苯妥英锌的合成.docx
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苯妥英锌的合成
苯妥英锌的合成
LT
实验时间：
2012年12月4日
药物化学实验
——苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成
组员：
一、药物概述
简介
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：
苯妥英锌为白色粉末，mp.222~227℃（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。
4）二苯羟乙酸
中文名:
58156
二苯基乙醇酸;
2,2-二苯基-2-羟基乙酸;
二苯羟乙酸
英文名:
38333
Benzilicacid
别名:
Diphenylglycolicacid;
2-Hydroxy-2,2-diphenylaceticacid
分子结构:
分子式:
C14H12O3
分子量:
228.24
物理化学性质
熔点:
148-152ºC
沸点:
180ºC（13MMHG）
水溶性:
1.41G/L（25ºC）
性质描述:
针状结晶，苦味，高温下变深红色。
熔点151-152℃。
溶于热水、乙醇、乙醚，微溶于冷水。
5）尿素
中文名:
29121
尿素;
碳酰二胺脲;
涂硫尿素
英文名:
9297
Urea
别名:
Carbamide;
Carbonyldiamine
分子结构:
分子式:
CH4N2O
分子量:
60.05
物理化学性质
熔点:
131-135ºC
水溶性:
1080G/L（20ºC）
密度:
1.335
性质描述:
脲的性状：
溶于水、乙醇和苯，不溶于乙醚、氯仿。
白色结晶，无臭，有吸湿性。
熔点135℃（分解），相对密度d2041.323。
在高温下可进行缩合反应，生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。
加热至160℃分解，产生氨气同时变为氰酸。
安全信息
安全说明:
1：
防止皮肤和眼睛接触。
危险类别:
1：
有限证据表明其致癌作用。
2：
对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。
2、原料规格及配比
原料规格用量摩尔数
安息香CP1.5g0.006
六水合氯化铁CP7g0.034
冰醋酸CP7.5ml
尿素CP0.35g0.006
氢氧化钠20%3ml
乙醇50%5ml
盐酸10%适量
氨水CP
七水合硫酸锌CP0.3g0.001
试剂：
氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·7H2O
仪器：
熔点测定仪、球形冷凝管（标准口）、沸石、100ml圆底烧瓶（标准口）、250ml圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置（水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒）、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸
五．实验方法和步骤
（一）联苯甲酰的制备
回流50min
加热
加热
（二）苯妥英的制备
滤液用10%盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。
结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。
（三）苯妥英锌的制备
0.5g苯妥英置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。
装置图
（四）结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
【2】
苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。
从图可得：
吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
六、【其他合成路线及方法改进】
方法一：
（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3
改进方法缺点：
氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。
原方法优点：
三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。
无废气排放，操作安全。
（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热
优点:
反应安全可靠，容易加料
缺点：
温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。
（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应
优点：
反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少
缺点：
盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。
【3】
方法二：
苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮（安息香），经硝酸氧化后得二苯乙二酮，再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。
实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2：
l时，成盐一步收率为92．8％。
【4】
方法三：
MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵，“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。
受“一瓶反应”启发，采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英，用薄层层析法监测反应进程，2~3小时反应完全，产率79.0%。
采用薄层层析法监测反应进程，可以有效的掌握反应时间，避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长，节省时间和能源。
一瓶反应合成苯妥英，减少了试剂使用和合成步骤，操作简便易行，产率高，可减少污染和废物排放，符合绿色环保节能理念，具有良好的应用开发前景。
【5】
七、相关资料
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。
2、苯妥英钠是癫痫的首选药物，但苯妥英钠味苦，吸湿性强，给生产、贮存和应用带来困难，且其水溶液pH值高，刺激性大，长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。
苯妥英锌与苯妥英钠相比，吸湿性和对限的刺激性较小，在大鼠口服的亚急性毒性试验中，Hb、BP、WBC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。
【4】
3、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临床应用范围。
在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。
而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。
4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。
【4】
5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。
据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。
6、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。
作用机理：
增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。
【6】
7、抗癫痫作用临床不良反应：
刺激牙龈增生。
附注：
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。
6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。
若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。
硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。
氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。
2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。
本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。
此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。
八．思考题
1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答：
反应历程是：
第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。
二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮，其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'酮，也可以发生这类重排。
如：
2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？
答：
制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。
不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2.
3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中，为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入，而不是和安息香一起先放？
答：
因为醋酸是为了防止氯化铁水解，同时增强三价铁的氧化性（醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性），所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。
4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的？
答：
加水是为了降低体系的饱和度，使析出的晶体较大。
5、为什么临床上一般选用苯妥英锌，而不选用苯妥英钠？
答：
苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物，但其水溶液pH值太高，口服和肌注均产生刺激性。
由于味很苦，吸湿性较强，给生产、贮存和应用带来困难，据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝内锌浓度降低，指出该药物可能引起锌缺乏。
因此，我们制备苯妥英的锌盐，以改善苯妥英钠的上述缺点。
6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么？
安息香氧化成时，还可以用什么方法？
答：
三氯化铁不是作为催化剂，而是作氧化剂，把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基，自身还原成二氧化铁。
7、氧化剂为什么用FeCl3，能否用其他试剂代替？
答：
在第1步反应中，可作为氧化剂的试剂很多，如在水溶液中可用HNO3、KMnO4／H+、CuSO4／Py、BI2O3／H+等；有机溶剂可用DMSO／（COCl）2／CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。
但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。
本法采用的方法避免了上述不足，尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。
九．参考文献
【1】.
【2】.王沛：
《制药工艺学实验》当前第:
25——26页[苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌]
【3】.陈新:
《苯妥英钠合成实验的改进》，（皖西学院化生系；安徽仿生传感与检测技术省级实验室，安徽六安237012）[
（1）联苯甲酰的制备FeCl3·6H2O改成HNO3
（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应]
【4】.蒲其松李毓倩崔刚陆天才：
《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》，（石河子医学院药学系一医学系，新疆8B2000）中国医药工业杂志,1991,22（7）：
308-310
【5】.刘志良张康华曹小华陈福山吕国阳：
《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》，（九江学院化工学院江西九江332005）
【6】.中国临床药理学与治疗2003Apr;8
（2）:
192—1
〖7〗.胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳.锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性[J].无机化学学报,2008,24
（2）:
241-242
〖8〗.全国普通高等专科教育药类规划教材__药物化学实验_（第2版）
〖9〗冯金城，麦禄诚．苯妥英钠的制备[J]．天津大学学报（自然科学版），2000，20（3）：
70—72．[联苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氢氧化钠3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒
]
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