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鼠神经生长因子不同给药方式修复周围神经损伤陈庆真解析

中国组织工程研究第18卷第33期2014–08–13出版

ChineseJournalofTissueEngineeringResearchAugust13,2014Vol.18,No.33

P.O.Box10002,Shenyang110180www.CRTER.org5356

www.CRTER

.org

陈庆真,男,1982年生,江西省赣州市人,广州中医药大学毕业,硕士,主治医师,主要从事骨科创伤与关节外科的研究。

doi:

10.3969/j.issn.2095-4344.2014.33.019[http:

//www.crter.org]

中图分类号:

R318文献标识码:

B文章编号:

2095-4344（201433-05356-05稿件接受:

2014-07-16

ChenQing-zhen,Master,Attendingphysician,DepartmentofOrthopedics,GanzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,JiangxiUniversityofTCM,Ganzhou341000,JiangxiProvince,China

Accepted:

2014-07-16

鼠神经生长因子不同给药方式修复周围神经损伤

陈庆真,施明祥,刘盛飞,杜兰翔,厉江群（江西中医药大学附属赣州市中医院骨科,江西省赣州市341000

文章亮点:

1目前,针对糖尿病周围神经病变的治疗主要使用药物治疗,但是临床药物治疗效果有限。

在这种情况下,人们开始研究神经生长因子在修复神经方面的应用,结果证实神经生长因子在促进神经纤维生长、增加感觉神经节数等方面具有较好的促进作用。

2试验的创新点为通过设计前瞻性随机临床对照观察,分析鼠神经生长因子不同给药方式治疗周围神经损伤的临床疗效。

本组结果提示鼠神经生长因子局部应用的给药方式对损伤神经的修复和再生作用优于全身用药。

关键词:

组织构建;组织工程;神经生长因子;局部注射;周围神经;损伤主题词:

神经生长因子;周围神经;诱发电位,运动;诱发电位,躯体感觉基金资助:

江西赣州市科技局指导性科技计划项目（2012年10月,课题题目:

局部应用鼠神经生长因子治疗周围神经损伤的临床研究

摘要

背景:

鼠神经生长因子对神经损伤后的修复和再生有促进作用,但目前实验研究表明不同用药方式的作用尚有争议。

目的:

评价鼠神经生长因子不同给药方式治疗周围神经损伤的临床疗效。

方法:

52例周围神经损伤的患者随机分为2组,试验组27例局部注射鼠神经生长因子;对照组25例全身注射鼠神经生长因子,1次/d,一个疗程4周,比较两组患者神经功能的修复情况及疗效。

结果与结论:

与对照组相比,试验组优良率85%（23例,有效率93%（25例;对照组的优良率72%（18例,有效率84%（21例,两组优良率与有效率相比试验组显著优于对照组（P<0.05。

试验组中13例出现注射部位一过性痛,其中1例患者口服镇痛药物缓解;对照组中12例患者出现注射部位一过性疼痛,未做处理。

结果提示,鼠神经生长因子治疗周围神经损伤安全有效,局部注射疗效优于全身用药。

陈庆真,施明祥,刘盛飞,杜兰翔,厉江群.鼠神经生长因子不同给药方式修复周围神经损伤[J].中国组织工程研究,2014,18（33:

5356-5360.

Mousenervegrowthfactorinjectionviadifferentwaysfortreatmentofperipheralnerveinjury

ChenQing-zhen,ShiMing-xiang,LiuSheng-fei,DuLan-xiang,LiJiang-qun（DepartmentofOrthopedics,GanzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,JiangxiUniversityofTCM,Ganzhou341000,JiangxiProvince,China

Abstract

BACKGROUND:

Mousenervegrowthfactorcanpromotetherepairandregenerationofinjurednerves,butcurrentexperimentalresearchshowsthattheeffectsofdifferenttreatmentmethodsarestillcontroversial.

OBJECTIVE:

Toevaluatetheeffectofmousenervegrowthfactorinjectionviadifferentwaysonthetreatmentofperipheralnerveinjury.

METHODS:

Totally52patientswithperipheralnerveinjurywererandomlyassignedintotwogroups:

experimentalgroup（localinjectionofmousenervegrowthfactor,n=27andcontrolgroup（systemic

administrationofmousenervegrowthfactor,n=25.Thetreatmentwasperformedonceaday,andlastedfor4weeks.Then,theclinicalefficacyandrecoveryofneurologicalfunctionwerecompared.

RESULTSANDCONCLUSION:

Thegoodandeffectiverateswere85%（n=23and93%（n=25inthe

experimentalgroup,while72%（n=18and84%（n=21inthecontrolgroup,respectively,whichweresignificantlybetterintheexperimentalgroupthanthecontrolgroup（P<0.05.Intheexperimentalgroup,13casesdevelopedtransientpainatinjectionsite,includingonecaseofremissionundergoingoralanalgesics;inthecontrolgroup,12caseshadtransientpainatinjectionsite,withoutanytreatment.Theresultssuggestthatbothlocalandtotalbodyinjectionofmousenervegrowthfactoraresafeandeffectivefortreatmentofperipheralnerveinjury,butlocalinjectionissuperiortosystemicadministration.

Subjectheadings:

nervegrowthfactor;peripheralnerves;evokedpotentials,motor;evokedpotentials,somatosensoryFunding:

InstructionalTechnologyProjectsofGanzhouScienceandTechnologyBureau

ChenQZ,ShiMX,LiuSF,DuLX,LiJQ.Mousenervegrowthfactorinjectionviadifferentwaysfortreatmentofperipheralnerveinjury.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2014;18（33:

5356-5360.

0引言Introduction

周围神经损伤在创伤中比较常见,虽然显微外科修复技术的不段进步提高了治疗周围神经损伤的临床疗效,但神经功能恢复与再生仍是临床治疗的难题。

周围神经损伤行显微外科手段修复术后能否成功再生,主要取决于是否具有适合离断神经生长再连接的微环境条件和中枢神经元活力[1]。

因为周围神经损伤后的微环境构成与神经的再生有着密切的关系,这些微环境对神经的再生起着重要的作用。

而在这些微环境因素中,神经生长因子的作用尤为突出,是神经再生微环境中的重要成分,它对维持神经细胞存活和再生意义重大[2],具有维持神经元存活和促进轴突再生的作用[3]。

神经生长因子是一类由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质,在神经系统的发育和生理功能维持中起着重要作用[4-5],在神经损伤后具有保护神经元、促进轴突再生的作用。

随着研究的深入,神经生长因子能促进周围神经修复和再生的作用已被实验和临床研究所证明[6-8],因此维持外周损伤神经局部微环境中缺乏的神经生长因子有效浓度是修复损伤神经的重要策略之一[9],这可以构建神经损伤后修复所需要的良好微环境,有利于损伤后神经再生。

神经生长因子在周围神经损伤中的应用方式多样,由于神经生长因子属于多肽蛋白质,难以透过血脑屏障,且其生物半衰期短,需要长期反复给药才能维持有效浓度,这使得神经生长因子的临床应用受到了很大的限制[10],正因如此,通过何种途径应用神经生长因子来提高促进神经再生与修复的效果成为神经再生领域研究的热点。

不少学者通过实验研究来比较全身应用神经生长因子与局部应用神经生长因子对损伤神经修复和再生的影响。

多数研究认为神经生长因子局部用药途径的效果较全身用药途径的效果更佳[7-8,11-12],能更有效的促进损伤神经的修复和再生,但是对于神经生长因子的不同用药途径和方式的随机对照临床研究鲜有报道,尤其是前瞻性的研究。

作者设计随机对照的前瞻性临床观察,评定鼠神经生长因子不同给药方式治疗周围神经损伤的临床疗效。

1对象和方法Subjectsandmethods

设计:

随机对照,前瞻性临床研究。

时间及地点:

试验于2011年6月至2013年12月在江西中医药大学附属赣州市中医院骨科完成。

对象:

选取同期江西中医药大学附属赣州市中医院骨科治疗的周围神经损伤的患者52例。

周围神经损伤诊断标准:

根据外伤史、临床症状和检查,判断神经损伤的部位、性质和程度。

①正中神经损伤:

第一、二、三指屈曲功能丧失;拇对掌运动丧失;大鱼际肌萎缩,出现猿掌畸形;示指、中指末节感觉消失。

②桡神经损伤:

主要表现为伸腕力消失,而“垂腕”为一典型病症;拇外展及指伸展力消失;手背第一,二掌骨间感觉完全消失。

③尺神经损伤:

第四和第五指的末节不能屈曲;骨间肌瘫痪,手指内收外展功能丧失;小鱼际萎缩变平;小指感觉完全消失。

纳入标准:

①伤后6h内急诊入院周围神经损伤者。

②证实为上肢周围神经损伤（桡神经、尺神经、正中神经。

③感觉和运动功能评定为差（S1M1以下,畸形明显,关节僵直,功能丧失。

④同意进入试验方案并签署知情同意书。

排除标准:

①指间神经损伤患者。

②其他部位合并伤或既往陈旧性上肢周围神经功能及感觉障碍者。

本组52例纳入的病例均为锐器切割致神经干损伤,签署知情同意书后,按随机数字表法分为实验组和对照组。

试验组27例34条神经,其中男19例,女8例;年龄12-56岁,平均年龄34.5岁;其中正中神经损伤17条,尺神经损伤9条,桡神经损伤8条。

对照组25例33条神经,其中男17例,女8例;年龄11-57岁,平均年龄36.9岁;其中正中神经损伤16条,尺神经损伤10条,桡神经损伤7条。

材料:

鼠神经生长因子,商品名为金路捷,由武汉海特生物制药股份有限公司生产。

方法:

所有患者入院后均行神经修复术,术后患肢予以石膏制动固定。

试验组局部应用鼠神经生长因子治疗,用法:

鼠神经生长因子20μg,用2mL注射水溶解后,在周围神经损伤处局部注射,1次/d,4周为1个疗程。

对照组全身应用鼠神经生长因子治疗,用法:

鼠神经生长因子20μg,用2mL注射水溶解后,肌肉注射,1次/d,4周为1个疗程。

神经电生理评价:

在治疗前后行感诱发电位、肌肉动作电位,并测定神经传导速度的检查,评价神经功能恢复的情况。

疗效评定标准:

采用BMRC感觉、运动功能标准[11,13-15],综合评价其临床疗效。

主要观察指标:

①神经电生理功能评定结果。

②感觉、运动功能评定结果。

③伤口愈合情况及用药后有无过敏、皮疹、疼痛及胃肠道等不良反应。

ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:

ZLKHAH5357

统计学分析:

患者的一般资料以及所有随访数据全部录入计算机并采用SPSS11.5软件进行统计分析,有效率及优良率用百分率表示,采用χ2检验,计量资料用x_±s表示,两组之间比较采用“t”检验,以P<0.05为差异有显著性意义。

2结果Results

2.1参与者数量分析纳入患者52例,分为2组,按意向性处理分析,全部进入结果分析。

2.2两组患者一般资料分析本组患者52例,男36例,女18例;年龄11-57岁,平均35.7岁,两组的性别、年龄的构成差异无显著性意义（P>0.05,见表1。

2.3两组患者神经电生理功能评定结果

试验组:

27例34条损伤神经经过局部应用鼠神经生长因子治疗4周后,行神经电生理检查结果示:

24条神经恢复感觉电位,其中损伤的17条正中神经恢复14条,9条尺神经损伤恢复6条,8条桡神经恢复4条,感觉电位恢复率为71%;28条神经恢复运动电位,其中正中神经恢复15条,尺神经损伤恢复8条,桡神经恢复6条,运动电位恢复率为82%。

对照组:

25例33条神经,治疗4周后,行神经电生理检查结果示:

18条神经恢复感觉电位,其中损伤的16条正中神经恢复10条,10条尺神经损伤恢复6条,7条桡神经恢复2条,感觉电位恢复率为54%;21条神经恢复运动电位,其中正中神经恢复11条,尺神经损伤恢复7条,桡神经恢复3条,运动电位恢复率为64%。

两组感觉及运动电位恢复率差异有显著性意义（P<0.05,见表2。

2.4两组患者感觉、运动功能评定结果所有患者在治疗6个月后行疗效评定,采用BMRC感觉、运动功能标准,综合评价其临床疗效。

试验组:

所有患者的神经功能均获得不同程度的恢复,除2例神经功能丧失无恢复残留畸形外,其余24例的功能均得到不同程度的恢复,优良率85%（23例,总有效率93%（25例。

对照组:

21例神经功能得到不同程度的恢复,4例神经功能丧失无恢复残留畸形,优良率72%（18例,总有效率84%（21例。

两组优良率与有效率相比均具有显著差异（P<0.05,提示试验组疗效优于对照组（表3。

2.5并发症及不良反应试验组中13例出现注射部位一过性痛,其中有3例患者在局部注射鼠神经生长因子的部位出现持续疼痛,并在6h内加重,其中2例24h内疼痛缓解,1例患者通过口服镇痛药物缓解;对照组中11例患者出现注射部位一过性疼痛,1例患者在出现注射侧下肢疼痛,均在24h内消失,未口服药物。

所有患者未出现过敏、皮疹及胃肠道不良反应。

3讨论Discussion

神经干断裂后即使行精细显微外科修复手术,神经的再生仍需一个持续且极其缓慢的过程,但当神经生长至效应器前,神经靶器官功能大部分丧失[14],因此临床中神经功能恢复与再生仍不尽满意。

因此,外科修复术后,提高周围神经的再生速度成为促进神经功能恢复与再生的关键。

神经生长因子的发现为提高周围神经损伤临床疗效,促进神经的再生与修复提供了新的途径。

神经生长因子是较早被发现并应用于临床的促进神经生长的药物,是一种经典的靶源性神经营养因子,在神经损伤后大量表达的生物活性物质[1,16],神经生长因子诱导对神经再生及修复起着致关重要的作用。

神经生长因子的主要作用是:

控制神经元的存活,促进神经元的分化,决定轴突的生长方向和营养[17]。

研究显示,周围神经损伤后,局部神经生长因子含量明显增加,损伤的轴突可逆行运输外源性的神经生长因子[18],使神经生长因子到达相应神经元胞体,经过一系列合成代谢的复杂过程,促使再生轴突延长、促进再生轴突髓鞘化[19-21]。

感觉功能评定:

级别感觉功能

S0级完全无感觉

S1级深痛觉存在

S2级有痛觉和部分触觉

S2+级痛觉和触觉存在,但有感觉过敏

S3级痛觉和触觉完全

S3+级痛觉和触觉完全,且有两点辨别觉,但距离较大（7-11mm

S4级感觉完全正常,两点辨别觉<6mm,实体感觉存在

运动功能评定:

级别运动功能

M0级肌肉无收缩

M1级肌肉稍有收缩

M2级关节有动作,在不对抗地心引力的方向,能主动向一定方向活动该关

节达到完全的动度

M3级在对抗地心引力的情况下,达到关节达完全的动度,但不能对抗阻力

M4级能对抗一定阻力达到关节达完全的动作,但肌力较健侧差

M5级正常,能对抗强阻力达到关节达完全动度

疗效评定:

等级疗效

优S3+M4以上,无畸形,功能正常或基本正常。

良:

S3M3,无畸形或有轻度畸形,功能大部分正常。

可S2M2,中度畸形,关节活动度稍减少,功能部分保存;有保护性感觉。

差S1M1以下,畸形明显,关节僵直,功能丧失。

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神经生长因子的给药途径目前主要有全身给药和局部给药。

研究表明,神经生长因子具有明显的促进周围神经修复与再生的作用[22-36],

神经生长因子不仅能促进神经束面积、神经纤维密度增加,更重要的是促进神经髓鞘化,使再生纤维髓鞘生长完整、增厚[37]。

主要以局部作用为主[11-12],其中尤以小剂量持续给药为最佳方法,全身给药疗效较差。

本组结果也从临床验证了改观点,结果提示采用局部途径给药的试验组临床疗效明显优于全身给药的对照组。

鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中分离纯化的高活性多肽,与人体神经生长因子具有高度的同源性,生物效应也无明显的种间（人与鼠特异性。

本临床研究,作者在常规应用显微外科技术修复周围神经损伤的基础上,联合应用鼠神经生长因子,通过设计随机对照研究的方法,采用局部连续应用和全身给药两种途径,进行比较,结果显示试验组27例34条损伤神经局部持续应用鼠神经生长因子,与对照组25例33条神经全身途径应用鼠神经生长因子相比,无论是神经电生理功能评定（感觉及运动电位恢复率,还是感觉、运动功能评定（有效率与优良率,试验组均对照组,表明鼠神经生长因子的局部用药途径促进周围神经损伤的再生和功能修复的作用优于全身给药途径。

在并发症及不良反应方面,注射部位一过性痛无论是局部注射给药还是全身给药均较常见。

但是在局部注射给药的试验组有3例患者出现持续疼痛并6h内加重,2例24h内疼痛缓解,1例患者通过口服镇痛药物缓解,而类似情况未发生在全身给药的对照组,考虑可能是外源性鼠神经生长因子局部给药对损伤神经的刺激作用更为明显所致。

因此,对于局部用药的患者,需提前告知出现注射局部持续疼痛的可能。

综上所述,可以认为,鼠神经生长因子治疗周围神经损伤的疗效明显,安全性较好,能够有效的促进周围神经修复与再生,尤其是局部连续应用其疗效更为显著,值得在临床中加以推广应用。

但因本组的样本量较小,需要进行大样本的研究,以进一步观察和验证其临床疗效和安全性。

作者贡献:

设计为第一作者,实施和评估者为全体作者,第

一作者成文并对文章负责。

利益冲突:

文章及内容不涉及相关利益冲突。

伦理要求:

试验通过医院伦理委员会审核,参与实验的患病

个体对治疗过程完全知情同意,均在充分了解本治疗方案的前提下签署“知情同意书”。

学术术语:

诱发电位-是利用一定形态的脉冲电流刺激神经

干,在该神经的相应中枢部位、支配区或神经干上记录所诱发的动作电位。

且该动作电位有形式恒定、一定的空间分布及与刺激有锁时关系3个特征。

各电位的观察指标有波形、波幅、潜伏期和传导速度等。

作者声明:

文章为原创作品,无抄袭剽窃,无泄密及署名和

专利争议,内容及数据真实,文责自负。

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