿17-OHCS均显著增加。
而肾上腺皮质腺瘤或癌，因其自主性分泌大量皮质醇，抑制了垂体ACTH的分泌，同时，其周围正常的肾上腺皮质已严重萎缩，故异位ACTH分泌综合征或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤等均对甲吡酮无反应。
三、影像学检查
（一）肾上腺B超、CT和MRI和131I胆固醇肾上腺扫描
肾上腺B超可发现大多数肾上腺肿瘤，因其操作简便，价廉，无损伤，故应首选。
唯肿瘤较小时，应进一步作CT或MRI。
131I-6β-甲基降胆固醇（NP59）静脉注射后肾上腺扫描，可判断高密度核素浓聚的肾上腺皮质腺瘤或腺癌。
（二）蝶鞍加强CT和MRI
蝶鞍加强的CT和MRI，1～3mm连续断层扫描，一般可检出直径在3～5mm以上的垂体分泌ACTH的微腺瘤，检出率可达60%以上。
若临床表现和实验室检查均提示可能存在异位ACTH分泌性肿瘤，则应进行包括胸腹部在内的全身CT或MRI检查。
四、其它
（一）血常规，可有血红蛋白、颗粒细胞、血小板数均升高，血细胞比容增加。
（二）血尿生化，可有低血钾，代谢性碱中毒，尿钾排泄增多。
（三）高胆固醇、高甘油三酯血症。
（四）血浆碱性磷酸酶（AKP）升高等。
【诊断与鉴别诊断】
Cushing综合征的诊断应首先确定肾上腺皮质功能是否亢进即是否存在血浆皮质醇水平过高（功能诊断），当确诊为皮质醇增多症后，则需进一步明确病因及原发病变的部位（病因和定位诊断）。
诊断程序见图4。
一、功能诊断：
患者若有典型的向心性肥胖、紫纹、多血质面容、高血压等则提示可能为本症，但确诊仍需实验室检查结果证实。
症状体征不典型者，主要依靠实验室检查，有时往往需反复进行，才能确诊。
轻症或不典型病例主要需与原发性（单纯性）肥胖症、原发性高血压、2型糖尿病、多囊卵巢综合征，黑棘皮病和类Cushing综合征相鉴别。
确定内源性Cushing综合征的实验室指标：
（一）血皮质醇测定：
由于皮质醇分泌呈昼夜节律和脉冲式，故单次测定受情绪、环境等影响，如测定值接近或在正常范围内，对本症的诊断意义不大，故应测早8时、下午4时或午夜12时，昼夜节律是否正常比测定的绝对值意义更大。
（二）24h尿UFC测定：
UFC反映整天的皮质醇分泌的总量，可排除情绪、应激等对瞬间血皮质醇水平的影响，也不受CBG浓度的影响，有较大的诊断和疗效考核价值，结合小剂量DXM抑制试验，其诊断符合率可达98%；（三）尿17-OHCS测定：
意义同UFC，但其方法繁琐，重症肥胖者可显著升高，应同时测肌酐加以校正。
（四）小剂量DXM抑制试验是确诊本症的必需试验，应注意方法的准确，取样的规范，分析结果需排除各种可能的影响因素，必要时应重复进行。
二、病因和定位诊断：
①血ACTH测定：
应首先测定ACTH值来区分ACTH依赖性和非依赖性
②大剂量DXM抑制试验：
为目前常用的方法，服DXM次日UFC（或17-OHCS）值抑制为前对照值的50%以下，提示为垂体性Cushing综合征。
若不受抑制，则提示肾上腺有自主性腺瘤、癌或异位ACTH分泌综合征。
③甲吡酮试验：
口服甲吡酮后尿17-OHCS明显增加，提示为肾上腺源性Cushing综合征，若对甲吡酮刺激无反应性升高，提示垂体可能存在分泌ACTH的腺瘤，异位ACTH分泌综合征或肾上腺非ACTH依赖性肿瘤。
④CRH兴奋试验：
本试验对鉴别垂体性ACTH依赖性Cushing综合征和异位ACTH分泌综合征有重要价值。
多数垂体性Cushing病对CRH刺激可使ACTH水平显著升高，而多数后者却无反应。
⑤影像学检查：
肾上腺B超应首选，肾上腺腺瘤直径多在2cm以上，圆形或椭圆形，腺癌一般体积较大，形态不规则，可呈分叶状，密度不均。
肾上腺结节多数较小，形状不规则。
若肿瘤较小时，应进一步作CT或MRI。
因垂体分泌ACTH腺瘤的80%~90%为微腺瘤，故一般需采用蝶鞍加强的CT和MRI3-mm连续断层扫描，一般能检出直径在4~5mm直径以上的肿瘤。
若疑及存在异位ACTH分泌性肿瘤，则应进行先胸部后全身体层的CT。
约60%的异位ACTH分泌性肿瘤位于胸腔，其次为胰腺、肝、肾上腺和性腺等。
【治疗】
一、垂体性Cushing病
经鼻腔蝶窦行显微外科技术，切除垂体瘤或微腺瘤，并尽可能保留正常垂体组织是近年治疗本病的首选方法。
其治愈率可达80%以上，术后复发率约在10%左右。
多数术后出现一过性的垂体-肾上腺皮质功能减退。
必要时可补充糖皮质激素直至垂体-肾上腺皮质轴功能恢复正常。
常见的手术并发症有一过性尿崩症，脑脊液鼻漏，出血等。
术后复发者，联合使用垂体放疗、药物或肾上腺次全切除术，可使80%以上的患者获得满意的疗效。
垂体放疗是重要的辅助治疗。
60钴（60Co）或直线加速器均有一定的效果，疗效一般在半年后出现，约有50%~80%可获得控制。
若垂体瘤术后效果不佳或患者因某种原因不能作垂体手术而病情又比较严重者，必要时可作肾上腺次全切除术，如出现肾上腺皮质功能减退，终身需肾上腺皮质激素替代治疗。
部份后者术后由于皮质醇的负反馈抑制作用的减弱，引起垂体瘤增大，ACTH水平进一步升高，出现严重皮肤、粘膜色素沉着的Nelson综合征。
二、肾上腺腺瘤
手术摘除腺瘤，应尽可能保留腺瘤外其他正常肾上腺组织，肾上腺皮质腺瘤常为单侧，故术后，复发者罕见，但术后可能出现一过性的肾上腺皮质功能减退，需及时补充糖皮质激素，也可每日肌注长效ACTH60~80U，促使萎缩的肾上腺组织的功能恢复，随访UFC水平，调整剂量，直至肾上腺皮质功能恢复正常。
三、肾上腺皮质腺癌
应争取早期诊断，早期手术切除，未转移者经切除肿瘤后预后较好，但若已有远处转移者，切除原发肿瘤后应加用放疗和（或）化疗。
血浆皮质醇水平仍高者需应用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物如米托坦（mitotane,OP'-DDD）等。
四、异位ACTH综合征：
应尽早发现原发性癌肿，按病情选择手术，放疗或化疗。
若癌肿未能根除，则用阻止肾上腺皮质激素合成的药物控制病情。
药物疗法适用于轻症、不愿或不能手术者或作为手术、放疗后的辅助治疗。
（一）调控垂体ACTH释放的药物：
可影响CRH或ACTH合成或释放的药物包括赛庚啶（cyproheptadine）、溴隐亭（bromocriptin）、生长抑素（somatostatin）和丙戊酸（ValproicAcid,VPA）等。
溴隐亭：
为多巴胺激动剂，常用剂量：
5-30mg/d。
常见的副作用为恶心、体位性低血压。
赛庚啶：
为血清素（五羟色胺，5-HT）拮抗剂，持续应用24mg/d，至少三周，约50%有效。
因疗效慢而停药后复发率高，不适合于需迅速控制高皮质醇血症或需长期治疗的病例。
利他赛宁（ritanserin）为更具选择性的2型5-HT受体拮抗剂，可使部份患者的UFC恢复正常。
丙戊酸可通过其阻断下丘脑GABA的再摄取，抑制CRH释放而降低ACTH，短期静脉输注虽可抑制ACTH释放但长期治疗却不能使血皮质醇或ACTH持续正常。
奥曲肽（octreotide）为强效生长抑素同类物，可用来降低异位或原位ACTH的合成。
（二）抑制肾上腺类固醇激素合成的药物：
包括米托坦（Mitotane，双氯苯三氯乙烷,O,P'-DDD）、曲洛司坦（trilostane,Modrastane）、酮康唑（Ketoconazole）、氨鲁米特（aminoglutethimide）和美替拉酮（metyrapone,Su4885）等，均可抑制类固醇激素生物合成中某一或某些酶促步骤而降低皮质醇的产生。
在进行完全性阻断激素合成后，必须同时补充一定量的糖皮激素，防止皮质醇功能减退症的发生。
米托坦（Mitotane或o,p'-DDD）可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血和细胞坏死，可作为肾上腺癌的化疗药物。
曲洛司坦：
是一种作用相对较弱的类固醇激素合成抑制剂，即使给予最大剂量（980mg/d）也只有少数病例可获得缓解。
甲吡酮和氨基导眠能：
可用来治疗异位ACTH分泌综合征或肾上腺腺瘤或作为垂体性Cushing病放疗时的辅助治疗。
【预后】
本病的预后主要取决于病因和是否获得及时、合理的治疗。
肾上腺腺瘤术后罕有复发，预后良好，垂体腺瘤术后复发率约为10%。
肾上腺癌、异位ACTH分泌性恶性肿瘤，强调早期诊断、早期根除，但术后复发率高，预后不良。
本病很少自行缓解，故应积极采取综合治疗措施，对轻中度患者应酌情采用手术、放疗和药物治疗，长期控制高皮质醇血症可使患者获得持续的缓解。
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