EDQAOMCL分析方法验证指南.docx
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EDQAOMCL分析方法验证指南
（13）822R分析方法验证
欧洲理事会网络
通用文件
（13）822R
检验方法验证
文件全名和参考号
分析方法验证
（13）822R
文件类型
指南
立法基础
质量管理体系审计
首版采用日期
1999
1999年10月
原生效日期
2000
2000年2月
修订版生效日期
2014
2014年2月
原标题/其它参考号
（05）47
:
（99）37
本文件替代文件（05）47
原文题目/索引号：
（99）37
责任机构
目前文件由网络/欧洲议会
相关网络
分析方法验证指南
概述
“:
“”（Q2AQ2B）a（）..（）.
两个关于分析方法验证的指南“分析方法的验证”和“定义/术语和方法学”（Q2A和Q2B）包括了一个分析方法验证中应该考虑的验证特性的讨论（该指南在讨论中也被应用于兽药产品），它们告诉制药企业在提交申请文件时，需要提供哪些验证数据。
这些数据应证明所提交的检验项目、方法、可接受标准是受控的，足以保证产品放行质量重现性及其生命周期（稳定性）内质量充分受控。
a–,a-,..,.,:
a.
由于的工作情况与制药公司并不一样在大多情况下，并没有常规检验，但经常需要在很短时间内做出反应，在进行分析前所要求的方法验证的程度需要再进行考虑。
另一方面，在所有情况下都需要保证所呈交的结果是可靠的。
在此还需要强调的是，在验证研究和分析检测中对照物质均是重要的因素，采用被广泛认可的对照品在某些特定情况下可以避免考虑某些验证特征，这主要表现在生产产品方面，这些需要个案单独判断。
–-,.（.）,（.a）,（.a;a）,..:
.
本文件的范围—尤其对于来说—是提供验证所需进行的深度的指南，它取决于不同的环境，也就是分析的目的（例如，剔除不符合者），已有验证数据的数量（例如对一个方法进行转移的情况），在单个实验室已有的历史数据和经验（例如，一个复杂矩阵的回收率，即使是对不同物质同样适用的常规标准滴定法）等等。
本文件同等适用于合成产品和生化产品。
本文件未对一般化验室规范提出要求，例如仪器的特定使用、校正等。
a,;.a,,.（,）...
本文件是对指南的一个注释，其中详细说明了验证的深度取决于分析方法的类别，需要注意的是总会有一些其它方法来实现相同目的。
不管怎样，对所选择方法的论述，包括方法本身，应在内部分析文件中做一个简短的描述。
已验证方法（药典、上市文件）的验证数据应该保存可查，对原始的经过验证的方法进行修订需要进行论证。
文件中的定义在此适用。
分析的类别
（）.（a,）.
本章定义了可能发生在一个里的不同分析情况（类别），以及需要考虑的相关的验证特性。
（附件表中描述了根据不同分析程序类别需要考虑的验证特性供参考）
,a.
正式验证研究：
根据指南，对于新建方法，或已有方法需要提交完整数据时必须实施
（）（）.（.a）,,a（.,）,.a,.‘a’.
方法转移检查（适用性验证）：
方法转移检查必须要进行，以表明该方法在指定的实验室内在实际使用情况下，方法可以满足使用的要求。
这可能表示，例如在实际检测进行前需要实施系统适用性（例如，色谱方法分辨率），报告阀值的控制，反应步骤的结束（例如萃取、水解反应），方法精密度确认等。
所以，由于有些测试是分析方法的一部分，例如一个完整的验证过的液相色谱方法里描述的系统适用性，在任何情况下都需要进行确认。
对于方法转移尤其如此。
a,,..
所有情况下，在内部分析文件中均需要提供一个简短的注释，以解释所选择方法的合理性（取决于所需分析的复杂程度）。
不符合本指南的情况需要进行判定。
:
考虑的情况为以下三类
-a方法转移
-筛选
-a建立新方法
1.a方法转移
a:
a.,.“”.a（）.
此类中，假定该方法已经有了一定数量或因素的验证数据：
所以没有或仅有少量验证特性需要考虑。
在理想的状态下，可以由两个化验室对同一个样品进行测定，对结果进行比较。
“不需要正式的验证”表示前验证项目已经由其它人考虑过了。
当然，任何情况下，都必须进行在实际使用情况下（=方法转移检查）的方法适用性验证。
1.1.（）.药典方法
1.1.1活性物质
aa..,a（）（,）.
药典的专论中所述的分析方法被认为是经过验证的。
这种情况下，需要确认所有的对照品都是有效的，需要进行系统适用性测试。
无论如何，还需要考虑药典专论中检验方法（有关物质）的验证内容仅针对列出的杂质（已知来源物料，见欧洲药典）。
:
鉴别
;不需要正式验证
:
杂质检测
;不需要正式验证
:
含量
.不需要正式验证
注:
,a.
此类情况下，需要详细叙述检测方法，而不是象有些生物制品案例中仅有方法的概述
1.1.2药品
aa;（）,,.
药典中对特定剂型的专论是建立分析方法的一个很好基础，尽管如此，在许多情况下，并没有制剂产品中确切成分信息（赋形剂的定性和定量组成情况），除非专论中有说明，否则至少必须保证赋形剂对活性物质的分析不产生干扰。
-:
鉴别
;
不需要正式验证
-:
杂质检测
:
;
专属性：
赋形剂无干扰
（）
报告阀值（最少需要定量限）
-:
含量
专属性
:
1.,
准确度：
主含量回收率，最小一次测定
（）:
（2）
精确度（重复性）：
在目标浓度上下（最少2次独立测定）
.
目标值范围内三个检测点线性
1.2a.生产商的检验方法
1.2.1:
.
检验方法已由公司进行了全面验证
A.1.1.:
与A.1.1项下相同：
申请同时作为活性物质和药品
:
鉴别
;
不需要正式验证
:
杂质检测
不需要正式验证
:
含量
不需要正式验证
1.2.2:
.
老的申请文件中没有验证数据或验证数据不充分
.1.4,1.5,2.13.
此情况下应通知官方。
需要考虑的验证特性参见1.4，1.5，2.1或3。
1.3.非药典方法
.,1.1（）.,:
验证时需要考虑的特性总是依赖于提供验证数据的数量。
如果方法已被充分验证，数据已文字化，与1.1项下应用（活性物质和药品）相同；如果不是，需要考虑下列情况
:
鉴别
不需要正式验证
:
杂质检测
- ;
- 专属性
- （）;
- 报告阀值（定量限）
- .
- 指定范围的精密度/准确度
:
含量
- :
- 专属性：
赋形剂无干扰
- :
- 准确度：
目标浓度上下
- :
（2）
- 重复性：
目标浓度上下（最少2次独立测试）
- .
- 目标值范围内三个检测点线性
1.4aaa2.第二个生产商采用第一个生产商的检验方法
1.4.1:
活性物质
:
鉴别
不需要正式的验证
:
杂质检测
（）
专属性（杂质概况）
（,
如果杂质概况不同，可能需要进一步验证的数据）
:
含量
- a;
- 如果是滴定方法则不需要正式验证
- :
.
- 稳定性考察：
参见杂质检测
1.4.2:
药品
A,（）:
一个前提条件是我们有可以比较的制剂（母体）
:
鉴别
不需要正式验证
:
杂质检测
- （）;
- 专属性（赋形剂干扰）
- （.）;
- 报告阀值（定量限）
- .
- 涵盖范围的精密度/准确度
:
含量
- :
- 专属性：
赋形剂无干扰
- :
- 准确度：
目标浓度上下
- :
（2）
- 重复性：
目标浓度上下（最少2次独立检测）
- .
- 线性：
目标值上下范围内三个检测点
1.2.1.如果矩阵相同，参见1.2.1.
1.5a.药用活性物质检测方法
.
此处主要需要考虑的矩阵对分析影响包括赋形剂的干扰
:
鉴别
不需要正式验证
:
杂质检测
- ;
- 专属性
- （.）;
- 报告阀值（定量限）
- .
- 涵盖范围的精密度/准确度
:
含量
- :
- 专属性：
杂质和赋形剂不产生干扰
- :
- 准确度：
目标浓度上下
- :
（2）
- 重复性：
目标浓度上下（最少2次独立测试）
- .
- 线性：
目标值上下范围内三个检测点
1.6,（3）方法验证用来减少、精简或替代兽用（3R）
a,..,1.1（）.1.21.4.（s）..aaa,.
在这种情形下，转移通常涉及到通过综合试验来进行验证、由特定产品的生产商进行验证、或由另一个化验室验证或公布。
要考虑的验证属性取决于所提供的验证数据的量。
如果方法已经过了全面验证，数据在文献上发布，或在文档中可以获得，则适用1.1相同条款（活性物质和制剂）。
在1.2至1.4下所强调的要素在这些情形下也相关。
应识别关键参数，这些关键参数应能保证检验方法的精密度。
应尽可能在所有化验室使用相同的方案和对照物质。
如果一个化验室专注于综合性研究来建立一个方法，则在研究期间所产生的数据也可以在常规化验室的验证包中使用。
2.筛选
2.1.不符合检测筛选
.a..
不符合筛选是指分析的目的是检测出产品潜在的与质量标准不符合的项目。
当需要一个快速分析方法和/或当方法的验证数据得不到时，会采用筛选。
任何情况下均需要记录所用的程序。
:
最小验证要求
:
鉴别
专属性
:
杂质检测
- ;
- 专属性
- （.）;
- 报告阀值（定量限）
- .
- 涵盖范围的精密度
:
含量
- :
;
- 专属性：
赋形剂和杂质无干扰
- :
（2）
- 专属性：
目标检测浓度上下（最少2次独立测试）
.a.
如果检出不合格或存疑，需要补充验证，可能的情况需要按标准操作规程进行跟踪。
2.2.未知产品的分析
a（）.如果没有需要检测的产品关于其标签申明的相关信息（特定物质是否存在），或由审计方询问的其它方面申明内容
:
..
检测时要考虑：
鉴别、含量以及可能需要纯度检测，第一个重要步骤是鉴别产品中的主成份
:
鉴别：
专属性
:
含量
- :
- 专属性：
主峰不受干扰
- :
（2）
- 纯度：
在目标检测浓度左右，主成份回收率（需进行2次独立检测）
- :
（2）
- 精密度：
目标检测浓度左右（需进行二次独立检测）
2.3/污染物/痕量分析方法筛选
1（a）;,.
主要会在第1种情况下（方法转移）时碰到，最重要的验证特点是当然需要考虑专属性、检测限和定量限。
3.a新检测方法的开发
a..
主要是当产品在一般常规检测情况和/或采用自主开发的检测方法时。
检测方法需要按照指南进行验证。
.,,.
如果检测中涉及到动物，应尽可能采用欧洲药典、和关于减少在新程序/检验方法验证中使用动物的建议。
（）,.
另外，新的含量方法的验证不应要求对已建立的体内测试进行（再）验证，即使原始检验方法并未根据现行验证程序进行验证。
（s）.
还应尽可能使用自己/其它化验室和/或文献中已有的可获得数据。
I附表
分析方法类别
鉴别
杂质检测
含量
-溶出度
（仅测量）
-成分/效价分析
痕量分析
特性
.定量
限度
准确度
-
+
-
+
+
精密度
-
再现性
-
+
-
+
+
中间精密度
-
+
（1）
+
+
（1）
+
（2）
专属性
+
+
+
+
+
检测限
-
-（3）
-
-
+
定量限
-
+
-
-
+
线性
-
+
-
+
+
范围
-
+
+
+
-表示该项通常不需要评价
+表示该项通常需要评价
（1）（）,.如果重复性（见指南术语）已验证，不需要验证中间精密度。
（2）（s）.一个检验方法如果缺乏专属性，可以由另一个支持性分析方法来进行补充。
（3）.在有些个案中可能需要。
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