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代谢疾病和营养疾病
第一篇代谢疾病和营养疾病
第一章总论
新陈代谢指在生命机体中所进行的众多化学变化的总和，是人体生命活动的基础。
通过新陈代谢，使机体与环境之间不断进行物质交换和转化，同时体内物质又不断进行分解、利用与更新，为个体的生存、劳动、生长、发育、生殖和维持内环境恒定提供物质和能量。
新陈代谢包括物质合成代谢和分解代谢两个过程。
合成代谢是营养物质进入人体内，参与众多化学反应，合成为较大的分子并转化为自身物质，是需要能量的反应过程，其中三大营养物质以糖原、蛋白质和脂肪的形式在体内合成和储存；分解代谢是体内的糖原、蛋白质和脂肪等大分子物质分解为小分子物质的降解反应，是产生能量的变化过程。
中间代谢指营养物质进人机体后在体内合成和分解代谢过程中的一系列化学反应。
营养物质不足、过多或比例不当，都能引起营养疾病。
中间代谢某一环节出现障碍，则引起代谢疾病。
营养疾病和代谢疾病关系密切，往往并存，彼此影响。
例如维生素D缺乏症属营养病，但常表现为钙磷代谢失常；糖尿病为代谢病，常伴同蛋白质和能量缺乏。
【营养和代谢的生理】
（一）营养物质的供应和摄取
人类通过摄取食物以维持生存和健康，保证生长发育和各种活动。
这些来自外界以食物形式摄入的物质就是营养素。
中国营养学会《中国居民膳食营养素参考摄入量-ChineseDRIs》对营养素分类如下：
①宏量营养素：
包括糖类、蛋白质和脂肪，它们在消化时分别产生葡萄糖及其他单糖、肽和氨基酸、脂肪酸和甘油。
宏量营养素是可以互相转换的能源，脂肪产热37.7kJ/g（9kcal/g），碳水化合物和蛋白质产热16.7kJ/g（4kcal/g）。
②微量营养素：
指矿物质，包括常量元素和微量元素，是维持人体健康所必需，消耗甚微，许多微量元素有催化作用。
③维生素：
分为脂溶性和水溶性。
④其他膳食成分：
膳食纤维、水等。
人体所需要的营养物质见表8-1-1，其中一些必须由外界供给，主要来自食物，另一些可在体内合成。
食物的营养价值指食物中所含营养素和热能是否能满足人体需要。
营养价值高低决定于其所含营养素的种类是否齐全、数量多少、各种营养素之间比例是否合适，是否容易被人体消化吸收等。
同一种食物的营养价值还因贮存、加工和烹调方法不同而异。
必需营养物质需要量指正常情况下维持机体正常组织结构与生理功能，并可防止因缺乏而出现相应生理、生化或病理变化所需的最少量。
为维持体重稳定，能量的供给和消耗必须平衡。
每日所需能量为基础能量消耗、特殊功能活动和体力活动等所消耗能量的总和。
基础能量消耗可因性别、年龄、身高和体重而异。
特殊功能活动指消化、吸收所消耗的能量，可因生长、发育、妊娠、哺乳等特殊生理需要而增加。
体力活动所需能量因活动强度而异，轻、中、重体力活动所需能量分别为基础能量的30％、50％、100％或以上。
生物效价为80以上的蛋白质，成人每日每公斤理想体重约需1g左右。
蛋白质生物效价的顺序依次为：
动物制品、豆类、谷类、根类等。
牛奶与鸡蛋蛋白质的生物效价为93，牛肉为76，麦片和米为65，玉米为50。
如供应的食物中蛋白质的生物效价较低，则每日所需蛋白质的量应增加。
脂肪所供应的能量不宜超过总能量的30％。
在供应的脂肪中，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1：
1：
1，每日胆固醇摄人量宜在300mg以下。
每日所需总能量除由蛋白质和脂肪所供应外，余下的由糖类供应。
（二）营养物质的消化、吸收、代谢和排泄
食物进入胃肠道在消化液、酶等作用下，转变为单糖、氨基酸、短链和中链脂肪酸、甘油，与水、盐、维生素等一起被吸收入血，中性脂肪和多数长链脂肪酸则经淋巴人血，到达肝和周围组织被利用，合成物质或提供能量。
机体自身的物质，亦随时被分解提供能量或合成新的物质。
各种营养物质的中间代谢受基因控制，在酶、激素和神经内分泌水平进行调节。
代谢底物的质和量，辅因子、体液组成、离子浓度等反应环境，以及中间和最终产物的质和量等对调节中间代谢亦起一定作用。
中间代谢所产生的物质，除被机体储存或重新利用外，最后以水、二氧化碳、含氮物质或其他代谢产物的形式，经肺、肾、肠、皮肤黏膜等排出体外。
【营养病和代谢病的病因和发病机制】
（一）营养病
机体对各种营养物质均有一定的需要量、允许量和耐受量，因此营养病可因一种或多种营养物质不足、过多或比例不当而引起，其病因和发病机制可分为以下两类：
1．原发性营养失调摄取营养物质不足、过多或比例不当引起。
例如摄取蛋白质不足引起蛋白质缺乏症，能量摄取超过消耗引起肥胖症。
2．继发性营养失调器质性或功能性疾病所致。
（1）进食障碍：
如口、咽、食管疾病所致摄食困难，精神因素所致摄食过少、过多或偏食。
（2）消化、吸收障碍：
消化道疾病或某些药物如新霉素、考来烯胺等所致。
（3）物质合成障碍：
如肝硬化失代偿期白蛋白合成障碍引起的低白蛋白血症。
（4）机体对营养需求的改变：
如发热、甲状腺功能亢进症、肿瘤、慢性消耗性疾病、大手术后以及生长发育、妊娠等生理性因素，使机体需要营养物质增加，如供应不足可致营养缺乏。
中年以后，体力活动减少，如摄食量不相应降低，能量过多可致肥胖。
（5）排泄失常：
如多尿可致失水，腹泻可致失钾，长期大量蛋白尿可致低白蛋白血症。
（二）代谢病
指中间代谢某个环节障碍所引起的疾病。
1．遗传性代谢病（先天性代谢缺陷）基因突变引起蛋白质结构和功能紊乱，特异酶催化反应消失、降低或（偶然地）升高，导致细胞和器官功能异常。
2．获得性代谢病可由环境因素引起，或遗传因素和环境因素相互作用所致。
不合适的食物、药物、理化因素、创伤、感染、器官疾病、精神疾病等是造成代谢障碍的常见原因，如常见的水、电解质和酸碱平衡紊乱、大手术后的氮代谢负平衡，慢性肾衰竭时的钙磷代谢障碍等。
血脂异常常见于甲状腺功能减退症、肾病综合征、胆道梗阻等。
肥胖和糖尿病显然是遗传因素和环境因素共同作用的结果。
此外，有些遗传性代谢病以环境因素为其发病诱因，如苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起，如能在出生后3周内确诊，限制摄入含苯丙氨酸的食物，则可以不出现智能障碍。
【营养病和代谢病的分类】
（一）营养病
一般按某一营养物质的不足或过多分类。
1．蛋白质营养障碍蛋白质和氨基酸不足，如蛋白质一能量营养不良症、蛋白质缺乏症、赖氨酸缺乏症；氨基酸过多，如肝硬化肝功能失代偿期酪氨酸、蛋氨酸过多可诱发肝性脑病。
2．糖类营养障碍糖类摄取过多易引起肥胖症，摄取不足伴有能量不足时常致消瘦。
3．脂类营养障碍脂类摄取过多易引起肥胖症或血脂异常，摄取过少易引起脂溶性维生素缺乏。
4．维生素营养障碍各种维生素缺乏症或过多症。
5．水、盐营养障碍水、盐不足或过多。
6．无机元素营养障碍微量元素不足或过多。
7．复合营养障碍多种营养物质障碍的不同组合。
（二）代谢病
一般按中间代谢的主要途径分类。
1．蛋白质代谢障碍
（1）继发于器官疾病：
如严重肝病时的低白蛋白血症，淀粉样变性的免疫球蛋白代谢障碍。
（2）先天性代谢缺陷：
如白化病、血红蛋白病、先天性氨基酸代谢异常等。
2．糖代谢障碍
（1）各种原因所致糖尿病及糖耐量减低以及低血糖症等。
（2）先天性代谢缺陷：
如果糖不耐受症、半乳糖血症、糖原贮积症等。
3．脂类代谢障碍主要表现为血脂或脂蛋白异常。
可为原发性代谢紊乱或继发于糖尿病、甲状腺功能减退症等。
4．水、电解质代谢障碍多为获得性，亦可见于先天性肾上腺皮质增生症等。
5．无机元素代谢障碍如铜代谢异常所致肝豆状核变性，铁代谢异常所致含铁血黄素沉着症等。
6．其他代谢障碍如嘌呤代谢障碍所致痛风，卟啉代谢障碍所致血卟啉病等。
【营养病和代谢病的临床特点】
1．营养病多与营养物质的供应情况、饮食习惯、生活条件与环境因素、消化功能、生理或病理附加因素等有关。
先天性代谢病常有家族史、环境诱发因素以及发病年龄和性别特点等，如痛风主要见于男性，苯丙酮尿症在新生儿期即可检出。
2．营养病和代谢病早期常先有生化、生理改变，逐渐出现病理变化。
早期治疗可能使病理变化逆转。
3．营养病和代谢病可引起多个器官、系统病理变化，但以某些器官或系统受累的临床表现较为突出。
4．长期营养和代谢障碍影响个体的生长、发育、衰老过程，甚至影响下一代。
【营养病和代谢病的诊断原则】
要求尽可能了解疾病的病因和诱因、发病机制的主要环节、发展阶段和具体病情。
营养病和代谢病常具有特殊的症状和体征，是提供诊断的首要线索，须进行详细的病史询问和体格检查。
实验室检查是确诊依据，对临床前期患者更有价值，例如有些无症状的糖尿病患者可通过检测血糖而确诊。
除常规检查外，可根据拟诊线索进行有关特殊检查。
对一些不明原因的症状和体征应进行随访观察。
（一）病史
询问症状的发生、发展和相互关系，并从现病史和个人史中了解发病因素、病理特点、每日进食情况等。
必要时作详细的家系调查。
（二）体格检查
需注意发育和营养状态、体型和骨骼、神经精神状态、智能、毛发、皮肤、视力和听力、舌、齿、肝、脾以及四肢等。
（三）实验室检查
1．血、尿、粪和各项生化检查以及激素、物质代谢的正常或异常产物等。
2．溶血及凝血检查如血红蛋白电泳、凝血因子检查等，主要用于遗传性血液病的鉴别诊断。
3．代谢试验如糖耐量试验，氮平衡试验，水、钠、钾、钙、磷平衡试验等。
4．影像学检查骨密度测定、CT和MRI等。
5．组织病理和细胞学检查以及细胞染色体、酶系检查等。
6．血氨基酸分析诊断氨基酸异常所引起的先天性代谢病。
7．基因诊断诊断遗传性代谢病。
在诊断营养病时，如同一群体在同一时期内发现相同的病例，则提示可能有相当数量临床前期患者。
代谢病（如糖尿病、痛风等）常与种族、遗传、体质等因素有关，诊断一个病例常可追查发现另一些病例。
对某些特殊类型的糖尿病，如青年人中的成年发病型糖尿病（MODY）和线粒体基因突变糖尿病，可对其家族成员在出现生化紊乱和临床症状前发现基因异常。
一些遗传性代谢病，在症状出现前已有生化改变。
应对这些疾病进行临床前期诊断，包括有计划的调查、检出杂合子携带者等。
【营养病和代谢病的防治原则】
（一）病因和诱因的防治
对营养病和以环境因素为主引起的代谢病，多数能进行病因防治。
中国营养学会《中国居民膳食指南》指导推广平衡饮食、合理摄取营养和促进健康。
以先天性代谢缺陷为主的代谢病，一般只能针对诱因和发病机制进行治疗，但目前基因治疗已显示出一定前景。
此外，有报道用肝、脾、骨髓等移植以治疗肝豆状核变性、免疫球蛋白缺乏症和其他免疫缺陷等。
（二）临床前期和早期防治
早期诊断和采取防治措施可避免不可逆的形态和功能改变，使病情不致恶化，甚至终身不出现症状，如苯丙酮尿症、半乳糖血症。
糖尿病如在早期使病情得到良好控制，可避免出现严重并发症。
（三）针对发病机制的治疗
1．避开和限制环境因素例如G-6-PD缺乏症患者应避免进食蚕豆和对乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺、伯氨喹等药物；苯丙酮尿症患者限制进食含苯丙氨酸的食物等。
2．替代治疗例如对蛋白缺乏症患者补充蛋白质，对血友病患者给予抗血友病球蛋白等。
有些代谢病是由于作为酶反应辅助因子的维生素合成不足，或由于酶缺陷以致与维生素辅酶因子的亲和力降低所致，补充相应维生素可纠正代谢异常。
例如胱硫醚β-合成酶缺乏所致的高胱氨酸尿症，须给予低蛋氨酸饮食，并试用大剂量维生素B6及叶酸。
3．调整治疗例如用皮质醇治疗先天性肾上腺皮质增生症；用别嘌醇抑制尿酸生成以治疗痛风；用青霉胺促进肝豆状核变性患者铜排出等。
（四）遗传咨询和生育指导
对已生育过遗传性代谢病患儿、具有X连锁隐性遗传病家族史或某些遗传性代谢病高发区的孕妇进行产前羊水检查，对防治遗传性代谢病有重要价值。
祖国医学对营养病和代谢病早有记载。
例如对脚气病、糖尿病的病因、发病机制、临床表现、预防和治疗等，均有论述，并提出很有实用价值的食饵疗法，不少沿用至今。
目前原发性营养缺乏病已少见，但继发性营养缺乏病仍较常见。
代谢病种类很多，其中糖尿病、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、骨质疏松症等较为常见且患病率逐渐上升，将于本篇介绍。
（程桦）
第二章糖尿病
糖尿病（diabetesmellitus）是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。
长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭；病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高血糖高渗状态等。
本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。
糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。
糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。
胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。
我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。
糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。
据世界卫生组织（WHO）估计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。
我国1979～1980年调查成人糖尿病患病率为1％；1994～1995年调查成人糖尿病患病率为2.5％，另有糖耐量减低（IGT）者2.5％；1995～1996年调查成人糖尿病患病率为3.21％。
估计我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。
2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。
糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。
我国卫生部于1995年已制定了国家《糖尿病防治纲要》以指导全国的糖尿病防治工作。
【糖尿病分型】
目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准（1999）：
1．1型糖尿病（T1DM）β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。
自身免疫性：
急性型及缓发型。
特发性：
无自身免疫证据。
2．2型糖尿病（T2DM）从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。
3．其他特殊类型糖尿病
（1）胰岛β细胞功能的基因缺陷：
①青年人中的成年发病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesmellitusoftheyoung，MODY）：
迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：
MODY1/肝细胞核因子4α（HNF-4α），MODY2/葡萄糖激酶（GCK），MODY3/肝细胞核因子1α（HNF-1α），MODY4/胰岛素启动子1（IPF1），MODY5/肝细胞核因子1β（HNF-1β），MODY6/神经源性分化因子1（NeuroD1/BETA2）。
②线粒体基因突变糖尿病。
③其他。
（2）胰岛素作用的基因缺陷：
A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。
（3）胰腺外分泌疾病：
胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。
（4）内分泌病：
肢端肥大症、库欣综合征、胰升血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。
（5）药物或化学品所致糖尿病：
吡甲硝苯脲（vacor，一种毒鼠药）、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、α-干扰素等。
（6）感染：
先天性风疹、巨细胞病毒等。
（7）不常见的免疫介导糖尿病：
僵人（stiffman）综合征、抗胰岛素受体抗体（B型胰岛素抵抗）、胰岛素自身免疫综合征等。
（8）其他：
可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。
4．妊娠期糖尿病（GDM）临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。
疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。
首先出现空腹血糖和（或）负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损（IGR），包括空腹血糖调节受损（IFG）和（或）IGT，二者可同时存在。
IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。
达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和（或）口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。
在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。
某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在T1DM的自身免疫过程。
某些患者最初仅能根据其临床特征划入不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，进一步进行病因学分型。
【病因、发病机制和自然史】
糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。
不同类型糖尿病的病因不尽相同，即使在同一类型中也存在着异质性。
总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病过程。
（一）l型糖尿病
绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。
某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。
1．多基因遗传因素T1DM多基因遗传系统至少包括IDDM1/HLA、IDDM2/INS5’VNTR以及IDDM3～IDDM13和IDDM15等。
其中IDDM1和IDDM2分别构成T1DM遗传因素的42％和10％，IDDM1为T1DM易感性的主效基因，其他为次效基因。
HLA是一种细胞表面的糖蛋白，由HLA复合体所编码。
HLA复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：
I类基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子（TNF）等。
HLA-经典I类及Ⅱ类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被T淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。
IDDM1包含HLA区域与T1DM关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRB1、DQA1和DQB1，它们的易感或保护效应强弱不等，IDDM1关联是HLA-DRB1、DQA1和DQB1的综合效应。
由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型（haplotype），在遗传过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与T1DM的关联，不同民族、不同地区报道的与T1DM易感性关联的单倍型不尽相同。
IDDM2/INS5’VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰岛素基因（INS）旁5’调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列（5’VNTR）。
根据串联重复单位的数目可将VNTR分为I类、Ⅱ类及Ⅲ类等位基因。
I类短VNTR与对T1DM的易感性有关，Ⅲ类长VNTR与对T1DM的保护性有关。
认为后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。
T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。
2．环境因素
（1）病毒感染：
据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。
病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。
病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。
（2）化学毒性物质和饮食因素：
链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏（急性损伤）或自身免疫性胰岛β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。
母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童T1DM发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与β细胞破坏过程。
3．自身免疫许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：
①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。
在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和T1DM的发生。
（1）体液免疫：
已发现90％新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体和胰岛抗原2（IA-2）抗体等。
胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。
GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。
（2）细胞免疫：
在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。
T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段：
1）免疫系统的激活：
指T淋巴细胞与胰岛B细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。
当免疫耐受遭到破坏时，胰岛β细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛8细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。
抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内HLAⅡ类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性T淋巴细胞（Th）。
巨噬细胞和Th在此过程中被激活，释放干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。
2）免疫细胞释放各种细胞因子：
Th按照所分泌淋巴因子不同分为Th1和Th2两个亚类。
Thl主要分泌IL-2、IL-1、TNF-α、TNF-β、INF-γ等；Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。
各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及β细胞杀伤中发挥不同作用。
总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏β细胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等；有的细胞因子下调自身免疫性，对β细胞有保护作用，如IL-4、IL-10等；有的细胞因子表现为双向作用，如IL-1和TNF-α，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为β细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。
上述提示Th1和Th2之间存在相互调节和制约的关系，T1DM患者Th1及其细胞因子比例增高，Th2及其细胞因子比例降低，免疫调节紊乱与T1DM发病有密切关系。
3）胰岛β细胞损伤的机制：
免疫细胞通过各种细胞因子（如IL-1β、TNF-α、INF-γ等）或其他介质单独或协同、直接或间接造成β细胞损伤，促进胰岛炎症形成。
T1DM胰岛β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。
4．自然史T1DM的发生发展经历以下阶段：
①个体具有遗传易感性，在其生命的早期阶段并无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛β细胞破坏并启动自身免疫过程；③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体；④胰岛β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤胰岛β细胞持续损伤达到一定程度时（通常只残存1
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