低位直肠癌侧方淋巴结清扫相关问题完整版.docx

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低位直肠癌侧方淋巴结清扫相关问题完整版

2020-2021低位直肠癌侧方淋巴结清扫相关问题（完整版）

摘要

对于低位直肠癌的治疗，在是否选择侧方淋巴结清扫为标准治疗，或将侧方淋巴结转移视为远隔转移而以放化疗为治疗策略等方面，东西方学者的观点仍存在诸多差异。

JCOG0212试验并未证实预防性侧方淋巴结清扫的非劣性，其仍具争议。

腹腔镜手术技术、辅助治疗等正在改变低位直肠癌的治疗策略，侧方淋巴结清扫的合理应用仍是未来研究的重要课题。

关于侧方淋巴结清扫（laterallymphnodedissection，LLND）的JCOG0212试验提供了高级别的循证医学证据，但东西方学者对于低位直肠癌治疗上的认知差异并未就此消除，其依然存在诸多问题需要深入研究。

本文就低位直肠癌LLND的相关问题予以阐述。

1LLND的理论与实践

1895年，Gerota对于直肠淋巴流向的研究提出，存在上、侧、下3个方向淋巴途径。

1927年，Senba利用胎儿进行直肠淋巴流向的研究，证实低位直肠的淋巴引流向上可沿直肠上动脉引流至肠系膜下动脉（IMA）旁淋巴结，是直肠最主要的淋巴引流途径；同时，也存在沿着直肠中动脉、髂内动脉、闭孔周围淋巴结的侧方引流途径。

20世纪40年代，临床病理学研究发现，10%~15%的直肠癌病人存在侧方淋巴结转移。

这些基础与临床研究成果为LLND奠定了理论基础。

1950年，Sauer提出对于直肠癌有必要切除侧韧带，清扫髂血管淋巴结。

故当时美国学者积极主张包含LLND的扩大手术。

1952年，Deddish报道LLND即骨盆淋巴结和髂内淋巴结清扫并不改善存活率且增加手术并发症；20世纪50年代末期，诸多研究提出对LLND的质疑，认为骨盆淋巴结转移是无法根治的高度进展期直肠癌。

1979年，Enker等报道了直肠癌扩大切除的治疗效果，认为IMA高位结扎、骨盆内淋巴结清扫以及联合器官切除并未改善生存和降低局部复发率。

日本基于1927年Senba的淋巴流向研究结果，自20世纪40年代始，积极开展直肠癌LLND，并于1978年提出了保留神经的LLND。

1982年，Hojo报道了对DukesB、C期直肠癌病人实施扩大淋巴结清扫，可有效降低局部复发率，提高存活率，故建议开展LLND。

1983年，土屋报道了保留神经的骨盆扩大淋巴结清扫手术。

20世纪80年代，保留神经的LLND逐渐在日本推广普及，并且将LLND作为低位直肠癌治疗的标准术式。

日本大肠癌研究会成立于20世纪70年代，于1977年制定并发行第1版日本《大肠癌处理规约》（以下简称为规约），经过多次更新，2018年发布了第9版规约，其中多次修订了LLND范围；并且，于2005年发布了第1版《大肠癌治疗指南》（以下简称为指南），至2019年发布了第6版指南，将LLND作为标准治疗。

2006年，Sugihara等［1］的大样本回顾性研究中，纳入12个中心共2916例T3～T4期低位直肠癌病人的资料，其中930例接受LLND，结果显示，位于腹膜返折以下、浸润深度超出固有肌层的局部进展期直肠癌病人的侧方淋巴结转移发生率高达20.1%，LLND可使盆腔内复发的风险降低50%，5年存活率提高8%~9%。

日本临床肿瘤学会针对此结果开展了循证医学的研究，并于2012年发布了JCOG0212试验结果，即对Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌实施保留神经的D3淋巴结清扫的前瞻性研究［2］。

预防性LLND可明显降低Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌术后局部复发率，其优于术前放化疗的效果，而且缩短了治疗时间，避免了放疗的不良反应。

因此，第9版指南推荐对低位直肠癌行LLND。

侧方淋巴流向的提出已逾100年，LLND开展也有50余年，但其是否作为标准手术仍颇具争议，需要更多临床研究的支持。

2东西方认识的差异

对于侧方淋巴结转移的临床分期和治疗策略，东西方学者在认识上存在诸多差异。

日本将侧方淋巴结转移作为局部转移，重点进行系统淋巴结清扫，即全直肠系膜切除（TME）+LLND；欧美则将其视为远处转移，选择新辅助治疗（chemoradiationtherapy，CRT）和TME或肿瘤相关直肠系膜切除术（tumorspecificmesorectalxecision，TSME）综合性治疗。

根据文献［3］的回顾性研究结果，2005年第1版指南中规定，LLND的适应证为肿瘤下缘在腹膜返折以下、浸润固有肌层的直肠癌。

但因证据为非随机对照试验（randomizedcontrolledtrail，RCT）而受非议。

Akiyaoshi等［3］从日本全国大肠癌登记系统中筛选了5789例实施LLND的根治性切除手术病例资料，分析发现，侧方淋巴结转移发生率为11.3%，其中髂内动脉淋巴结转移发生率为7.1%（5年累积存活率为45%），其以外的侧方淋巴结转移发生率为4.2%（5年累积存活率29%）。

故认为，可将侧方淋巴结应作为区域淋巴结处理，LLND有助于改善存活率，LLND可作为标准治疗应用于临床实践。

20世纪50年代，欧美学者Sauer报道了LLND的效果，使其倍受关注。

1959年，Stearns报道盆腔淋巴结清扫（髂内淋巴结清扫）手术并发症多且并未改善长期生存，故认为发生盆腔淋巴结转移是无法根治的高度进展期直肠癌，淋巴结清扫无意义。

手术并发症制约了LLND的临床应用，也是争议的焦点。

因此，欧美学者主张进行术前放化疗，20世纪70年代，Dwight等针对直肠癌术前放疗的研究显示，其具有延长生存时间和抑制淋巴结转移的效果；80年代，Swedish试验比较了术前放疗+手术与单纯手术的疗效，结果显示，术前放疗组的局部复发率明显降低，差异有统计学意义［4］；90年代，TME的应用明显降低了局部复发率。

同期的相关研究Dutch试验也进一步证实术前放疗可改善局部复发，提高TME的疗效。

明确了新辅助放化疗（nCRT）与TME联合应用的价值。

美国国家综合癌症网络（NCCN）的《直肠癌临床实践指南》中指出，对于无明确侧方淋巴结转移时，不推荐行LLND，但如怀疑存在侧方淋巴结转移，且可切除时，应进行LLND。

2009年，Georgiou等［5］在LancetOncol杂志发表了一篇5500例直肠癌手术病例的Meta分析，其中2577例病人接受扩大淋巴结清扫，局部复发的风险比（OR）为0.83（0.61~1.13），5年无病生存的OR值为1.23（0.75~2.03），此结果否定了扩大淋巴结清扫在减少局部复发和改善生存方面的价值。

另外，关于侧方淋巴结的分类，1977年第1版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期中将髂总、髂内动脉周围以及骶骨岬、骶骨两侧的淋巴结作为区域淋巴结，第7、8版AJCCTNM分期将直肠中动脉及髂内动脉淋巴结作为区域淋巴结，而将髂外、髂总动脉周围淋巴结视为远处转移（M1）。

欧美的相关指南均不推荐进行预防性淋巴结清扫，对于存在侧方淋巴结转移的病例，均采取以nCRT为中心的综合治疗。

其对于Ⅱ、Ⅲ期低位直肠癌治疗的基本原则为：

无侧方淋巴结转移时，选择nCRT+TME（联合或不联合术后辅助治疗）；存在侧方淋巴结转移时，先进行nCRT，如可切除时则行TME+转移灶切除，如无法切除则直接进行放化疗。

欧美学者将侧方淋巴结转移作为全身性疾病，故以nCRT+TME为标准治疗。

除上述因素外，诸多影响评价LLND效果的因素也是引发争议的原因。

例如，病例的选择、淋巴结清扫的技术水平、自主神经的处理、骨盆复发的判定、化疗效果的影响以及LLND后可能引起的分期变化等。

3LLND的循证医学证据

日本的多中心随机对照研究JCOG0212试验纳入了2003年6月至2010年8月日本33家单位的701例腹膜返折以下Ⅱ、Ⅲ期直肠癌，其中行TME350例、TME+预防性LLND351例，对二者进行非劣性比较，主要研究终点为5年无复发存活率（RFS）［4］。

结果显示，侧方淋巴结转移发生率为7.4%（26/351）；TME组和TME+LLND组的5年RFS分别为73.3%、73.4%，二者差异无统计学意义；5年总存活率分别为90.2%、92.6%；5年局部无复发存活率分别为82.4%、87.7%；局部复发率分别为12.6%（44/350）、7.4%（26/351）；侧方淋巴结区域复发分别为23例、4例。

可见，预防性LLND能够获得优于nCRT的局部复发率，而且缩短了治疗时间，避免放疗照射的不良反应［6-7］。

基于JCOG0212试验结果，第6版指南仍沿用2005年的推荐标准，即对于腹膜返折以下、浸润深度超过固有肌层（cT3）的直肠癌，推荐行LLND。

LLND的基本原则为：

对于Ⅱ、Ⅲ期直肠癌，肿瘤位于直肠上段或直肠乙状结肠交界，术前或术中发现侧方淋巴结转移，强烈推荐TME+LLND；术前或术中诊断无侧方淋巴结转移，适度推荐TME+LLND；肿瘤位于直肠下段或直肠下段与肛管交界处，有侧方淋巴结转移，推荐TME+LLND或nCRT后行TME+LLND，但如果无法切除则直接进行化疗。

近年来，影像学诊断水平大幅提升，对于影像学检查中没有侧方淋巴结转移的进展期直肠癌，不推荐nCRT和LLND。

4TME、环周切缘与LLND

TME的理念是将直肠固有筋膜作为天然屏障，完整切除全部直肠固有筋膜及包含的直肠系膜组织。

目前，TME的原则是保留自主神经，完整切除直肠前壁Denonvilliers筋膜、后壁Waldeyer筋膜、侧壁含侧韧带、肿瘤远侧端的直肠系膜。

TME是首次将直肠癌手术以规定的层面进行切除和清扫的术式，是不包含LLND的中枢方向D3术式。

然而，10%~25%的直肠癌存在侧方淋巴结转移，而其并不在TME的清除范围内，因而成为直肠癌术后复发的重要因素。

1986年，Quike提出环周切缘（circummferentialresectioumargin，CRM）概念，直肠癌手术剥离面的CRM阴性是TME手术质量控制的关键环节，其有助于降低局部复发率并提高长期存活率。

CRM阳性是指切除后的直肠标本横断面在镜下可见肿瘤组织，癌结节或转移淋巴结与CRM的距离<1mm。

MRI检查示肿瘤浸润最深处至外科剥离面<1mm，局部复发率高，应考虑术前治疗。

JCOG0212试验中，低位直肠癌LLND对于骨盆侧方区域复发控制效果非常显著，LLND组仅4例复发，而TME组为23例。

直肠系膜内淋巴结转移时，侧方淋巴结转移发生风险相应增高，故有学者将此种情况作为LLND的条件。

术后局部复发主要是侧方淋巴结复发和CRM阳性导致的局部复发，侧方淋巴结复发约占50%，尤其常见于TME联合术后放化疗的病例，侧方淋巴结复发是局部复发的原因。

MRI和多排螺旋CT（MDCT）检查示CRM阳性及侧方淋巴结短径≥5mm，有助于预测侧方淋巴结转移和选择术前治疗。

如手术是以主病灶控制或CRM阴性为目的时有必要进行术前治疗，而如以侧方淋巴结的控制为目的时，则应行LLND。

如肿瘤的淋巴途径浸润风险高时，应予以TME＋LLND和术前治疗。

5nCRT后LLND的抉择

nCRT或新辅助放疗（nRT）可明显降低局部复发率。

荷兰的Dutch试验结果显示，与仅接受TME手术的病人比较，接受了nRT的病人5年总存活率差异无统计学意义，但局部复发率明显降低（5.8%vs.12.5%）；德国结直肠癌研究组的研究也显示，nCRT+TME与TME+术后辅助治疗比较，总存活率差异无统计学意义，但nCRT有效降低了局部复发率（6%vs.13%）。

二者结论相近。

因此，在欧美的相关指南中，对于Ⅱ、Ⅲ期直肠癌，推荐nCRT+TME治疗模式。

但欧美尚无关于LLND的研究数据，故nCRT后有无必要行LLND仍是临床关注的问题。

2001年，Nagawa等［8］开展的一项RCT研究比较了nRT+TME与nRT+TME+LLND的临床疗效，结果显示，总存活率、局部复发率差异无统计学意义。

因此，建议对于术前无证据显示侧方淋巴结肿大的低位直肠癌，实施nCRT＋TME，而不做LLND。

诸多回顾性研究积极推荐，对于怀疑侧方淋巴结转移的病人，实施nCRT或nRT，并在术中行LLND，但缺乏循证医学证据。

韩国Kim等［9］的回顾性研究纳入366例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌病人，行nCRT＋TME治疗（未行LLND），随访显示，局部复发率为7.9%（29/366），侧方区域是主要的复发部位（24例），术前侧方淋巴结短径>5mm病例的局部复发率为27%。

神藤英二等［10］报道了一组进展期（T3）直肠下段直肠癌病例的侧方淋巴结转移数据，LLND组肠管轴（No.251）和中枢轴（No.252、253）的淋巴结转移发生率分别为54.9%、11.8%、17.6%，nCRT+LLND组分别为35.5%、9.2%、17.1%，差异无统计学意义，而且nCRT后仍然有17%的侧方进展。

另外，nCRT组织学反应2级以上病例和无反应病例的肠管轴淋巴结转移发生率为20.8%、42.3%，而侧方淋巴结转移发生率为16.7%、17.3%，差异无统计学意义，可见nCRT后虽然主病灶退缩，但侧方无改变。

nCRT+LLND组中侧方淋巴结转移阴性者的5年局部无复发存活率为94.7%，侧方淋巴结转移阳性者为64.3%，而LLND组侧方淋巴结转移阳性者5年局部无复发存活率为72.9%。

可见，对发生侧方淋巴结转移的病例实施LLND，术后存活率>60%，而nCRT对于侧方淋巴结转移控制效果有限。

Akiyoshi等［11］回顾性分析127例行nCRT病人的临床资料，nCRT治疗前38例有侧方淋巴结肿大，LLND后病理学检查证实侧方淋巴结转移发生率为60%，说明nCRT后仍有癌细胞残留。

基于nCRT后仍有约10%的病例存在侧方淋巴结转移的情况，应肯定LLND的局部控制价值。

另外，LLND与nRT、TME术后复发率比较的数据显示，联合LLND或nRT优于单独TME的局部控制效果。

比较日本国立癌症研究中心的单独扩大手术病例与Dutch试验的TME及nRT+TME的病例数据发现，扩大手术的局部复发率与nRT+TME效果相同（6.9%vs.5.8%），但低于单独TME手术治疗组（12.1%）［12］。

日本和韩国直肠癌LLND相关数据研究表明，如术前怀疑侧方淋巴结转移，nCRT后行TME+LLND有助于降低局部复发率。

6LLND的适应证

第9版指南规定，LLND的适应证为肿瘤下缘位于腹膜返折以下、浸润深度超过固有肌层。

藤田伸［13］认为，对于cT3N0M0的直肠下段直肠癌，术前应结合CRM进行综合判断，即：

侧方淋巴结肿大（短径5~10mm），MRI诊断CRM<1mm或>1mm，均行nCRT+TME+LLND治疗；侧方淋巴结肿大（短径<5mm）或无侧方淋巴结肿大，如CRM<1mm，行nCRT+TME，而如CRM>1mm，则仅行TME。

日本国立癌症研究中心引入MRI、MDCT等影像学检查指标辅助判断，即：

在侧方区域有类圆形的淋巴结（不计大小），或直肠系膜内1cm以上存在淋巴结作为LLND的指征［14］。

保留自主神经的LLND指征为：

肿瘤位于腹膜返折以下，直肠下段，浸润深度不超过固有肌层，自主神经无直接浸润。

依据淋巴结转移部位，对转移侧行LLND。

7LLND范围、程度分类标准

7.1侧方淋巴结的变迁1977年第1版规约对直肠区域淋巴结进行了规定和分类，肠管旁淋巴结为第1站，支配血管干为第2站，支配血管根部为第3站。

髂内、外淋巴结归于第2、3站，直肠的区域淋巴结包含沿髂血管的侧方淋巴结（直肠上段、直肠下段）。

清扫的淋巴结包括直肠下淋巴结［No.271（现No.251）］）、直肠中动脉根部淋巴结［No.262（现废止）］、闭孔淋巴结［No.282（现No.283）］、髂内淋巴结［No.272（现No.263P、263D）］、髂总淋巴结（No.273）、腹主动脉分叉部淋巴结（No.280）。

对于骶正中淋巴结（No.270）、骶外侧淋巴结（No.260），如术中判定阳性则清扫，如判定为阴性则可不做清扫。

髂外淋巴结不属于外侧淋巴结，腹主动脉分叉部淋巴结（No.280）、骶正中淋巴结（No.270）、骶外侧淋巴结（No.260）属于扩大淋巴结清扫范围。

第1~4版规约均沿用上述分类。

1994年第5版、1998年第6版规约确定清扫淋巴结包括髂总淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结、直肠中动脉根部淋巴结，而腹主动脉分叉部淋巴结、髂外淋巴结、骶正中淋巴结、骶外侧淋巴结则可不进行清扫。

2006年第7版、2009年第7版（修订版）明确定义了侧方淋巴结，将髂内淋巴结（No.263P、263D）和闭孔淋巴结（No.283）作为清扫淋巴结，缩小了LLND的范围。

2013年第8版规约沿用了第7版的定义，侧方淋巴结限定于下段直肠的区域淋巴结，髂内淋巴结（No.263P、263D）和闭孔淋巴结（No.283）作为D3清扫淋巴结。

2018年第9版规约再度明确侧方淋巴结的范围和清扫程度。

7.2清扫程度分类标准第9版规约中侧方淋巴结的范围规定为：

No.263D、No.263P、No.283、No.273、No.293、No.260、No.270、No.280淋巴结［15］。

清扫程度分类为：

（1）LDX，LLND范围不明。

（2）LD0，未行LLND。

（3）LD1，LLND不足LD2程度。

（4）LD2，清扫No.263D、No.263P、No.283淋巴结。

（5）LD3：

清扫No.263D、No.263P、No.283、No.273、No.293、No.260、No.270、No.280淋巴结。

7.3LLND术式选择LLND的手术方式有经典的开放淋巴结清扫、腹腔镜辅助淋巴结清扫、机器人辅助淋巴结清扫、经肛淋巴结清扫、保留自主神经的淋巴结清扫等。

经肛LLND是近年来提出的挑战性手术方式，而腹腔镜下LLND是最常用的方式。

腹腔镜技术因其高清、放大视野而在LLND中具有优势。

2017年，Yamaguchi等［16］开展的一项关于腹腔镜LLND的回顾性研究纳入了69个中心676例Ⅱ、Ⅲ期直肠癌病例，对比腹腔镜和开放手术的疗效和并发症情况，结果显示，≥Ⅲ级并发症的发生率分别为24%、23%，3年无复发存活率为80.3%、72.6%。

腹腔镜手术安全可行。

7.4侧方淋巴结与筋膜解剖骨盆髂内血管内脏支、骨盆神经丛内脏支与盆腔内器官存在的间隙为侧方区域。

尿管下腹神经筋膜、膀胱下腹筋膜以及壁侧骨盆内筋膜是侧方区域的主要筋膜。

LD2清扫的No.263D、263P、No.283淋巴结位于其中。

髂内淋巴结区域是沿着髂内血管和向泌尿生殖器分支的淋巴结。

髂内动脉至膀胱上动脉的分叉为No.263P，远侧端为No.263D。

外侧面是由膀胱下腹筋膜覆盖，尿管下腹神经筋膜形成内侧面。

闭孔淋巴结No.283的范围是：

外侧为壁侧骨盆筋膜，内侧为膀胱下腹筋膜，尾侧为骨盆筋膜腱弓和提肛肌腱弓，头侧为髂内外动脉分叉，背侧为骶神经丛［17-18］。

8神经功能的维护

目前，对于浸润深度未超过固有肌层的直肠下段癌，应保留下腹神经、骨盆神经丛，在自主神经内侧进行D1淋巴结清扫；而对于浸润深度超过固有肌层且无神经浸润的直肠下段癌，应保留自主神经，如有浸润，依部位、程度进行合并神经的部分切除。

JCOG0212试验比较了保留自主神经的TME与TME+LLND的临床疗效，两组术后排尿功能障碍发生率分别为58%、59%，差异无统计学意义（P>0.05），但在不同性别间存在差异，男性和女性分别为68%、79%（P<0.05）。

保留自主神经有助于降低功能障碍发生率，但手术对于神经和血液循环的影响、电外科器械的热损伤等仍有可能带来功能的变化。

综上所述，对于进展期低位直肠癌，完整切除直肠固有筋膜的中枢侧D3淋巴结清扫以及高质量的LLND是否可使手术的获益最大化尚需循证医学证据。