正式版加贝酯产品手册.docx

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正式版加贝酯产品手册

注射用甲磺酸加贝酯产品推广手册

2020年12月

市场部刘彬

一、加贝酯概述

二、加贝酯相关疾病及病理基础知识

三、加贝酯的药理作用

四、加贝酯临床应用科室及病种

五、加贝酯分科室推广策略与卖点

六、加贝酯安全性研究

七、加贝酯临床推广注意事项

八、加贝酯不良反应处理办法

九、加贝酯临床操作有效方法及推广原则

十、加贝酯临床用药经验分享（华西医科大学）

十一、加贝酯竞品比较

十二、加贝酯常见招商与临床的问与答

十三、加贝酯主要参考文献目录

一、加贝酯概述

甲磺酸加贝酯（Gabexatemesilate）是二十世纪七十年代研制的一种人工合成的非肽类蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，对脂肪酶、淀粉酶的活性亦有明显的抑制作用。

1977年经医药品特别部会审定标准，1978年由小野制药株式会社首个生产销售，其冻干粉针剂商品名为FOY，主要用于治疗急性胰腺炎、手术后胰腺炎和弥漫性血管内凝血（DIC），并取得较好疗效。

国内首仿厂家—常州金远药业于1992年获准生产注射用甲磺酸加贝酯，并应用于临床，其临床有效性及安全性同样得到临床医师的认可。

二、加贝酯相关疾病及病理基础知识

1.胰腺炎：

每个岁末年初，在医院的急诊科，急性胰腺炎是凶险程度数一数二的急症。

近年来我国的急性胰腺炎发病率逐年增长的趋势比较明显，并且呈现城市高于农村、沿海地区高于内陆地区的流行病学态势。

据悉，这与生活水平提高后饮食结构和生活方式没有得到良性改变有关。

急性胰腺炎是常见的急腹症之一，多见于青壮年，女性高于男性（约2:

1），其发病率仅次于急性阑尾炎、肠梗阻、急性胆囊炎、胆石症。

主要病因：

为胰管阻塞、胰管内压力骤然增加以及胰腺血液淋巴循环障碍等引起胰腺消化酶对其自身消化的一种急性炎症。

急性胰腺炎通常分为轻症与重症急性胰腺炎两类，特别是重症急性胰腺炎如不能及早诊断与治疗，可危及生命或因并发症的出现，而大大降低生活质量，并耗费大量的医疗资源。

急性胰腺炎最基本的发病机理仍然是各种原因导致胰管梗阻，有或无十二指肠液、胆汁返流、血液循环障碍，胰腺防御机制受到破坏，胰蛋白酶原被激活，后者又激活了其它酶反应，如弹性蛋白酶、激肽释放酶、脂肪酶、磷脂酶A等，导致胰腺及其邻近组织炎症、水肿、出血、坏死等改变。

消化液和坏死组织液经血循环、淋巴管途径输送到全身则可引起全身多脏器损害。

急性胰腺炎发病时、糜蛋白酶、磷脂酶A2、胰弹性蛋白酶、组织蛋白酶、淀粉酶等活性水平均显著增高，且与疾病的严重程度呈密切相关性。

急性胰腺炎的治疗应根据病变的轻重加以选择，原则上轻型可用非手术疗法，以内科治疗为主；对重型的胆源性胰腺炎及其继发病变，如胰腺脓肿、假性胰腺囊肿等需进行手术处理，以挽救生命。

非手术治疗措施中，除对患者控制饮食和胃肠减压外，临床上主要给用胰酶抑制剂、抗生素等药物进行对症治疗。

目前临床上常用的胰酶抑制剂主要集中在抑肽酶、生物抑素（如奥曲肽）、甲磺酸加贝酯等少数几个药物。

2.DIC：

弥散性血管内凝血（disseminatedordiffuseintravascularcoagulation,DIC）。

是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物质（solublethromboplastin）入血，从而引起一个以凝血功能失常为主要特征的病理过程（或病理综合征）。

在微循环中形成大量微血栓，同时大量消耗凝血因子和血小板，继发性纤维蛋白溶解（纤溶）过程加强，导致出血、休克、器官功能障碍和贫血等临床表现的出现。

病因

造成DIC的病因很多。

根据资料分析，在我国以感染最常见，恶性肿瘤（包括急性白血病）次之，两者占病因的2／3。

国外报告则以恶性肿瘤，尤其是有转移病变的占首位。

广泛组织创伤、体外循环及产科意外（感染性流产、过期流产胎死宫内、胎盘早期剥离、羊水栓塞、休克、重度妊娠期高血压疾病）也是DIC发病的常见病因。

（参考附件1：

《产科ＤＩＣ的常见病症》）

防治原则

　　由于DIC病情复杂，应采用综合措施进行防治。

主要原则是要恢复体内正常的凝血和抗凝血的平衡，具体原则如下：

　　治疗原发病预防和去除引起DIC的原发性疾病，终止促凝物质入血为首位的治疗原则。

如及时有效地控制感染、去除滞留在官腔内的死胎、切除肿瘤等。

　　改善微循环及时纠正微循环障碍，改善组织灌流是治疗DIC时的第二位的治疗原则，其中包括补充血容量、纠正酸中毒、应用血管活性药物、增强心功能。

　　恢复凝血和纤溶的正常的动态平衡临床上DIC时凝血和纤溶两个病理过程往往交错在一起，但治疗以抗凝为主，即使在后期以纤溶为主的DIC病人也不主张单独使用抗纤溶药物。

应用最广的抗凝血药物是肝素，它不仅可以抑制凝血系统的活化，还能促进纤溶、保护内皮细胞和减轻炎症反应。

肝素对已形成的血栓无清除作用。

继发性纤溶带来大量出血时，可应用纤溶抑制剂来抑制纤溶酶活性。

临床上常将肝素与6-氨基已酸（纤溶酶抑制剂）并用，治疗持续性凝血和过度纤溶，以便恢复正常的凝血与纤溶的平衡。

3.炎症：

外源性和内源性损伤因子可引起细胞各种各样的损伤性病变，与此同时机体的局部和全身则发生一系列复杂的反应，以局限和消灭损伤因子，清除和吸收坏死组织、细胞，并修复损伤，这就是机体的防御性反应—炎症（inflammation）。

（参考附件2：

《炎症》）

但是炎症对机体也有潜在的很大危害性，严重的过敏反应可危及病人的生命：

任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因。

虽然致炎因子种类繁多，但可归纳为以下几大类。

1.物理性因子高热、低温、放射线及紫外线等。

2.化学性因子包括外源性和内源性化学物质。

外源性化学物质有强酸、强碱等腐蚀性物质及松节油、芥子气等。

内源性化学毒物如坏死组织的分解产物及在某些病理条件下堆积于体内的代谢产物如尿素等。

3.机械性因子如切割、撞击、挤压等。

4.生物性因子细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等为炎症最常见的原因。

它们通过在体内繁殖，产生、释放毒素直接导致细胞和组织损伤，而且还可通过其抗原性诱发免疫反应导致炎症。

5.免疫反应各型变态反应均能造成组织和细胞损伤而导致炎症：

Ⅰ型变态反应如过敏性鼻炎、荨麻疹；Ⅱ型变态反应如抗基底膜性肾小球肾炎；Ⅲ型变态反在如免疫复合物性肾小球肾炎和Ⅳ型变态反应如结核、伤寒等等；此外还有某些自身免疫性疾病如淋巴性甲状腺炎、溃疡性结肠炎等。

损伤因子作用于机体是否引起炎症，以及炎症反应的强弱不仅与损伤因子的性质和损伤的强度有关，并且还与机体对损伤因子的敏感性有关，如幼儿和老年人免疫功能低下，易患肺炎，病情也较严重；接种过预防疫苗的儿童，对该病原体常表现不感受性等。

因此，炎症反应的发生和发展取决于损伤因子和机体反应性两方面的综合作用。

炎症通常可依病程经过分为两大类：

急性炎症（acuteinflammation）和慢性炎症（chronicinflammation）。

急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主。

慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。

急性炎症反应中的血管扩张、通透性升高和白细胞渗出的发生机制，是炎症发生机制的重要课题。

有些致炎因子可直接损伤内皮，引起血管通透性升高，但许多致炎因子并不直接作用于局部组织，而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症，故又称之为化学介质或炎症介质（inflammatorymediator）。

（1）血管活性胺：

包括组胺和5－羟色胺（5－HT）。

（2）花生四烯酸代谢产物：

包括前列腺素（PG）和白细胞三烯（leukotriene,LT）,均为花生四烯酸（arachidonicacid，AA）的代谢产物。

AA是二十碳不饱和脂肪酸，是在炎症刺激和炎症介质（如C5a）的作用下激活磷脂酶产生的，在炎症中，中性粒细胞的溶酶体是磷脂酶的重要来源。

AA经环加氧酶和脂质加氧酶途径代谢，生成各种产物（图5－6）。

总之，炎症刺激花生四烯酸代谢并释放其代谢产物，导致发热、疼痛、血管扩张、通透性升高及白细胞渗出等炎症反应。

另一方面，抗炎药物如阿司匹林、消炎痛和炎固醇激素则能抑制花生四烯酸代谢、减轻炎症反应。

（3）白细胞产物被致炎因子激活后，中性粒细胞和单核细胞可释放氧自由基和溶酶体酶，促进炎症反应和破坏组织，成为炎症介质。

1）活性氧代谢产物：

其作用包括三个方面：

①损伤血管内皮细胞导致血管通透性增加。

②灭活抗蛋白酶（如可灭活α1抗胰蛋白酶），导致蛋白酶活性增加，可破坏组织结构成分，如弹力纤维。

③损伤红细胞或其它实质细胞。

当然，血清、组织液和靶细胞亦有抗氧化保护机制，故是否引起损伤取决于两者之间的平衡状态。

2）中性粒细胞溶酶体成分：

因中性粒细胞的死亡、吞噬泡形成过程中的外溢及出胞作用，溶酶体成分可外释，介导急性炎症。

其中中性粒细胞蛋白酶，如弹力蛋白酶、胶原酶和组织蛋白酶可介导组织损伤。

（4）细胞因子：

细胞因子（cytokines）主要由激活的淋巴细胞和单核细胞产生，可调节其他类型细胞的功能，在细胞免疫反应中起重要作用，在介导炎症反应中亦有重要功能。

IL-1和TNF的分泌可被内毒素、免疫复合物、物理性损伤等多种致炎因子刺激，可通过自分泌、旁分泌和全身作用等方式起作用。

特别是它们可促进内皮细胞表达粘附分子，增进白细胞与之粘着。

也可以引起急性炎症的发热。

TNF还能促进中性粒细胞的聚集和激活间质组织释放蛋白水解酶。

IL－8是强有力的中性粒细胞的趋化因子和激活因子。

（5）血小板激活因子：

血小板激活因子（plateletactivatingfactor,PAF）是另一种磷脂起源的炎症介质，乃由IgE致敏的嗜碱性粒细胞在结合抗原后产生。

除了能激活血小板外，PAF可增加血管的通透性、促进白细胞聚焦和粘着，以及趋化作用。

此外还具有影响全身血液动力学的功能。

嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞均能释放PAF。

PAF一方面可直接作用于靶细胞，还可刺激细胞合成其他炎症介质，特别是PG和白细胞三烯的合成。

（6）其他炎症介质：

P物质可直接和间接刺激肥大胞脱颗粒而引起血管扩张和通透性增加。

内皮细胞、巨噬细胞和其他细胞所产生的一氧化氮可引起血管扩张和具细胞毒性。

2．体液中产生的炎症介质血浆中有三种相互关联的系统，即激肽、补体和凝血系统；为重要的炎症介质。

（1）激肽系统：

激肽系统的激活最终产生缓激肽（bradykinin），后者可引起细动脉扩张、内皮细胞收缩、细静脉通透性增加，以及血管以外的平滑肌收缩。

缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期。

（2）补体系统：

补体系统由一系列蛋白质组成，补体的激活有两种途径—经典和替代途径。

在急性炎症的复杂环境中，下列因素可激活补体：

①病原微生物的抗原成分与抗体结合通过经典途径激活补体，而革兰氏阴性细菌的内毒素则通过替代途径激活补体。

此外，某些细菌所产生的酶也能激活C3和C5。

②坏死组织释放的酶能激活C3和C5。

③激肽、纤维蛋白形成和降解系统的激活及其产物也能激活补体。

补体可从以下三个方面影响急性炎症：

①C3a和C5a（又称过敏毒素）增加血管的通透性，引起血管扩张，都是通过引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质；C5a还能激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径，使中性粒细胞和单核细胞进一步释放炎症介质；

②C5a引起中性粒细胞粘着于血管内皮细胞,并且是中性粒细胞和单核细胞的趋化因子；

③C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，可缯强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性，因为在这些吞噬细胞表面有C3b的受体。

C3和C5是最重要的炎症介质。

除了前述的激活途径外，C3和C5还能被存在于炎症渗出物中的蛋白水解酶激活，包括纤维蛋白