CB518400 治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究.docx

CB518400 治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究.docx

《CB518400 治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CB518400 治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究.docx（17页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

CB518400治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究

项目名称：

治疗心血管疾病有效方剂组分配伍规律研究

首席科学家：

张伯礼天津中医药大学

起止年限：

2012.1-2016.8

依托部门：

国家中医药管理局天津市科委

一、关键科学问题及研究内容

1.关键科学问题

本项目选择临床有效方剂，研究组分配伍与药物间相互作用及应用规律，阐述君臣佐使、七情和合等配伍规律的科学内涵，构建创新中药研制的理论基础和技术方法学，拟解决以下关键科学问题：

1.1建立和完善组分配伍优化设计方法，明确技术特点

利用文献分析、网络药理学和系统生物学等研究手段，建立和完善组分配伍优化设计方法，明确组分配伍应用规律及机制。

1.2方剂组分配伍体内物质基础和药代动力学过程特征及相互作用

揭示方剂组分及体内过程特征、成分间相互作用及相关调控机制，探索方剂不同成分在作用靶点的动力学特征。

1.3方剂组分配伍作用规律及网络调控机制

从多靶点多途径（药效）和多环节（药代和毒理）角度阐明方剂的有效性和安全性，发现针对复杂性疾病治疗的方剂整合调节作用机制。

围绕上述关键科学问题，建立项目科研假说：

方剂的核心是配伍。

以药效物质、作用机理相对清楚的中药组分为基础，遵从突出主效应，兼顾次效应，降低副效应的效应配伍策略，采用配伍优选设计方法，可以研制出针对具体病症，具有接近综合最优效应的现代中药。

从组分间相互作用入手，解读多组分与多效应的相关性，通过减毒增效作用、组分体内过程、网络调控机制各层次研究，可以揭示组分配伍整合效应机制，诠释配伍七情和合理论的科学内涵。

2.主要研究内容

本项目围绕上述关键科学问题，以复方丹参方、芪参益气方、参麦方、参附方、苦碟子注射液、血栓通注射液等临床有效的方剂为研究对象，针对“药性”、“君臣佐使”、“七情和合”、“效应配伍”等方剂配伍理论的核心问题，从多靶点多途径（药效）和多环节（药代毒理）的角度研究具有行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气、清热活血功效的不同药物组分配伍的科学性和有效性，揭示配伍对多靶点及多途径作用网络关系和特征模式，揭示中药多组分复杂作用机制，构建中药组分配伍的理论基础和技术方法学，诠释方剂配伍规律及科学内涵，为中药新药创制提供理论和技术支撑，为制订组分中药注册标准提供科学依据。

拟开展以下六方面研究：

2.1组分配伍优化设计方法学及应用规律研究

以古今文献案例方剂配伍挖掘为切入点，梳理、传承、发扬方剂配伍理论。

建立和完善基于效应的组分配伍优化设计方法，明确组分配伍的特点和应用规律，开展组分配伍与饮片配伍相关性文献研究。

采用循证医学方法，以治疗心血管疾病疗效确切的代表性方剂为对象，系统评价现代中药配伍的发展特点和应用规律，丰富方剂配伍理论，为组分中药研发提供新思路和新方法，为制定组分中药评审注册办法相关要求提供科学基础。

2.2组分配伍减毒增效机制研究

选择参附方、参麦方等代表性方剂，通过计算毒理学与实验结合的方式，比较研究组分配伍与饮片配伍方剂药效物质及毒性成分对P450酶的作用（包括诱导、抑制及P450酶参与其代谢），研究建立基于P450酶系统的方剂组分配伍研究技术体系，阐明方剂多成分相互作用在P450酶系统的具体表现及减毒增效配伍规律，揭示参附方组分配伍的作用机制，为临床合理用药及新药处方提供科学依据，探索建立含有毒中药的组分中药剂量安全窗及安全性评价的相关要求。

2.3组分配伍体内药代动力学研究

重点围绕复方丹参方、参麦方、参附方等有效方剂，揭示在全方复杂物质背景下组分配伍与饮片配伍药效活性成分的体内暴露特征和调控机制，寻找方剂中能够影响成分暴露调控环节的物质，进而发现该方剂配伍的药代动力学作用机制和条件，为进一步认识复方丹参方等的药效物质基础、配伍作用原理、促进临床合理用药和新产品研发提供科学依据。

探索并建立中药的“多组分”和“复杂物质背景”药代动力学研究方法，并使其与前期研究已经建立的中药“多成分体系”药代动力学研究模式和方法相结合，构成一套系统完整的中药药代动学研究方法，并制定组分中药注册药代动力学相关技术要求的建议。

2.4多组分、多靶点相互作用研究

在复杂性疾病治疗的背景下，针对心血管疾病发生后所涉及的血小板、血管、脂代谢、神经内分泌等重要病理环节，利用整合分子靶标和细胞表型双重筛选技术等现代生物技术手段研究药物组分对离体、在体疾病模型的影响，系统研究补阴、补阳、益气、温阳、活血中药组分的药效，分析不同组分及配伍对主要靶点的作用及机制，以及组分间相互作用特点，研究组分配伍协同增效、拮抗减毒的作用规律，诠释“七情和合”配伍理论科学内涵，为创制多组分中药提供依据，为制定组分中药评审注册中的药效学、药理学相关技术要求奠定基础。

2.5组分配伍网络调控机制研究

选择芪参益气方、参麦方等临床有效方剂，采用系统生物学与网络药理学等研究思路与技术手段，通过组学分析、DOCKING、网络建模与实验验证等相结合的方法，研究发现方剂药效成分，揭示方剂有效组分配伍后各组分间的复杂非线性交互作用，包括不同有效组分在多个靶点和通路上的协同作用机制（组-效关系），以及不同组分在疾病不同病理阶段的协同作用机制（时-效关系），建立方剂多种药效物质对疾病相关靶点和作用途径的网络调控模型。

进而研究基于网络调控的组分配伍优化方法，为多组分药物设计和现代中药新药创制提供新途径，探索建立多组分中药研发通用的配伍优化方法，为多组分中药评审注册提供科学依据。

2.6组分配伍方药临床应用基础研究

以脑梗死急性期为切入点，选择清热药物苦碟子注射液、活血药物血栓通注射液单用和共用为干预药物，开展随机对照临床试验、结合代谢组学、药代动力学等开展对清热活血药物的前瞻性临床疗效评价研究，揭示清热活血组分配伍的证效、量效、组效关系，深入探讨组分配伍的临床疗效、内在机制等科学内涵，为多组分中药的临床评价新药提供科学依据。

二、预期目标

总体目标：

在传统理论和临床经验指导下，以药效物质的体内过程和多靶点多途径调控机制为研究重点，结合临床系统评价，开展代表性方剂的示范研究，从多个层次揭示方剂配伍规律及其科学内涵，完善中药组分配伍的理论基础，为现代中药创制提供理论基础和技术方法学。

五年预期目标：

1．理论创新及方法学研究：

建立和完善基于效应的组分配伍新方法；从药物相互作用角度，建立现代中药组分配伍理论和配伍网络药理学研究方法，总结组分配伍应用规律，揭示七情和合配伍理论的科学内涵。

2．关键技术研究：

建立中药组分ADME/T属性评价技术；建立基于多靶点生物效应的组分配伍相互作用研究技术；建立基于代谢酶系统的方剂多成分相互作用评价技术；建立基于网络调控的多组分药物配伍优化技术等，为多组分中药研制及其注册标准制订提供技术支撑和科学依据。

3．人才培养：

培养一批高水平中药学科带头人，培养博士后、博士研究生30名。

4．论文和专利：

发表SCI收录论文50篇以上，申报发明专利12项。

出版专著1部。

三、研究方案

1．总体思路

方剂的核心是配伍，合理配伍可以使方剂产生“既能使药各全其性，又能使药各失其性”的变化，发挥最佳疗效。

因此，配伍规律研究是方剂现代研究的重要内容之一，采用现代先进技术方法和研究手段，揭示方剂配伍规律的科学内涵，是探索与发展传统方剂配伍理论的重要途径。

本研究瞄准现代中药创制的技术瓶颈，针对国家新药创制的重大需求，依托已完成的973项目“方剂关键科学问题研究”及“方剂配伍规律研究”工作基础和优势，选择复方丹参方、芪参益气方、参麦方、参附方等作为模型药物，围绕建立和完善组分配伍优化设计方法学，以药物间相互作用为切入点，围绕方剂配伍的体内过程、药效物质间相互作用、多靶点多途径药理毒理机制等方面进行系统研究，结合临床评价，阐明方剂配伍理论的科学内涵，构建组分配伍创制现代中药理论基础与技术体系。

项目技术途径如下图所示：

图1项目总体思路

2.创新点

本课题的研究特色是在中医药理论指导下，采用现代分析化学、药物代谢学、药理学、毒理学、药物信息学、系统生物学等多学科手段，分别从不同层次、不同水平研究方剂配伍规律。

创新点包括：

（1）创建中药“多组分”和“复杂物质背景”下的药代动力学研究方法，从ADME/T途径开展方剂药效物质间的转运与代谢作用研究，揭示方剂药效活性成分体内暴露调控机制及配伍作用，为临床用药和组方设计提供药代动力学信息。

（2）建立和完善基于方剂综合效应接近最优的组分配伍、优化设计方法学，为多组分创新中药研发提供理论依据和技术支撑。

（3）开拓中药网络药理学研究，通过组学分析、DOCKING、网络建模与实验验证等相结合的方法，揭示方剂组分配伍网络调控机制，为发展基于网络调控组分配伍优化方法提供依据。

（4）从不同病理环节研究行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气、清热活血等不同配伍的药物间相互作用特点，从复杂性疾病治疗的角度诠释“七情和合”配伍理论科学内涵。

3.课题设置

（1）课题设置思路

本项目以组分间相互作用为基础，机体网络调控为特点，围绕组分配伍规律开展研究，探讨方剂多组分多靶点相互作用配伍机制，研究归结为三个层面（包括方剂配伍理论研究，方剂配伍规律的实验研究以及方剂配伍的临床系统评价），针对拟解决的关键科学问题，拟从组分配伍优化设计方法学及应用规律、组分配伍减毒增效机制、组分配伍体内药代动力学、组分配伍多靶点相互作用、组分配伍网络调控机制、组分配伍方药临床应用基础研究等六个方面开展研究，六个课题相互联系，相互依托，将方剂组分配伍规律作为各课题的技术纽带贯穿整个研究工作，并通过上述研究诠释“君臣佐使”、“七情和合”等方剂配伍规律的科学内涵。

在课题部署上，课题1主要开展基于文献的组分配伍与饮片配伍相关性研究和方剂配伍的系统评价研究，建立及发展基于效应的组分配伍优化设计方法，发现应用规律；课题2主要从P450酶系与肝转运体的角度研究多组分配伍与饮片配伍减毒增效作用相关性，研究方剂药效物质与毒性成分的相互作用，解决方剂多成分转运过程研究的关键共性问题，提供增效减毒配伍的科学内涵；课题3着重研究比较复杂物质背景下组分配伍、饮片配伍药效物质体内暴露和调控机制，探索并建立中药的“多药体系”和“复杂物质背景”药代动力学研究模式和方法，从体内吸收代谢过程的角度诠释方剂配伍的科学内涵；课题4主要研究代表性方剂多成分多途径机制及作用靶标，比较研究方剂配伍与病证的相关性，揭示方剂药效物质对疾病不同病理环节的协同/拮抗、增效减毒的整合调节作用关系；课题5主要研究方剂多种药效物质对疾病-靶点网络的影响，从网络调控的角度诠释方剂配伍规律，探索基于网络调控的方剂配伍优化方法，为创制临床有效方剂为源泉的多组分药物提供新思路；课题6主要研究能够反映中医药疗效优势的临床评价方法，从临床的角度系统评价方剂配伍的科学性。

六个课题有分工、有协作，也有多学科的交叉与融合，相互配合，形成一个有机整体。

（2）各课题之间的关系

各课题之间优势互补，相互联系。

课题组1主要侧重于理论层面研究，通过对传统方剂配伍知识以及现代方剂配伍研究新方法的集成、提炼及理论升华，最终形成从文献与临床经验中发现方剂配伍规律的知识源，从而为其他课题研究提供理论基础。

课题2、3、4、5侧重于实验层面研究，分别从肝脏转运、吸收代谢、功能机制等角度研究方剂配伍规律，并为基于临床验方的现代中药配伍优化与新药研发提供科学依据。

课题6则侧重于临床系统评价层面的研究，结合临床研究探讨如何从临床的角度系统评价方剂配伍的科学性，并为揭示的方剂配伍规律提供可靠的科学依据。

图2课题设置关系图

课题一组分配伍优化设计方法学及应用规律研究

以古今文献方剂配伍理论的挖掘为切入点，梳理、传承、发扬方剂配伍理论发展的，建立和完善基于效应的组分配伍优化设计方法，明确组分配伍的特点和应用规律，开展基于文献的组分配伍与饮片配伍相关性研究，以治疗心血管疾病疗效确切的代表性方剂为对象，系统评价现代中药配伍的发展特点和应用规律，丰富方剂配伍理论，为现代中药开发提供新思路和新方法。

主要研究内容：

（1）方剂配伍理论文献研究

全面搜集散落于历代中医文献中的方剂配伍理论，梳理历代方剂配伍理论发展历程，对这些理论进行整理、总结与分析，探寻促进方剂配伍理论发展的内在根源，为方剂配伍理论的研究与发展提供值得借鉴的历史经验。

通过对古代名优经典方剂的分析，总结提炼配伍方法，以丰富和发展方剂配伍理论。

（2）现代中药配伍新的思路和方法研究

收集方剂配伍规律现代研究文献，整理出方剂配伍规律现代研究整体框架，提炼出已开展的各种方剂配伍新思路和新方法；以方剂配伍理论为指导，综合考虑研究思路、技术方法、评价体系等内容，阐述组分配伍是现代方剂配伍可行的方法。

（3）基于效应的组分配伍方法研究

系统整理基于方剂功效的组分效应，研究组分效应和方剂功效的相关性，总结基于效应的组分配伍方法，探寻组分配伍和饮片配伍的潜在规律，明确组分配伍特点及应用规律，探讨组分配伍的现代科学依据，为组分配伍研究提供方法学支撑。

（4）组分配伍与饮片配伍相关性研究

采用循证医学方法系统评价行气活血、益气活血、益气养阴、益气温阳等中药的有效性和安全性；结合项目组前期既有研究结果，探讨组分配伍与饮片配伍的效应相关性。

总结归纳基于现代科学技术的方剂配伍研究的方法学特点和规律，为组分配伍理论提供科学依据。

预期目标：

（1）建立涵盖历代方剂配伍理论和现代方剂配伍研究的文献库；

（2）建立基于效应的组分配伍优化设计方法，探讨组分配伍与饮片配伍的相关性；

（3）明确组分配伍的特点和应用规律；

（4）为组分中药新药的研制及注册提供技术支撑；

（5）发表论文15篇，其中SCI收录3篇；

（6）培养博士研究生4名、硕士研究生5名；

承担单位：

中国中医科学院中医基础理论研究所天津中医药大学

负责人：

刘丽梅研究员

学术骨干：

年莉教授、刘振丽研究员、任明助理研究员

经费比例：

10%

课题二组分配伍减毒增效机制研究

本课题建立基于P450酶系统药物相互作用研究中药配伍规律的技术体系，通过研究参附注射液各单药、各配伍及有效单体和毒性成分对P450酶的作用（包括诱导、抑制及P450酶参与其代谢），阐明参附注射液相互作用的科学内涵和增效减毒配伍规律；揭示参附注射液君臣佐使配伍的分子机理和毒性机制，为临床合理用药提供理论依据。

通过对参附注射液等方剂中毒性成分的确定以及与它药配伍的量-毒-效关系研究，为《组分中药新药技术指导原则》提供毒理学和安全性评价实验依据和技术支撑。

主要研究内容：

（1）基于UPLC-QTOF技术的参附注射液体外、体内物质基础研究：

利用UPLC-Q-TOF技术，分析各药及配伍后相关有效成分、毒性成分的变化，建立参附注射液中各单药与相互配伍后效、毒成分的指纹图谱，对参附注射液中效、毒性物质体内代谢过程实施动态观测，同时与参麦注射液平行对照，找到配伍前后主要的差异成分和毒性成分的变化规律。

（2）基于心脏、肝脏P450酶系统的参附注射液配伍调控研究：

①从mRNA、蛋白及酶活性测定水平探讨和确证参附注射液各单药、配伍组合（君＋臣）对P450酶系统的调控作用（诱导或抑制作用），重点测定与心衰过程密切相关的心脏P450酶系统CYP1A1、CYP1B、CYP2A1/2等亚型，并将其与心衰模型中内源性物质代谢相对应，找到基于临床和P450酶系统的参附注射液君臣佐使配伍规律。

②采用确定的亚型特异性抑制剂或抗体等，分析并测定P450同工酶亚型是否参与参附注射液有效成分和毒性成分的代谢。

③综合分析上述两部分研究结果分析并发现基于P450酶系统代谢酶的参附注射液增效减毒的配伍规律。

（3）基于心脏、肝脏P450酶系统的参附注射液毒性机制研究：

对参附注射液作用正常和疾病模型后血清样品进行分离分析，考察不同状态下肝脏P450酶系统与血中相关毒性机制发生发展的关联性。

（4）计算毒理学在参附注射液中应用：

基于SuperCYP、HIT等数据库，通过对天然药物—代谢酶相互作用网络聚集的数据分析，建立整合药物代谢酶表达方剂配伍规律的计算毒理学方法。

（5）通过对参附注射液等方剂中毒性成分的确定以及与它药配伍的量-毒-效关系研究，为《组分中药新药技术指导原则》提供毒理学和安全性评价实验依据和技术支撑。

预期目标：

（1）在酶活性水平、mRNA水平和蛋白水平建立基于药物转运蛋白和P450酶的中药复方配伍增效减毒的技术平台。

（2）确证参附注射液各单味药对P450酶诱导、抑制及其代谢的物质基础特点和规律；并通过UPLC-Q-TOF技术研究参附注射液的物质基础和体内过程。

（3）阐明参附注射液以心脏、肝脏P450酶系统为靶点的君臣佐使及增效减毒配伍规律及毒性机制，赋予中药复方配伍规律研究的新内涵。

（4）确定参附注射液等方剂中毒性成分以及与它药配伍的量-毒-效关系，为《组分中药新药技术指导原则》提供毒理学和安全性评价实验依据和技术支撑。

（5）在国际、国内重要学术刊物上发表学术论文15–20篇，其中SCI收录10-13篇；申请国家发明专利1–2项。

（6）培养博士研究生3–5名，硕士研究生8–10名。

承担单位：

中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所

负责人：

高月研究员

学术骨干：

王宇光副研究员、马增春副研究员、梁乾德助理研究员、陆倍倍助理研究员

经费比例：

16.7%

课题三组分配伍体内药代动力学研究

本课题围绕复方丹参方、参麦方、参附方等有效方剂，发展和应用药代动力学和生物样品分析中的最新关键技术。

系统考察复方丹参方全方复杂物质背景下方剂药效活性组分的体内暴露特征、暴露调控机制及实验动物与人的相关种属差异；针对这些暴露调控机制，寻找方剂中能够影响上述药效活性成分体内暴露的药代活性组分；在此基础上从药代动力学角度研究产生组分配伍作用的条件，以及组分配伍是否能产生具有临床应用价值的效果。

参麦方与参附方研究重点比较人参及组分分别与麦冬和附子组分配伍后，人参皂苷药效活性组分体内暴露情况的变化特征。

在前期建立了中药“多成分”药代动力学研究模式和方法的基础上，探索并建立适合方剂“多药体系”的中药药代动力学研究模式和方法及在“复杂物质背景”下的研究模式和方法，探索建立组分中药药代研究的方法和标准，从药代动力学角度为多组分中药研制及注册标准提供技术支撑。

主要研究内容：

（1）在大鼠上考察给予上述方剂后药效活性组分的体内暴露水平，并与给药相关单味药材提取物或相关单个中药组分后的体内暴露水平进行比较，考察药代基质效应对方剂药效活性成分体内暴露和药代动力学特征的影响。

（2）围绕上期973项目研究中发现的调控上述方剂组分体内暴露的关键环节，开展不同组分的体外转运和体外代谢转化研究，鉴定起关键作用的转运体或代谢酶，开展相关转运体或代谢酶的体外动力学实验和正常动物与化学敲除动物模型的比较研究，并针对中药组分的代谢转化，比较代谢酶在肝、肠等不同脏器组织的代谢活性。

（3）开展方剂所含单味中药组分提取物的人体药代动力学研究，明确各药效活性成分在人体上的系统暴露动态特征、体内代谢和肾排泄情况。

（4）围绕上述药代靶点，对上述方剂所含的各类化学组分和代谢物进行高通量体外筛选，寻找能够影响方剂“药效活性”成分体内暴露的方剂“药代活性”候选物。

（5）考察给予方剂“药代活性”候选物的体内药动学特征。

（6）开展复方丹参方组分配伍作用研究，考察给药后体内出现方剂组分配伍药代作用阳性结果的条件和方法。

比较人参皂苷组分分别与麦冬和附子组分配伍后，人参皂苷组分体内药代动力学特征的差异。

（7）在综合分析上述全部研究工作结果的基础上，设计人体实验方案，开展复方丹参方方剂配伍作用的人体试验。

预期目标：

（1）阐明组分配伍对复方丹参方、参麦方、参附方药效活性组分系统暴露和体内变化过程的影响，揭示方剂配伍的作用机制，为临床合理用药提供依据，促进中药新药研发。

（2）在前期建立了中药“多成分”药代动力学研究模式和方法的基础上，进一步创立中药“多药体系”和“复杂物质背景”药代动力学研究模式和方法。

从药代动力学角度为组分中药研制及注册标准提供技术支撑。

（3）发表SCI论文10篇，申请专利1项，培养博士研究生5名、硕士研究生3名。

承担单位：

中国科学院上海药物研究所

课题负责人：

李川研究员

学术骨干：

孙艳副研究员、李利助理研究员、杨军令助理研究员、杜飞飞助理研究员

经费比例：

16.6%

课题四多组分、多靶点相互作用研究

在复杂性疾病治疗的背景下，以临床常用方剂复方丹参方或丹红方、芪参益气方、参附方、参麦方等为研究载体，针对心血管疾病发生后所涉及的血小板、血管、脂代谢、神经内分泌等重要病理环节，利用细胞、离体组织、在体疾病模型，整合中药分析、药理、分子靶标和细胞表型筛选等技术手段，系统研究益气、温阳、活血中药组分的药效，分析不同组分及配伍对主要靶点的作用及机制，以及组分间相互作用特点，研究组分配伍协同增效、拮抗减毒的作用规律，诠释“七情和合”配伍理论科学内涵，为多组分配伍研制创新中药提供依据。

主要研究内容：

（1）针对冠心病发病过程中涉及的心脏、血管、血小板、脂代谢、神经内分泌等重要病理环节，以及心肌缺血后主要病理变化，系统研究补气、温阳、活血中药组分和药效的关系，以及行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气组分配伍协同增效的关系。

（复方丹参和芪参益气的部分工作已完成）

（2）根据上述研究获得的阳性结果，针对关键病理环节中具体作用靶点，研究其多组分配伍协同增效、拮抗减毒的作用及机制。

①针对血小板功能，采用整合分子靶标和细胞表型双重筛选技术，以抑制血小板关键GPCR激活为指标，系统研究抑制血栓形成的活性物质基础、信号传导途径和组分配伍作用规律，并通过GPCR基因敲除动物模型及体内荧光示踪法跟踪药物组分-靶蛋白在正常生理和病理环境下结合及相互作用，研究不同配伍抑制不同GPCR介导血栓形成的作用，为基于整体药效活性的多组分复方中药协同效应研究开辟新途径。

②针对血管功能，采用血管条、血管内皮细胞和平滑肌细胞模型，应用相关作用靶点激动剂、拮抗剂，研究不同组分配伍舒缩血管作用及机制，并利用相关靶点基因敲除动物模型，研究不同配伍发挥作用的途径。

③针对中药调动机体内源性修复机制，采用内皮祖细胞（EPCs）研究技术，研究组分配伍对EPCs从骨髓迁移、粘附、分化的作用及机制，分析作用的差异，探讨组分间相互作用的规律与机制。

④针对与冠心病糖脂代谢异常危险因素，利用DPPH自由基清除、蛋白质非酶糖基化产物（AGEs）形成、α-糖苷酶及脂肪酶活性，应用KK-Ay小鼠和ApoE-/-小鼠等模型，研究方剂有效组分改善糖脂代谢异常的作用，探讨方剂治疗复杂性疾病的多靶点效应及机制。

⑤采用拟交感神经的牛肾上腺髓质和大鼠活体组织微透析模型，研究益气、温阳、活血组分及其配伍对神经内分泌调节的作用，阐述其不同配伍对冠心病发作时缓解应激损伤的机制。

（3）方剂组分配伍临床确证研究：

根据基础研究的结果，针对药物相应证型的冠心病患者，分别采用行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气方剂，研究对冠心病患病者血小板（粘附、聚集、释放）、心功能等的影响，确证组分配伍临床治疗相关疾病的药理作用。

预期目标：

（1）从多靶点角度研究行气活血、益气活血、滋阴益气、温阳补气不同组分配伍的协同增效规律。

（2）建立多组分多靶点相互作用研究技术平台，完善组分配伍作用规律和模式，阐述组分间相互作用的规律和机制。

（3）为组分中药的研制及注册提供技术支撑。

（4）发表SCI论文9篇，申请专利3项，培养博士后、博士研究生7名、硕士研究生10名。

出版专著1部。

承担单位：

天津中医药大学

课题负责人：

张伯礼教授

主要学术骨干：

高秀梅教授、樊官伟副研究员、王小莹讲师、张