万古霉素个体化给药临床药师指引.docx

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万古霉素个体化给药临床药师指引

万古霉素个体化给药临床药师指引

万古霉素个体化给药临床药师指引

近期，今日药学杂志发表《万古霉素个体化给药临床药师指引》一文，现整理如下，供大家参考学习。

卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）数据显示，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcusaureus，MRSA）分离率逐年上升，已成为医院感染重要的革兰阳性细菌。

万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物，是具有三重杀菌机制的杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的首选药物之一。

但由于万古霉素的耳、肾毒性与其浓度相关，故临床应用时需对特定人群进行血药浓度监测。

并且在新生儿、儿童重症监护室患者、肥胖者、重症感染患者等人群中万古霉素的研究表明，部分上述患者沿用常规的万古霉素剂量仍无法达到治疗所需的理想血药浓度。

因此，为了进一步优化和规范万古霉素在不同人群中的使用，根据

给药剂量

1.口服给药途径

成人：

推荐剂量为每天0.5～2g，分3～4次服用。

常规推荐125mg/次，每日4次，疗程为7～10d，若为重症患者或伴肠梗阻时，则建议使用较高的剂量。

儿童：

每天40mg/kg，分3～4次服用，疗程为7～10d，每天最大剂量不超过2g。

2.静脉给药途径

成人：

500mgq6h或者1gq12h（正常肾功能），肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。

儿童：

常规给药剂量为10mg/kgq6h。

轻中度感染：

40mg/kg/d，分3～4次给药。

严重感染：

40～60mg/kg/d，分4次给药。

脑膜炎：

60mg/kg/d，每6h给药1次，最大剂量为2g。

新生儿：

患儿年龄小于1周，首剂15mg/kg，15mg/kgq24h（＜1.2kg）；10～15mg/kgq12～18h（1.2～2kg）;10～15mg/kgq8～12h（＞2kg）。

患儿年龄1周～1月，首剂15mg/kg，15mg/kgq24h（＜1.2kg）;10～15mg/kgq8～12h（1.2～2kg）；10～15mg/kgq6～8h（＞2kg）。

静脉配置与相容性

1. 静脉配置

先加10～20mL灭菌注射用水溶解，然后加入相应体积的溶媒，稀释至浓度不高于5mg/mL的输液供静脉滴注。

2.输注

输注浓度应不高于5mg/mL，最大输注速度不超过10mg/min，滴注时间不低于1h，输注时间见表3。

注:

*如患者不能耐受，可适当延长输注时间

3.溶媒相容性

万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定：

0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、5%葡萄糖氯化钠注射液。

万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化，应谨慎使用：

腹膜透析液（DianealPD4（lactatebuffered withdextrose1.36%）、Physioneal40（lactateandbicarbonate bufferedwithdextrose1.36%）、Nutrineal PD4（lactatebufferedwithaminoacids）、Extraneal（lactatebufferedcontainingicodextrin））、枸橼酸钠。

万古霉素血药浓度监测人群

20世纪60年代万古霉素纯度较低，上市初期临床需要进行治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring，TDM）。

但随着万古霉素的纯度提高，现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确，肾功能正常的患者不需要常规进行TDM，但对于某些特殊人群，有必要时应进行TDM。

美国感染病学会（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）和美国卫生系统药师协会（AmericanSocietyofHealth-System Pharmacists，ASHP）推荐常规作TDM适应证患者为：

a.应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者；

b.肾功能不稳定（如明显恶化或明显改善）的患者；

c.联合使用其它耳、肾毒性药物的患者;另万古霉素FDA批准说明书上亦建议；

d.儿童；

e.新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测。

万古霉素临床应用中国专家共识亦建议；

f.老人。

万古霉素剂量调整原则

1.药学监护步骤

（1）计算给药体重

给药体重的计算主要存在两种方法，临床可依据实际情况选择合适的方法确定给药体重。

方法一：

ASHP推荐，无论患者是否肥胖患者，给药体重均为实际体重。

方法二：

JulieV.BLeong等研究结果表明，当患者不为肥胖患者，给药体重为实际体重；当患者为肥胖患者，给药体重应为调整体重。

理想体重：

男性=50kg+2.3kg×（实际身高厘米数/2.54～60）

女性=45kg+2.3kg×（实际身高厘米数/2.54～60）

此处理想体重计算公式与常规使用的理想体重计算公式：

身高（cm）－105，有所不同。

调整体重=0.4（实际体重－理想体重）+理想体重

（2）计算肌酐清除率

血清肌酐清除率=（140－年龄）×实际体重/（K×血清肌酐）

当为女性，上述公式需要乘以0.85；当血清肌酐单位为mmol/L时，K取0.818；当血清肌酐单位为mg/L时，K取72；如果患者的血清肌酐值低于0.9mg/L，则默认血清肌酐为0.9mg/L代入公式进行计算。

（3）密切监测尿素氮、血清肌酐、出入量

（4）制定合适的起始给药方案

（5）制定血药浓度监测方案

（6）根据血药浓度监测结果进行剂量调整

2.万古霉素血药浓度监测

（1）峰浓度的监测

常规不监测峰浓度，因为万古霉素作为时间依赖型抗菌药物，监测峰浓度对疗效的监测意义不大；并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢，导致峰浓度难以监测。

除非有以下特殊情况：

动力学的改变、脑膜炎，治疗后无临床应答患者等。

（2）谷浓度的监测

a.起始谷浓度的监测为确保万古霉素达到稳态血药浓度，其谷浓度应在第4剂给药前的30min进行监测。

对于重症患者，如需要在达稳态血药浓度前进行评估，则可在开始治疗后的48～72小时内进行检测以及评估，详见表4。

b.后续谷浓度的监测

调整剂量后需要再次检测谷浓度，直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度（至少在第4剂时进行测定）。

一旦患者达到目标谷浓度时，除非患者临床指标发生急剧变化（如：

肾功能的急剧改变等），至少1周测定1次谷浓度。

c.漏掉的谷浓度

在下一剂给药前30min重新检测。

d.不合适采集的谷浓度

采集时间不合适的谷浓度：

重新检测或应用Bayesian动力学公式（Bayesian动力学校正可应用CPKDP程序或Kinetica软件进行）进行校正。

（3）万古霉素标本采集注意事项

a.取血时间谷浓度：

第4剂给药前30min；峰浓度：

静脉滴注结束后0.5～1h。

b.取血量每次每人抽血2～3mL。

（静脉滴注给药时，不能从留置针采血，应从对侧静脉采血。

）

c.样品采集血样置于干燥试管或抗凝试管中。

3.万古霉素血药浓度监测原则

（1）成人患者

成人患者应用万古霉素治疗时，建议起始剂量为15mg/kg/ 次，谷浓度常规推荐10～15μg/mL，若患者为重症感染等，可将谷浓度适当提升至15～20μg/mL。

当谷浓度大于20μg/mL时，患者容易发生不良反应。

如果患者应用更高的起始剂量，则需要反复多次测定谷浓度，以确保达稳态所需要的合适剂量，成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表5。

（2）间歇血透的患者

万古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而应用高通量血液透析，万古霉素会被显著清除。

万古霉素间歇血透患者起始给药剂量推荐为20mg/kg（最大剂量为2.5g），应用高通量血液透析后应予以剂量补充，具体如下：

＜75kg，透析后予以500mg补充。

≥75kg，透析后予以750mg补充。

万古霉素间歇血透患者，其万古霉素浓度需要在血透后进行检测，以确定有多少万古霉素被血透清除。

当每次透析后万古霉素的补充剂量为一恒定值时，谷浓度只需要1周测1次。

（3）连续肾脏替代疗法患者

万古霉素能够被连续肾脏替代疗法（ContinuousRenalReplacement Therapy，CRRT）显著清除，CRRT患者应用万古霉素，起始剂量推荐20mg/kg，CRRT患者应用万古霉素的剂量的大小根据患者的残存肾功能、透析液的速度，透析的频率等。

具体调整原则详见图1。

图1为CRRT患者万古霉素应用指引

（4）腹膜透析患者

万古霉素经腹膜透析的清除率的大小主要依据：

患者残余肾功能，腹膜的渗透率以及透析时间。

对于腹膜透析，含有抗菌药物的透析液至少需要维持6h方能保证彻底吸收，腹膜透析患者万古霉素应用指引见表6。

（5）儿童患者

儿童应用万古霉素治疗时，常规推荐起始剂量为40mg/kg/d，常规推荐峰浓度为25～40μg/mL，谷浓度为10～15μg/mL；若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：

60mg/kg/d，目标峰浓度推荐为35～40μg/mL，目标谷浓度推荐为10～15μg/mL；当峰浓度大于80μg/mL或谷浓度大于20μg/mL时，患儿更容易发生不良反应。

谷浓度在15～20μg/mL可用于严重感染的儿童患者，但需要避免与其它有肾毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能；谷浓度≥15μg/mL发生肾损害是谷浓度＜15μg/mL的3倍，并且ICU停留时间、速尿的联用等均增加肾损害的发生机率。

儿童患者万古霉素推荐给药间隔见表7。

（6）新生儿患者

新生儿患儿应用万古霉素治疗时，常规推荐起始剂量为10mg/kg/ 次，常规推荐峰浓度为25～40μg/mL，谷浓度为5～10μg/mL；若患者为重症感染等，可应用较高的起始剂量：

15mg/kg/d，目标峰浓度推荐为30～40μg/mL，目标谷浓度推荐为5～10μg/mL；当峰浓度大于80μg/mL或谷浓度大于10μg/mL时，患儿更容易发生不良反应。

可根据患者的临床状态与培养结果，使用较高的谷浓度（10～15μg/mL）。

新生儿万古霉素给药间隔见表8。

注：

PMA（Postmenstrualage）=胎龄+出生后天数

（7）鞘内注射患者

患者若为脑室炎/脑膜炎，可予以鞘内注射万古霉素，其初始推荐剂量如下，

新生儿：

5mg/d；儿童：

5～10mg/d；成人：

20mg/d。

鞘内注射万古霉素，需在第1剂后的24h后测定初始脑脊液（Cerebro－SpinalFluid，CSF）浓度，然后每24h监测CSF浓度，剂量调整需根据CSF万古霉素浓度进行调整，24hCSF谷浓度（10～20μg/mL）可作为参考值。

但针对具体的病种，临床可根据治疗的应答情况以及相关经验进行目标谷浓度的调整。

4.万古霉素剂量调整原则

标准给药间隔为：

q8h、q12