《中国进展期乳腺癌共识指南 CABC3》要点.docx
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《中国进展期乳腺癌共识指南CABC3》要点
《中国进展期乳腺癌共识指南2020(CABC3)》要点
既往研究认为进展期乳腺癌不能治愈,但可以治疗,随着新药的不断涌现,尤其是针对不同分子靶点的靶向治疗药物,有望延长进展期乳腺癌患者的生存时间,甚至提高5~10年的治愈率。
对于进展期乳腺癌的治疗,在延缓疾病进展、改善患者生活质量、延长患者生存时间的基础上,合理
优选治疗方法十分重要。
进展期乳腺癌没有绝对的标准治疗方案,但也有规律可循。
进展期乳腺
癌的诊疗和管理相对复杂,需从多方面考虑,包括疾病层面,例如患者辅助治疗后的无病生存时间、
既往治疗药物及其疗效、分子类型、肿瘤负荷以及是否有需要快速控制的疾病症状和体征;同时还需要考虑患者层面,例如患者的意愿、年龄、月经状态、是否有其他慢性病、经济状况、社会和家庭的支持以及患者的心理因素等。
1进展期乳腺癌诊疗的一般原则
1.1多学科专家团队
进展期乳腺癌的治疗团队需要整合内科、外科、放疗科、影像科、病理科、心理医生、社会工作者、护士和姑息治疗专家等多学科的专业人员。
肿瘤专科护士或医生助理也应加入这一团队。
建
议该团队应使具有学术研究兴趣的成员尽可能涵盖实验室、转化和临床试验研究,后者尤其为患者
提供了早期获得新药和治疗方案的机会。
1.2鼓励患者参与治疗决策
专家组鼓励患者及其家属共同参与治疗决策,并且由患者起主导作用。
在可能的情况下,应鼓励患者由支持他们的人(如家庭成员、护理人员、支持群体)陪伴,被邀请参与制定治疗决策。
1.3进展期乳腺癌有望治愈
1.4特殊治疗药物的选择策略
帕妥珠单抗、依维莫司、CDK4/6抑制剂、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)、Alpelisib[一种磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)抑制剂]、西达本胺、T-DM1等都已经获得美国食品药品管理局(FDA)的批准,并已上市应用于乳腺癌的治疗,其中帕妥珠单抗、依维莫司、CDK4/6抑制剂和T-DM1也在中国获批上市。
自CABC2发表后,已经有很多新的药物被报道改进了乳腺癌患者的生存情况,包括氟维司群、帕妥珠单抗、CDK4/6抑制剂。
1.5治疗相关不良反应的管理
专家组推荐采用癌症治疗的功能评估(FACT)量表评价乳腺癌患者的生活质量。
还可通过建立公众号,定期推送药物相关不良反应的知识,并通过患者教育课堂传递相关知识。
1.6生活质量
从诊断为进展期乳腺癌开始,在医护的日常工作中患者应接受适当的心理疏导、支持护理和相
关症状的干预。
1.7治疗成本和医疗资源配备
1.8鼓励患者加入临床研究
1.9患者教育的重要性
1.10提倡线上医疗
2进展期乳腺癌相关的重要定义
2.1内脏危象
内脏危象的定义:
不仅有内脏转移,疾病进展迅速,而且可通过症状和体征、实验室检查结果评估器官功能障碍的严重程度。
2.2内分泌治疗耐药
2.2.1原发性内分泌治疗耐药指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移,或转移性乳腺癌一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
2.2.2继发性内分泌治疗耐药术后辅助内分泌治疗过程中,治疗≥2年后出现复发转移,辅助内分泌治疗结束后12个月内出现复发转移,或转移性乳腺癌一线内分泌治疗≥6个月后出现疾病进展。
2.3HER2的检测
HER2的规范化检测和阳性的判定应参照美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理学会(CAP)指南或中国相关的指南。
2.4HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药
是否和内分泌治疗一样,抗HER2的曲妥珠单抗治疗也存在耐药?
临床实践中的确存在一些患者接受曲妥珠单抗治疗没有效果。
2.4.1原发性曲妥珠单抗耐药是指转移性乳腺癌经曲妥珠单抗治疗8~12周内出现疾病进展,或第1次影像学疗效评价即出现疾病进展;早期乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗过程中出现复发转移;或曲妥珠单抗治疗结束后12个月内出现复发转移。
2.4.2继发性曲妥珠单抗耐药是指转移性乳腺癌行曲妥珠单抗治疗,首次进行疗效评价有效,在后续治疗过程中出现疾病进展。
2.5进展期乳腺癌相关急症
此类急症指有症状的脑转移、骨转移患者出现脊髓压迫、上腔静脉综合征、肿瘤破裂出血、化疗后出现发热性粒细胞减少等,均需积极治疗。
3检查与疗效评估
3.1基线检查
专家组建议:
在全身性治疗前进行最基本的分期检查,包括病史、症状和体征、血液学检查、肝肾功能、血清电解质(包括血钙)、肿瘤标志物(尤其是影像学检查不能评估病灶时)、心电图、胸部计算机体层成像(CT)、腹部CT、骨扫描和美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分。
3.2病灶的活检
在开始治疗前,专家组建议进行肿瘤病灶的活检,用于提供组织学检查和生物学指标的检查[包括ER、PR、雄激素受体(AR)、HER2和Ki-67]。
3.3正电子发射断层显像-计算机体层成像的应用
正电子发射断层显像(PET)-计算机体层成像(CT)被用于明确转移病灶,但是基线检查时仍需行CT或磁共振成像(MRI)检查。
3.4头部影像学检查
对于无症状的患者,虽然头部影像学检查并非常规检查,但在临床实践中部分无症状的患者在
常规复查时发现了脑转移。
3.5血清肿瘤标志物检查
血清肿瘤标志物通常检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153(CA153)和糖类抗原125(CA125),这些指标增高可能是肿瘤复发的早期表现,医生必须谨慎对待。
3.6骨扫描
骨扫描主要用于骨转移的筛查。
明确骨转移的诊断和随访评价必须进行CT或MRI检查。
3.7新技术的应用
3.7.1CTC的检测CTC是指从肿瘤组织脱离并进入血液循环系统的肿瘤细胞,这种细胞的产生
是患者发生远处转移的必要前提。
3.7.2ctDNA的检测ctDNA是指原发或转移肿瘤病灶通过凋亡、坏死或直接分泌等方式释放进入外周血,并携带具有一定肿瘤生物学特征的肿瘤基因组DNA片段。
3.7.3程序性死亡受体配体1的检测由于临床研究中免疫治疗具有一定的治疗效果,尤其是对程序性死亡受体配体1(也称PD-L1)阳性的乳腺癌患者疗效更好,因此,检测PD-L1有助于进展期乳腺癌的临床治疗。
3.8疗效评价的频率
内分泌治疗通常为2~4个月评估一次,化疗通常为2~3个月评估一次。
4进展期乳腺癌的基本治疗原则
4.1治疗时应该考虑的因素
重点考虑激素受体和HER2状态,对于难治的乳腺癌还可考虑AR和PD-L1状态以及Ki-67表达水平;其他需要考虑的因素包括既往治疗及其不良反应、无病生存时间或无进展生存时间、肿瘤负荷(即转移的部位及数目)、年龄、体能状态、伴随疾病和患者意愿,尤其需要考虑患者对化疗的接受程度等人文关怀的理念。
4.2转移灶的活检和病理
专家组推荐:
在原发灶和转移灶中至少有一个病灶阳性,就可依据这个阳性结果选择内分泌治疗和(或)抗HER2治疗。
4.3液体活检
随着液体活检技术的不断改进,目前液体活检越来越多地应用于临床。
4.4内分泌治疗选择时应考虑其是否绝经
关于绝经,NCCN指南有几条明确的定义:
双侧卵巢切除术后;年龄≥60岁;年龄﹤60岁,停经≥12个月,未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能的治疗,且卵泡刺激素(FSH)及雌二醇水平在绝经后的范围内;年龄﹤60岁,正在服用他莫昔芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内;正在接受促黄体素释放激素(LHRH)激动剂或拮抗剂治疗的患者,无法判定其是否绝经;正在接受辅助化疗的绝经前女性,停经不能作为判断绝经的依据,因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或仍有恢复的可能。
4.5患者的年龄不应影响有效治疗的实施
年龄通常不是影响治疗的决定因素。
4.6需要考虑多种治疗模式
患者出现单发转移后,有可能获得完全缓解并能长期生存,可以考虑接受多种模式的治疗。
4.7初治的期乳腺癌
对于初治的期乳腺癌患者,切除原发性肿瘤的价值还不确定。
但在全身治疗有效的前提下,
如果乳腺局部病灶可以达到切缘阴性,腋窝淋巴结可以分期,就可以接受手术治疗;如果手术能改
善患者的生活质量,也可以考虑手术治疗。
4.8其他
医生需根据是否需要快速控制疾病或症状来选择治疗方法,同时还应考虑患者的经济因素、心
理因素、目前可采取的治疗措施以及患者本人的意愿。
鼓励患者加入临床研究,由于目前应用于
临床的新药大部分是针对分子靶点的治疗药物,因此可以使患者明显获益。
5不同类型乳腺癌的治疗
5.1激素受体阳性/HER2阴性进展期乳腺癌
推荐首选内分泌治疗。
由于CDK4/6抑制剂、氟维司群(500mg)和依维莫司等药物的临床证据,乳腺癌的内分泌治疗迎来了前所未有的机会,使激素受体阳性乳腺癌治疗的慢性病管理实至名归。
但是,对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内分泌治疗耐药的患者,如果其在内分泌治疗
阶段出现疾病进展,可以首选化疗。
5.1.1选择内分泌治疗的一般状况如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需
要,即使患者存在内脏转移,内分泌治疗也是激素受体[ER和(或)PR]阳性进展期乳腺癌患者的首选治疗方案。
5.1.2常用的内分泌治疗药物选择性雌激素受体调节剂:
他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群;芳香化酶抑制剂:
依西美坦、来曲唑、阿那曲唑;逆转内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药物:
CDK4/6抑制剂、依维莫司。
5.1.3绝经后患者内分泌治疗药物的选择可以选择CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂、氟维司群、他莫昔芬或托瑞米芬。
CDK4/6抑制剂+氟维司群、CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂、西达本胺+依西美坦、氟维司群+依维莫司、依西美坦+依维莫司、他莫昔芬+依维莫司等方案可供临床选择。
在晚期解救性治疗方面,国内外共识一致推荐芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性/HER2阴性晚期复发转移乳腺癌的一线标准治疗。
对于一线内分泌单药治疗后进展的乳腺癌患者,如芳香化酶抑制剂治疗失败,可采用氟维司群
联合CDK4/6抑制剂作为二线基本治疗方案,也可以考虑单药氟维司群(每4周500mg)。
5.1.4绝经前的患者绝经前患者通常采用CDK4/6抑制剂联合他莫昔芬或托瑞米芬;如果患者辅助治疗阶段应用过他莫昔芬,也可以考虑卵巢功能完全抑制(包括药物性卵巢功能抑制),卵巢功能完全抑制后加用芳香化酶抑制剂,基本治疗原则与绝经后相似。
5.1.5激素受体和HER2均阳性的患者对于激素受体和HER2均阳性的患者,目前的标准治疗方案是抗HER2治疗联合化疗。
5.2HER2阳性进展期乳腺癌
靶向治疗的特点是高效、低毒、耐受性好,能够选择性地杀死肿瘤细胞,而对正常组织的影响较小。
最早应用于临床的抗HER2靶向治疗药物是曲妥珠单抗。
5.2.1常用的抗HER2治疗药物包括曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1。
5.2.2抗HER2治疗失败后抗HER2药物的选择因为对HER2通路的持续抑制是有益的,所以对于抗HER2治疗联合化疗或内分泌治疗失败的患者,通常会继续给予抗HER2治疗。
5.2.3进展期乳腺癌抗HER2治疗的时间关于进展期乳腺癌抗HER2治疗的时间,尤其是疾病处于缓解阶段时,目前仍不明确。
5.3三阴性进展期乳腺癌
三阴性进展期乳腺癌治疗的基本原则为化疗和特异性靶向治疗(图3)。
5.3.1BRCA1和BRCA2突变BRCA突变乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的3%~5%,因此,很难开展针对BRCA突变转移性乳腺癌的大规模临床试验。
5.3.2PARPi的使用
5.3.3PD-L1免疫治疗PD-L1抑制剂可能在三阴性乳腺癌的治疗及新辅助治疗中发挥作用。
5.3.4三阴性乳腺癌的特殊性对于辅助治疗阶段曾经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗的患者,
如果不能入组临床试验,可以考虑铂类药物为基础的治疗。
6进展期乳腺癌常用药物
6.1CDK4/6抑制剂
该药为口服、靶向制剂,能够选择性地抑制CDK4/6的活性,从而抑制肿瘤细胞增殖。
6.1.1CDK4/6抑制剂在复发乳腺癌一线治疗中的应用CDK4/6抑制剂一线治疗复发乳腺癌的疗效已在多项期临床试验中得到验证。
6.1.2CDK4/6抑制剂在复发乳腺癌二线治疗中的应用多项研究显示CDK4/6抑制剂联合氟维司群可以作为激素受体阳性HER2阴性绝经后进展期乳腺癌患者二线治疗的新选择。
6.1.3CDK4/6抑制剂作为一线药物在绝经前晚期乳腺癌中的应用
6.2氟维司群
该药为雌激素受体拮抗剂,有两种给药方式,低剂量氟维司群(每4周250mg)和高剂量氟维司群(每4周500mg),高剂量氟维司群较低剂量氟维司群治疗可显著延长患者的中位无进展生存时间(23.4个月vs13.1个月),且耐受性良好。
6.3依维莫司
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制剂。
医生为患者选择依维莫司联合芳香化酶抑制剂治疗要权衡疗效和不良反应,根据具体情况进行个体化治疗。
6.4单克隆抗体
6.4.1曲妥珠单抗(赫赛汀,汉曲优)目前进展期乳腺癌的一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。
6.4.2帕妥珠单抗HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗可以选择化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合治疗方案。
6.4.3伊尼妥单抗(塞普汀)是中国自主研发的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体“仿创结合”新药。
6.4.4贝伐珠单抗贝伐珠单抗仅可作为一线治疗或二线治疗的一种选择,并且不推荐其在二线以上的治疗中使用。
6.5酪氨酸激酶抑制剂
6.5.1吡咯替尼该药是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,同时具有抗表皮生长因子受体(EGFR)/HER1、HER2以及HER4的活性。
6.5.2拉帕替尼该药通常被用于曲妥珠单抗治疗失败的患者,尤其是曲妥珠单抗治疗中出现脑转移的患者,常用方案为曲妥珠单抗联合拉帕替尼。
6.6T-DM1
该药可使曲妥珠单抗一线治疗失败的转移性乳腺癌患者获得生存获益。
6.7西达本胺
该药是一种口服苯甲酰胺类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,具有抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10特异性亚型的作用,在中国已被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
7化疗
7.1化疗适应证
化疗适应证:
激素受体阴性的患者,有症状的内脏转移患者,激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。
7.2化疗方式选择
联合化疗和单药序贯化疗都是合理的选择。
7.3化疗药物选择的一般原则
对没有禁忌证,既往未接受过蒽环类或紫杉类药物辅助治疗的患者,通常选择蒽环类或紫杉类
药物为基础的化疗方案,其他可选择的药物有长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体多柔比星、白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡铂等。
7.4化疗中需要特别关注的问题
7.5化疗有效后的维持
专家组建议:
应该根据对每位患者具体情况的评估结果予以个体化的治疗,包括对每种方案持续时间(周期数)的评估和对患者能否接受多线化疗的评估。
7.6抗HER2治疗联合化疗
在晚期乳腺癌的治疗中,可采用贝伐珠单抗联合化疗,但要选择合适的患者,谨慎应用。
8不能手术的局部晚期乳腺癌
8.1诊治原则
针对不能手术的局部晚期乳腺癌患者,首先要给予粗针穿刺活检,以明确病理诊断,并使用免疫组化法检测ER、PR、HER2和Ki-67等生物学指标;另外,还要给予全面的分期检查。
因为此类患者容易存在远处转移,所以专家组推荐优先选择胸部CT和腹部CT检查,而不是胸部X线平片和腹部超声检查,也可以考虑PET-CT检查。
局部晚期乳腺癌的治疗应强调多学科综合治疗,包括全身性治疗、手术和放疗,目的是获得局部控制和长期生存。
8.2新辅助治疗后的手术治疗
在经全身治疗和(或)放疗等有效的新辅助治疗后,部分患者可获得手术机会。
8.3局部晚期炎性乳腺癌的治疗
专家组建议:
局部晚期炎性乳腺癌的治疗可与局部晚期非炎性乳腺癌相似,首先选择全身治疗。
9特殊转移部位的治疗
9.1肝转移
目前亟需前瞻性、随机对照临床试验来评价乳腺癌肝转移局部治疗的价值。
9.2恶性胸腔积液
恶性胸腔积液需要全身治疗联合或不联合局部治疗。
9.3胸壁和区域淋巴结复发
9.3.1手术治疗
9.3.2放射治疗
9.3.3药物治疗
9.3.4姑息治疗
9.4骨转移
9.4.1药物治疗
9.4.2手术或放疗
9.5脑转移
9.5.1脊髓压迫的处理
9.5.2某些特殊情况的处理
9.5.3局部治疗的选择
9.5.4脑转移的发生情况
9.5.5脑转移的主要治疗原则
10支持和姑息治疗
专业的支持和姑息治疗,特别是控制症状的治疗,在进展期乳腺癌的治疗中发挥至关重要的作用。
该领域主要关注的是有效的镇痛治疗,包括使用足量的吗啡。
疼痛治疗药物,如吗啡及其具有较高性价比的衍生物,对肿瘤相关症状的控制十分重要。