原发性和继发性高血压的研究进展情况全文.docx

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原发性和继发性高血压的研究进展情况全文

2021年原发性和继发性高血压的研究进展情况（全文）

  高血压是一个全球性的公共卫生问题，是目前全球疾病负担的主要因素之一，也是我国常见的慢性病，其特征为动脉血压的持续升高。

随着我国人口老龄化速度日益加快以及不健康生活方式流行的趋势不断加重，高血压患病率正在逐年攀升。

尽管有许多有效且耐受性良好的降压药物可供选择，但全球每年仍约有800万人死于高血压相关疾病。

现对近年来原发性和继发性高血压的研究进展做一简要回顾。

一、血压控制目标

  降压治疗目标值是高血压管理的核心问题之一。

多年来，国内外指南多建议将＜140mmHg作为多数高血压患者的血压控制目标。

但2015年结束的SPRINT（收缩期高血压干预试验）研究却提示应该更为严格的控制血压。

该研究中强化降压组和标准降压组患者实际达到的平均血压分别为121.4mmHg与136.2mmHg。

两组患者主要复合终点事件，即急性冠脉综合征、卒中、心力衰竭或心血管死亡的发生率分别为5.2％与6.8％，其差异具有统计学显著性[1]。

这一研究研究结果提示进一步下调血压控制目标可以使高血压患者更多获益。

虽然仅此一项研究尚不足以导致高血压防治指南中关于降压治疗目标值的推荐发生根本性改变，但美国等国家最近更新的指南已将＜130/80mmHg作为降压目标值。

2018版中国高血压防治指南建议将＜140mmHg为初步降压目标，部分高危患者可以考虑将血压控制在130mmHg以下。

二、新型降压药物的研发

  近二十余年来，以生活方式干预为基础、以钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers，CCB）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEinhibitor，ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（Angiotension－2receptorantagonists，ARB）、利尿剂以及β－受体阻滞剂为主要手段的综合干预策略一直是高血压治疗的基本方法。

对于难治性高血压患者，盐皮质激素受体拮抗剂（mineralcorticoidreceptantagonist，MRA）也具有一定应用价值。

α－受体阻滞剂虽然已经退出一线用药，但对于部分患者仍有一定应用价值。

曾被寄予厚望的直接肾素抑制剂（阿利吉仑）由于在临床试验中表现平平，一直未能成为主流降压药物。

总体来讲，目前全球范围内高血压防控形势仍不乐观，特别是对于一些难治性高血压患者而言，仍缺乏有效的治疗手段，因此国内外学者一直致力于研发新的降压治疗药物。

（一）氨基肽酶A抑制剂（aminopeptidaseA）－－－－Firibastat

  肾素－血管紧张素－醛固酮系统（Renin－angiotension－aldosteronesystem，RASS）在高血压的发生与维持过程中发挥着关键作用。

在脑组织内，血管紧张素II在氨基肽酶A（aminopeptidaseA，APA）的作用下转化为血管紧张素Ⅲ。

研究发现，抑制脑组织内APA活性可以使血压下降，其机制可能与减少血管加压素释放、降低交感张力以及刺激压力感受器有关。

Firibastat是一种可以进入脑组织的选择性和特异性的APA抑制剂。

进入脑组织后，firibastat分解为两个EC33活性分子，后者可以抑制APA活性，阻滞血管紧张素Ⅲ的形成，进而发挥降压作用。

NEW－HOPE研究（2b期临床研究）显示，应用firibastat治疗8周可以使中度高血压患者血压降低9.5/4.2mmHg。

其最常见的不良反应是头痛和皮肤反应[2]。

此研究提示firibastat具有较好的降压效果与安全性、耐受性，但其确切疗效、特别是对高血压患者靶器官损害的保护作用以及远期临床预后的影响尚需更大规模的随机化临床研究论证。

（二）SGLT－2抑制剂

  SGLT－2抑制剂（恩格列净、达格列净、卡格列净）是一类新型降糖药物，可以显著改善2型糖尿病患者大血管预后。

具有里程碑意义的降糖治疗试验EMPA－REGOUTCOME研究发现，恩格列净不仅具有可靠的降糖作用，还能够降低合并心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管死亡率、全因死亡率以及因HF住院率。

值得注意的是，该研究同时发现，恩格列净治疗可以使受试者血压降低4/2mmHg[3]。

随后一项应用达格列净完成的研究也显示，该药可使受试者收缩压（systolicpressure，SBP）降低4.3mmHg[4]。

新近完成的一项3b期临床研究发现，伴有糖尿病的黑人高血压患者应用恩格列净治疗12周，24小时SBP降低5.2mmHg，治疗24周后降低8.4mmHg[5]。

这些研究表明，SGLT－2抑制剂不仅具有降糖作用，还有一定降压效果。

对于合并高血压的糖尿病患者，此类药物显然具有独特的优势。

  （三）血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

  沙库巴曲缬沙坦被证实可以有效改善HF患者临床预后，同时具有降压作用。

PARAMETER研究是应用该药进行的一项降压试验。

研究共纳入454例≥60岁的单纯收缩期高血压患者（SBP≥150mmHg，脉压≥60mmHg），将其随机分为两组，分别接受沙库巴曲缬沙坦或奥美沙坦治疗。

结果显示，治疗8周和12周后，前者在降低中心动脉SBP、中心动脉脉压或肱动脉SBP等方面的疗效均优于奥美沙坦，且可以更为有效的改善动脉弹性功能[6]。

这一作用特点完全契合老年高血压的临床特点，因而有望成为一种具有良好应用前景的治疗老年高血压的药物。

  （四）高血压疫苗

  高血压疫苗是当前降压治疗领域的研究热点之一。

由于RASS在高血压的发生与维持过程中发挥着关键作用，高血压疫苗的研发主要以此为靶点，通过抑制RASS活性发挥降压作用。

目前处于研发过程中的疫苗主要包括AT1R[7]、AngII－KLH[8]、ATR12181P[9]等。

动物试验显示出其具有一定降压作用，但对于高血压患者的治疗作用仍有待更多临床研究论证。

三、不同类型降压药物的临床地位

  关于不同类型降压药物的应用价值一直存在争议。

特别是近年来，一些欧美国家指南不同程度下调了β－受体阻滞剂的临床地位，而我国指南仍坚持ACEI、ARB、CCB、利尿剂以及β－受体阻滞剂均可用于高血压的初始与维持治疗。

新近发表的一项大型系统性评价与网络荟萃分析表明，常用5大类降压药物的降压作用以及对高血压患者心血管预后的影响均相似，从而再次论证了“降压是硬道理”的基本理念。

这项网络荟萃分析共纳入1990年至2017年间所发表的46项符合标准的临床试验，包括248887例受试者。

结果显示，与安慰剂相比，5类降压药物（ACEI、ARB、二氢吡啶类CCB、利尿剂与β－受体阻滞剂）均能大幅降低不良心血管事件发生率。

其中ACEI、二氢吡啶类CCB与利尿剂在减少总体心血管事件和心血管死亡方面疗效相似（心血管死亡降低20％，卒中降低35％，总体心血管事件降低30％）。

其中ACEI降低心肌梗死（miocardialinfarction，MI）的作用更为显著（降低30％），利尿剂在减少血运重建方面的作用更为显著（降低30％），二氢吡啶类CCB与利尿剂则分别使卒中风险降低39％与37％。

虽然β－受体阻滞剂在预防心血管死亡方面以及ARB在预防MI方面的作用不甚显著，但对于降低总体心血管事件风险的疗效与其他种类药物并无明显差异。

此外，分析发现，SBP降低10mmHg，心血管死亡可减少13％，卒中风险降低17％，总体心血管事件减少14％。

舒张压每降低5mmHg，心血管死亡减少14％，卒中风险降低20％，总体心血管事件降低16％[10]。

这项网络荟萃分析不仅规模很大，并且设计严谨，较以往已发表的多项荟萃分析更有说服力。

基于此研究结果，我们有理由认为在降压药物选择方面，不宜过分强调某一类药物的特殊优势，而应重点关注如何使患者血压持久达标。

四、高血压的器械治疗

  尽管目前有多种药物用于血压控制，但仍有少数患者经过多种药物充分治疗后血压不能得到满意控制，因而高血压的器械治疗技术也成为近年来国内外学者研究的重点内容之一。

（一）肾脏去交感神经术（renaldenervation）

  此技术是近年来高血压领域最受关注的器械治疗方法，曾被国内外学者寄予厚望。

虽然著名的SYMPLICITYHTN－3研究结果未能证实该技术具有显著的降压作用[11]，但2015年公布DENERHTN试验重燃了肾脏去交感神经术（renaldenervation，RDN）希望。

这项随机对照的开放性试验研究结果显示，相比对照组，RDN联合标准化阶梯降压药物治疗可更好地降低血压[12]。

随后进行的SPYRALHTN－ONMED、SPYRALHTN－OFFMED、以及RADIANCE－HTNSOLO等研究应用不同的技术方法继续进行了更为深入的探索。

SPYRALHTNOFF－MED研究的3个月中期试验结果显示，RDN组患者24小时平均血压降低5.5/4.8mmHg[13]。

SPYRALHTN－ONMED研究则显示，与假手术组相比，接受RDN治疗的轻中度高血压患者24小时平均血压降低9/6mmHg[14]。

RADIANCE－HTNSOLO研究表明，RDN治疗组与假手术组患者2个月后日间平均SBP分别降低8.5mmHg与2.2mmHg，达到统计学显著性差异[15]。

这些研究为RDN技术的进一步发展奠定了基础。

（二）颈动脉压力感受器刺激术（baroreflexactivationtherapy）

  颈动脉压力感受器刺激术（baroreflexactivationtherapy，BAT）通过刺激颈动脉窦压力感受器激活压力感受性反射，抑制交感神经和兴奋迷走神经来降低血压。

第一代颈动脉刺激装置采用Rheos系统，用双侧电极将置入锁骨下区域的皮下脉冲发生器与颈动脉窦刺激器相连接。

DEBuT－HT研究显示，应用Rheos系统治疗3个月后，可使顽固性高血压患者平均血压降低21/12mmHg，2年后平均血压降低33/22mmHg[16]。

第二代Barostimneo系统采用单侧电极，脉冲发生器体积更小且电池容量更大，置入步骤简化，安全性高。

一项对33例基础血压＞160mmHg的难治性高血压患者的研究结果显示，随访6个月时受试者平均血压下降26/12mmHg[17]。

应用MobiusHD系统进行的CALM－FIM_EUR研究显示，治疗6个月后受试者血压降低24/12mmHg[18]。

正在进行中的CALM2研究将对其疗效进行进一步论证。

  （三）髂动静脉分流术

  髂动静脉分流术是使用一种专门装置在骼动静脉之间建立分流路径，相当于人工骼动静脉瘘。

初步研究发现这一方法具有明显的降压效果。

ROXCONTROLHTN研究共纳入83例高血压患者，随机分配至药物治疗联合动静脉分流治疗组（44例）或单纯药物治疗组（39例）。

随访6个月后结果显示，与试验前相比，动静脉分流组患者和对照组患者SBP分别降低26.9mmHg（与基线比较p＜0.0001）与3.7mmHg（与基线比较p=0.31），动静脉分流组有12例因同侧静脉狭窄而行血管成形术或支架术治疗[19]。

该研究结论表明，骼动静脉分流术具有显著的降压作用，可能成为药物治疗效果不佳的高血压患者的联合治疗手段。

这只是一项初步研究，其远期疗效与安全性仍有待更大规模的研究论证。

  虽然近年来国内外学者围绕顽固性高血压的器械治疗进行了很多探索。

但由于其疗效与安全性仍有待进一步论证，所以迄今为止国内外指南尚未推荐任何器械治疗技术常规用于降压治疗。

随着RDN相关证据的不断积累，2018年ESC/ESH高血压指南认为，对于药物难治性高血压患者可以考虑应用RDN治疗[20]。

五、继发性高血压

  继发性高血压约占全部高血压患者的10－20％。

此类疾病的病因一旦明确，针对性的治疗能显著改善患者的生活质量、发病率和死亡率。

继发性高血压的常见病因包括肾实质疾病，肾血管性高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（Obstructivesleepapneasyndrome，OSAS）和内分泌性高血压，其他罕见的形式包括肾肿瘤与Page肾等。

其中，药物性高血压是继发性高血压最常见的病因之一，容易被忽视，但常可治愈。

育龄妇女继发性高血压的两个主要非医源性病因为原发性醛固酮增多症（primaryaldosteronism，PA）和肾纤维肌发育异常（Fibro－muscularDysplasia，FMD）。

建议怀孕三个月以上仍处于高血压状态的40岁以下女性和高血压3级的女性患者完善肾素、醛固酮浓度检测以及肾动脉血管成像检查，鉴别有无继发性高血压[21]。

（一）慢性肾脏病（Chronickidneydisease）相关高血压

  慢性肾脏病（Chronickidneydisease，CKD）与高血压之间存在互为因果的双向联系，增加了心血管不良事件和肾功能恶化的发生风险。

约85％的CKD患者可发生继发性高血压。

CKD相关性高血压的病理生理过程复杂，发病机制各不相同。

这些机制包括水钠调节失调、交感神经系统兴奋性增强和RASS活性的激活、晚期CKD应用促红细胞生成素及甲状旁腺功能亢进等。

CKD患者高血压的治疗对于延缓肾实质损害的进展以及降低动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）发病风险至关重要。

RAAS阻断剂作为主要的治疗手段，对存在蛋白尿者疗效更佳。

大多数CKD患者受益于噻嗪类和袢利尿剂的多靶点联合治疗策略，但在CKD晚期，单纯袢利尿剂疗效更佳。

此外，调整降压药物给药时间能有效改善CKD患者的夜间血压升高的现象[22]。

（二）肾血管性高血压

  肾血管性高血压也是继发性高血压最常见的病因之一。

其最常见的病因是动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（Renalarterystenosis，RAS），其他病因包括FMD、动脉栓塞性疾病、主动脉夹层和血管炎症等疾病[23]。

肾动脉多普勒超声是RAS的初筛手段，电子计算机断层扫描和磁共振成像血管造影确诊该病的敏感性和特异性在90％以上。

传统的动脉内血管造影是诊断和指导疾病治疗的金标准，狭窄超过70％为重度狭窄。

对于可能发生造影剂肾病的高危患者，可选择二氧化碳血管造影。

多项研究结果显示手术干预对控制血压、恢复肾功能或降低死亡率无益[24－25]。

因此，大多数无症状或血压控制良好的患者，无需进行有创性的血管重建，而是通过生活方式干预，如血糖控制及戒烟，应用ACEI/ARB、高强度他汀类药物和（或）抗血小板药物延缓疾病进展。

  （三）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructivesleepapneasyndrome）

  OSAS患者常存在非杓型或夜间高血压，除限盐和控制体重外，良好依从性的持续气道正压通气可以降低肾素活性，下调血压水平。

一项有关OSAS与原发性高血压风险之间关系的荟萃分析显示，OSAS严重程度与原发性高血压风险之间存在潜在的剂量反应关系[26]，提示我们在为原发性高血压患者制定降压方案时需将OSAS严重程度考虑在内。

此外，由于OSAS和PA均会导致ASCVD的发病率和死亡率增加，有必要对合并OSAS的高血压患者进行该病的筛查[27]。

针对OSAS合并PA患者应用MRA治疗的小规模试验结果显示，睡眠呼吸暂停指标有所改善且血压得到有效控制[28]，提示这两类疾病之间可能存在某种内在联系。

  （四）内分泌性高血压

  据病因不同，其治疗包括使用特殊的降压药物和外科手术治疗。

其中，PA、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PC）和库欣综合征（Cushing´ssyndrome，CS）可进行手术治疗。

术前、术后进行特异性的激素治疗是手术治疗成功的关键。

对PA患者进行单侧手术治疗，较MRA治疗更具有成本效益[29]，患者术后血压转归受降压药物、性别、高血压病程持续时间以及体质量指数等因素影响。

单侧肾上腺切除术可治愈肾上腺腺瘤或单侧肾上腺增生的CS患者。

原发性双侧大结节性肾上腺增生的CS患者行双侧肾上腺切除术后易继发终生肾上腺功能不全，常需终生应用类固醇，并随时有发生肾上腺功能不全危象的风险。

因此，此类患者可行单侧肾上腺切除术，并于术后进行密切随访。

  （五）肾肿瘤所致高血压

  肾肿瘤是继发性高血压的少见病因之一。

临床表现主要包括难以控制的高血压、低血钾、高肾素血症和继发性醛固酮增多症，手术治疗可使多数患者血压逐步降至正常[30]。

Page肾是一种罕见疾病，主要病理生理过程为肾囊下物质沉积引起肾实质压缩及肾灌注不足，进而引起RASS激活和全身性血压升高。

鉴于Page肾可以治愈，及时干预可使患者免于不必要的药物治疗[31]。

六、总结

  近年来，虽然在原发性与继发性高血压的研究领域未能取得突破性进展，但新型药物与新型技术的研发仍展示了良好的应用前景。

随着相关研究的不断深入以及更多临床研究证据的积累，高血压的治疗措施将会日渐丰富。

更为重要的是，对于高血压危害性的认识正在全球范围内日渐提高，更多患者能够得到早期诊断与基本治疗，这是改善高血压防控现状的重要保障。