中药缓释控释制剂研究的难点与思考.docx

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中药缓释控释制剂研究的难点与思考

中药缓释、控释制剂研究的难点与思考

第一部分概述

传统中医药理论对于剂型和疗效的关系早有比较客观的认识，金元名医李杲（1180－1250）指出：

“九者缓也，其用药舒缓而治之意也”、“蜡九取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。

”《汤液本草》（1289年）在“用九散药例”中对于糊丸也有论述：

“其九……稠面糊，取其迟化”。

中药丸剂，尤其是糊丸与蜡丸，因为含有大量的亲水性凝胶或难溶性辅料，药物溶出（或释放）缓慢，药效缓和而持久，具有明显的缓释、控释制剂特征，可视为药物缓释、控释制剂的雏形。

现代缓释、控释制剂的研究与应用始于20世纪60年代初，近50年来国内外缓释、控释制剂在设计原理、辅料、成型工艺、药物的体外释放、体内过程及其体内外相关性等方面进行了大量的研究。

迄今，缓释、控释制剂已有大量成熟产品应用于临床，口服缓释、控释制剂已经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。

缓释、控释制剂也被赋予新的概念与特征。

缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。

缓释、控释制剂除口服给药以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等给药途径的缓释、控释制剂。

本文重点讨论口服缓释、控释制剂，也可以供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。

一、缓释、控释制剂的概念与特点

（一）缓释、控释制剂的概念

《中国药典》附录中规定了缓释、控释制剂的定义：

1．缓释制剂

缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。

2．控释制剂

控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。

3．缓释制剂与控释制剂的差别

（1）体外释药特征的不同：

药物从缓释制剂中的释放速度，通常为一级动力学过程，表现为随着时间的推移制剂中药量减少，释药速度逐渐减慢；药物从控释制剂中的释放速度在一定时间之内不随时间的推移和制剂中药量的减少而变化，表现为零级（或近似于零级）动力学过程。

（2）体内药动学特征的不同：

控释制剂的血药浓度在一定的时间内可以维持（或接近）恒定的水平，而缓释制剂则会有一定程度的波动。

（二）缓释、控释制剂的特点

无论将药物设计成缓释制剂还是控释制剂，目的是为了将药物有效地输送至体内，且较长时间地维持血药浓度在药物治疗窗之内，减少给药频率，减轻因血药浓度的波动而引起的不良反应。

口服缓释、控释制剂与普通制剂相比具有以下特点：

1．减少给药频率，增加患者顺应性

对于半衰期比较短的药物，普制剂每天须服用3~4次或更多，将其制成缓释或控释制剂可改为每天服用l~2次，尤其适合于需长期服药的慢性疾病患者，如高血压、糖尿病、海默茨综合征等。

还可避免夜间服药，大大提高患者用药的顺应性。

2．血药浓度平稳，避免峰谷现象

对于治疗指数较窄的药物，合理设计和制备成缓释或控释制剂，用药期间血药浓度可维持在治疗窗内，避免或减少药物的不良反应，增加药物治疗的稳定性，更加有利于药效的充分发挥。

3．缓释、控释制剂存在的问题

（1）给药方案调节的灵活性降低。

缓释、控释制剂通常是根据健康人群的平均药动学参数而设计，对于疾病状态的药动学参数改变，难以制定个体化给药方案，如果出现不良反应，往往不便立刻停止治疗。

（2）缓释、控释制剂所涉及的辅料、设备和工艺的费用比常规制剂高。

必须注意，并不是所有药物都可以设计制成理想的缓释、控释制剂，例如：

①单服剂量很大的药物（大于1g）；②生物半衰期很短（小于1h）和很长（大于24h）的药物；③不能在小肠下端有效吸收的药物；④在小肠中有特定吸收部位的药物；⑤药效剧烈、溶解度小、吸收无规律、吸收差或吸收易受影响的药物等，不适合制成缓释、控释制剂。

二、缓释、控释制剂的释药原理与技术

缓释、控释制剂主要有骨架型和膜控（贮库）型两种结构。

药物以分子或微晶、微粒的状态均匀的分散在不同的缓控释材料中，形成亲水性凝胶、生物降解性材料、脂溶性、不溶性或生物溶蚀性骨架缓释、控制制剂；将药物或药物包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。

不同结构类型的缓释、控释制剂的释药原理主要涉及溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换作用，这些作用在某些缓释、控释制剂中可能单独存在，还有一些可能存在两种或两种以上的作用。

（一）溶出释药原理与技术

1．固体制剂药物的溶出原理

对于固体制剂，多数情况下药物必须以单个分子（或离子）状态与生物膜接触方能被吸收进入体循环。

药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。

利用溶出原理制备的缓释制剂其理论根据是Noyes－Whitney溶出速度公式：

式①中；

为药物的溶出速度；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体积；δ为边界层厚；S为溶出边界的面积；

为固体药物的表面的浓度，通常等于药物在溶出介质中的溶解度；C为t时溶出介质中药物的浓度。

对于一个药物，在溶出条件固定的情况下，D、V和δ均为定值，设

=K,K可称为溶出速度常数；且在在漏槽条件下，C→0；则式1可改写为

由式②可以看出，减小药物的溶解度、减小固体药物溶出边界的面积，增大药物的粒径，即可降低药物的溶出速度。

药物的释放受溶出速度的限制，显示出缓释作用。

2．利用溶出原理达到缓释作用的释药技术

利用溶出原理，减缓药物的溶出速度，以达到缓释作用的释药技术主要有下列几种：

（l）控制药物粒径的大小：

药物的粒径增大，其表面积减小，溶出速度减慢，在用药部位持续释放的时间延长，吸收减慢，从而达到缓释作用。

控制混是液药物粒径的大小可以得到适当的药物释放速度。

（2）制成溶解度小的盐：

药物与有机化合物或高分子化合物生成难溶性的盐，由于溶解度降低，而具有缓释作用。

例如鞣酸或海藻酸与生物碱类药物生成的盐，鱼精蛋白与生物制品生成的盐，由于溶解度降低而具缓释作用。

（3）制成溶解度小的酯类：

醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长。

化学药物利用上述方法制备缓释制剂已有一些成功的例子，由于中药的特殊性，目前尚未见有这方面的报道。

不过，根据国家食品药品监督管理局现行的药品注册管理办法，中药有效成分按上述后2种方法所制得的盐类或酯类的注册分类应属于化学药品。

（二）扩散释药原理与技术

以扩散为主的缓释、控释制剂，按照其结构和聚合物的性质分为膜控型和不溶性骨架型。

这两种类型的释药系统中药物的释药过程是：

药物先溶解成溶液，再从制剂中向外扩散，其释药速度受制于药物的扩散速率。

1．膜控型释药系统释药原理

膜控型释药系统的缓释、控释机理是单纯的扩散控制作用，药物被包封在聚合物成膜材料中，释药速度取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及制剂的形状等。

聚合物膜按照渗透扩散的原理可以分为两类，即微孔膜和渗透膜。

（1）微孔膜释药系统的释药原理微孔膜释药系统是由水不溶性或胃肠不溶性的成膜材料与水溶性致孔剂混合包衣而成。

释药系统进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成孔道。

胃肠液通过这些孔道进入释药系统的药芯溶解药物，形成的溶液经膜孔向外渗透扩散而释放。

微孔膜中药物分子的渗透速度因膜孔的大小不同而不同。

直径范围在0.05～1.0μm的微孔膜，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散作用可用下式表示：

③

式③中，J是渗透速率；D

是药物在释放介质中的扩散系数；K

’是药物在股孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K

＝l；

是膜两侧的浓度梯度；

s，

，分别是孔隙率和孔隙的曲率；h为膜的厚度。

直径范围在0.01～0.05μm的微孔膜，生物大分子药物的直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数的影响，可用下式表示：

④

式④中，

是聚合物膜对

的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值υ，故

故

其中

大

式中，

、

分别是溶质、膜孔直径；对于不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子，微孔扩散的

值在0.1～0.5之间；

是孔壁介质分配系数。

（2）渗透膜释药系统的释药原理渗透膜释药系统是由水不溶性或胃肠不溶性的成膜材料包衣而成。

释药系统进入胃肠道后，水分通过渗透膜聚合物大分子链之间的自由空间，进入释药系统溶解药物，药物溶液经渗透膜聚合物材料向外扩散而释放药物，其扩散作用表示

如下：

⑤

式⑤中，D是溶解的药物分子在聚合物材料中的扩散系数；K是药物在膜材与释放介质

中的分配系数。

膜控型释药系统中药物释放速度遵从Fick扩散定律，渗透速率[1]：

⑥

式⑥中，

为释药速度；S为渗透面积，对于膜控型释药系统，可以认为是膜的表面积。

当贮库中药物处于过饱和状态，药物释放到达稳态时，对于不同形状释药系统，释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响，对于平面膜片形渗透膜释药系统中药物的扩散，将式⑥代入式⑤，整理，得

当释放介质中的药物浓度C远小于药物溶解度时

，

乙C约等于

，式⑦可写作

2．不溶性骨架型释药系统的释药原理

不溶性骨架型释药系统是将药物分散在亲水性聚合物（或天然胶类）、脂质材料或不溶性聚合物材料中而制成的释药系统。

骨架型释药系统通常可制为片剂、微丸或颗粒等。

后二者还可以装入胶囊使用。

该系统由于所用骨架材料不同，其释药特征也具有明显的差别。

不溶性骨架释药系统通常是采用不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，如聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂等作为骨架材料与药物共同压制或熔结而成。

这种释药系统适用于水溶性较大的药物的缓释、控释制剂。

用药后，胃肠液中水分渗入骨架孔隙使药物溶解，药物通过错综复杂的孔道向外释放，不溶性骨架最终排出体外。

多数情况下，不溶性骨架制剂属于多孔骨架系统，药物在孔道中的扩散是其限速过程，药物释放符合Fick定律，其释药动力学过程可以用Higuchi及其改进模型描述。

⑨

式⑨中，Q为t时间单位面积药物的释放量；A为骨架中单位体积的药量。

若对上式做如下假设：

①释放期内药物释放保持稳态；②A

，即骨架中存在过量的药物；③充分的漏槽条件；④药物颗粒远小于骨架体积；⑤扩散系数保持恒定；⑤药物与骨架材料无相互作用。

则式⑨通常可简化为：

⑩

式⑩中，K为常数。

可以看出，药物的累积释放量与时间的平方根作图为一条直线。

药物从不溶性骨架中的释放可用多种模型模拟，如：

①零级释放模型（

）；②一级模型（

）；③Higuchi模型（

）；④Hixson-Crowell模型（

）；⑤Weibull分布模型（

）；⑥Ritger-Peppas模型（

）。

在上述模型中，

为t时药物释放量，

为最大药物释放量，

为时间t

时药物的释放分数，k为药物释放的速率常数，

为位置参数，m为形状参数，β为尺度参

数，n为释放参数。

3．利用扩散原理达到缓释、控释作用的释药技术

（1）包衣：

将药物片剂、小九或颗粒用阻滞材料包衣，阻滞材料为水不溶性的高分子材料，如醋酸纤维素（CA）。

乙基纤维素（EC），聚丙烯酸树脂、硅橡胶等，或脂质材料，如蜂蜡、鲸蜡醇等。

有些渗透膜包衣材料，如醋酸纤维素制成封闭膜时药物溶解和渗透缓慢，难以达到释药要求，可在这些材料的包衣液配方中加入致孔剂，以增加包衣膜的通透性，达到微孔膜的释药效果。

常用的致孔剂类型有：

①水溶性的小分子物质，如蔗糖、盐类。

这些物质在溶出介质作用下从衣膜溶解形成孔道，加速药物的扩散；②水溶性高分子材料，如聚乙二醇（PEG）、聚维酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等，这些高分子材料在溶出介质中可溶解或水化，在包衣膜中形成孔道或水化的网状结构，利于药物的扩散；③将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时又起速释作用；④不溶性固体粉末，如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等添加到包衣液配方中起到抗粘剂的作用，与溶出介质接触时可从衣膜脱落形成孔道。

为使衣膜具有一定的柔韧性和可塑性，包衣材料中还需加入一类小分子物质作为增塑剂。

增塑剂根据其溶解性能不同分为水溶性和脂溶性两类。

甘油、丙二醇和PEG是常用的水溶性增塑剂，可以与水溶性聚合物或醇溶性聚合物混合。

苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、三甘油醋酸酯、蓖麻油等水不溶性增塑剂，主要用于有机溶剂可溶的聚合物，如乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等。

上述包衣材料可以用有机溶剂溶解或制成水分散体，作为包衣液使用。

通过控制包衣层

的厚度和包衣配方来调节体液的渗入和药物的通过膜扩散的释放速度。

可以用不包衣的颗粒、微九或小片作为速释部分，以及2～3种释药速度不同的包衣颗粒、微九或小片以适当的比例混合作为一个释药组的剂量单位，装入胶囊，给药后依次释放达到预期的缓释或控释的作用。

（2）不溶性骨架制剂技术：

这种技术是将药物与水不溶性骨架材料混合采用湿法制粒或粉末直接压片，或加入适当的黏合剂制成小九。

不溶性骨架材料通常是一些不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，如聚乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和硅橡胶等。

不溶性聚合物材料的骨架在药物整个释放过程中几乎不发生改变，药物释放后整体从粪便排出体外。

难溶性药物自骨架内释放速度很慢，水溶性药物的释放速度则比较快。

设计处方时首先要考虑药物的溶解性能，通过选择合适的骨架材料或加入致孔剂以控制和调节其释放速度。

致孔剂可用糖类（如乳精、蔗糖、果糖、甘露醇等）、电解质（如氯化钠、氯化钾等）和亲水凝胶（如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等）。

所加致孔剂最大用量可达片重的30％，糖类和亲水凝胶有时可达片重的10％。

压片时还可选用常用的稀释剂、黏合剂和润滑剂等。

（3）微囊化技术：

利用微囊化技术可制备缓释、控释制剂。

微囊中药物的释放一般认为有2种情况：

①扩散：

微囊为半透膜，在胃肠道内，水分可渗透进入微囊内溶解药物，形成饱和溶液然后扩散于囊外消化液中而被机体吸收。

不溶性高分子材料形成的囊膜（如乙基纤维素、聚酸胺等）中的药物只能通过囊壁的扩散释放药物。

囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的曲率等决定药物的释放速度。

②囊壁的溶蚀与降解：

亲水性高分子材料（如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠等）或生物降解性囊材（如聚氨基酸、聚乳酸，丙交酯乙交酯共聚物等）制备的微囊中药物的释放，开始是以扩散为主，随后会发生囊壁的溶解、水化、降解，逐渐溶蚀，囊壁逐渐变薄，释药速度加快，直至药物完全释放。

囊壁溶解、水化、降解与溶蚀的速度与囊材的种类、制备方法、固化条件等因素有关。

可生物降解性的聚合物材料的降解速度与分子量和共聚比例有关，例如聚乳酸的平均分子量为1万～40万，降解时间为2～12个月；丙交酯－乙交酯共聚物，共聚时若丙交酯与乙交酯的比例为75：

25，在机体内1个月降解，如为85：

15，在机体内3个月降解。

（4）其他：

将水溶性药物制成W／O乳剂，肌肉注射后，水相中的药物向油相扩散，再由油相扩散至体液，因此有缓释作用。

还有，增加药液鼓度，如注射液或其他液体药剂中加入明胶或羧甲基纤维素，因黏度增加扩散速度减慢而具延长疗效的作用。

（三）扩散与溶蚀结合的释药原理与技术

扩散与溶蚀释药结合的缓释、控释制剂按照聚合物的性质分为亲水性凝胶骨架型和生物溶蚀骨架型。

这两种类型的释药系统中药物的释药同时受制于药物从骨架中向外扩散的速度与骨架溶蚀的速度，释药行为因药物的溶解性能与骨架材料的性质不同而存在差异。

1．亲水性凝胶骨架释药系统的释药原理

亲水凝胶骨架释药系统是采用亲水性聚合物（如HPMC、卡波普）或天然胶类（如黄原胶、海藻酸盐）等作为骨架材料与药物共同制成的固体制剂。

药物从亲水性骨架缓释制剂中释放包含如下步骤：

①骨架的润湿，吸水；②亲水性材料的水化，膨胀，凝胶层的形成；③已溶药物的扩散，凝胶层的溶蚀而释放药物。

药物从亲水性凝胶骨架制剂中的释放一般通过两种机制：

药物从水化凝胶层向外扩散和

亲水凝胶的溶蚀。

凝胶骨架的溶蚀程度和速度既取决于所用凝胶材料的性能，也与所含药物和其他辅料的溶解性能有关。

对于水溶性药物，其释放机制主要是药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀；对于难溶性药物，释放机制则以骨架的溶蚀为主。

但无论药物的释放是何种机制，凝胶终将全部溶解，药物全部释放。

因此亲水性凝胶骨架制剂的生物利用度较其他类型的缓释制剂高。

药物从亲水性凝胶骨架制剂中的释放动力学，可用前述Ritger－peppas模型表示：

⑪

式⑪中释放参数n是表征释放机制的特征参数，其余各参数意义同前。

n与制剂骨架的形状有关。

对于圆柱形制剂（如片剂），当n＜0.45时，服从Fick扩散；当n＞0.89时为骨架溶蚀；当0．45＜n＜0．89时，为非Fick扩散机制，药物释放为混合型机制，即扩散和溶蚀的双重机制。

当n＝0.66时可以认为两者作用相当[2]。

当制剂形状不同时，释药机制特征值n会有所差别。

水溶性药物与水难溶性药物即使制成同样的亲水凝胶骨架制剂，由于释药机制的不同，n值也会有所不同。

此外，n值也可以反映出药物释放动力学方面的情况，当n

0.66时，药物即以零级动力学释放为主，当n＝1时，药物的释放完全呈现零级动力学特征。

将式⑪取自然对数，可转化为：

⑫

上式表明，用药物释放全过程得到的n值可以将药物的释放过程描述为某一释放机制。

但事实上，亲水凝胶骨架材料的水化及凝胶的形成是一个时间过程，因而亲水凝胶骨架制剂在不同的时间可能具有不同的释药机制。

Higuchi指出，药物从亲水凝胶骨架制剂中的释放取决于药物的扩散性和骨架的水渗透性，药物的溶解度也有很大影响，并总结出著名的Higuchi方程：

当骨架中固体药物为水难溶性药物时，药物的释放量随时间的变化规律可表示为：

⑬

式⑬中，Q为t时间药物的释放总量；S为有效扩散面积；D为药物在凝胶层的扩散系数；

为凝胶层的孔隙率；

；为制剂中药物含量；V为水合凝胶的有效溶剂；

为药物在释放介质中的溶解度；t为时间。

若骨架中的药物为水溶性药物，能完全溶解于水化层，则药物的释放量随时间的变化规律可表示为：

⑭

式⑭中，

为渗透压，其余同前。

上述方程均适用于骨架制剂置于漏槽状态，即释放介质中药物浓度远远低于药物溶解度的情况。

2．生物溶蚀型骨架释药系统的释药原理

生物溶蚀骨架释药系统是利用固体脂肪、蜡或可生物降解的聚合物制备而成的一类缓释制剂。

其药物的释放主要是通过骨架材料的逐渐溶蚀完成。

该系统的释药过程与固体脂肪、蜡类或可生物降解聚合物的溶蚀速度以及药物在骨架中的扩散行为有关。

pH值、消化酶在很大程度上影响脂肪酸酯的水解。

如用可水解的酯做骨架。

药物的释放速率与酯的水解速率呈平行关系。

当骨架溶蚀时药物扩散的路径长度改变，这一复杂性形成移动界面扩散系统。

药物从溶蚀性介质内的释放的问题在数学模型上属于双动边界问题。

利用二次积分法对药物从溶蚀性骨架内释放的双边界问题进行分析，可得出扩散边界和药物释放率的计算公式及药物满足零级释放的近似条件[3]。

3．扩散与溶蚀相结合的释药技术

将药物嵌入亲水性聚合物材料或可溶蚀材料的骨架系统中其释药行为同时受制于药物的扩散和骨架的溶蚀速度。

（1）亲水性凝胶骨架制剂技术：

亲水性凝胶骨架材料是指遇水或消化液骨架水化膨胀，形成凝胶从而控制药物释放的一些亲水性聚合物。

亲水性凝胶骨架材料有以下几类：

①天然胶类：

如海藻酸钠、黄原胶、琼脂、西黄耆胶、果胶等；②纤维素类：

如甲基纤维素（MC）、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基乙基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素（CMC）等；③非纤维素多糖：

如壳聚精、脱乙酸壳聚糖和半乳糖甘露聚糖等；④合成聚合物：

聚乙烯醇和卡波普（Caebomer）；⑤改性淀粉：

预胶化淀粉。

制备亲水性凝胶骨架制剂所用骨架材料的用量与种类应越少越好，但是其用量一般需在20％以卜方能有效控制药物释放。

亲水性凝胶骨架制剂的制备与传统的制剂技术相近，可将药物与亲水性凝胶骨架材料混合采用常规制剂技术制粒、压片或制成颗粒、微丸后装入胶囊使用。

亲水性凝胶骨架片剂的制备方法多采用湿法制粒压片工艺或粉末直接压片工艺。

于法制粒压片工艺在亲水凝胶骨架片的制备中也有应用。

（2）生物溶蚀型骨架制剂技术：

生物溶蚀型骨架制剂的制备工艺通常是将一种或几种生物溶蚀型骨架材料以适当的比例混合加热熔融后，再与药物及稀释剂混合、制粒、压片。

也可采用挤压-滚圆法、熔融高速搅拌法或熔融挤出技术制成小丸，装入胶囊使用。

生物溶蚀型骨架制剂处方中可加入一些亲水性高分子材料，如聚维酮和聚乙二醇等作为致孔剂调节释药速度。

生物溶蚀型骨架制剂所采用的骨架材料通常有：

蜡质、脂肪及其酯类等，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇、氢化植物油、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯等。

也可采用生物降解聚合物，如聚乳酸等。

（四）渗透泵释药原理与技术

渗透系是利用渗透压原理制成的控释释药系统。

在众多的释药系统中，由于渗透泵释药系统具有明显的零级释药特征，释药行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物的影响，以及体内外释药相关性好等特点，成为迄今口服控释制剂中最为理想的一种。

渗透泵释药系统根据药物的溶解性能不同，可设计成初级单室渗透泵和多层或多室渗透泵型控释制剂。

1．初级单室渗透泵控释释药原理

多数水溶性药物（溶解度为5~30g／100ml）可通过将药物与渗透压活性物质制成片芯，作为药物贮库，用半透性成膜材料，如醋酸纤维素等对片芯包衣，形成半透性的刚性衣膜（在一定压力下保持体积不变），用机械或激光打孔技术在衣膜上开一个具有适宜孔径的释药小孔，而制得初级单室透泵片（elementaryosmoticpump，EOP），如图15－l（a）所示。

当渗透泵暴露于体液或释放介质时，水分经半透膜渗透进入片芯，溶解片芯中的药物和渗透压活性物质，形成饱和溶液，产生高于体液或释放介质的渗透压，由于片芯内外的渗透压差维持水分不断进入片芯，导致片芯内部形成静压。

药物与渗透压活性物质的饱和水溶液因静压作用从释药小孔中释出，如图15－l（b）所示。

由于包衣膜的刚性特征，在一定压力下不发生弹性变形，保持体积不变，并且在一定的时；司内贮库中药物的浓度持续为饱和状态，药物的扩散即为恒速过程，可用下式表示[1]：

⑮

式⑮中，

是零级释药速度，

是渗透系数，

是渗透压，

是药物的溶解度。

2．多层或多室渗透泵控释释药原理

对于难溶性药物，因溶解度低，在片芯环境内难以形成较高的浓度和渗透压，以维持有效的释药速度。

如果加入大量的渗透压促进剂来维持持久恒定的渗透压，势必超出正常的片重范围，所以难溶性药物通常不能制成初级单室渗透泵。

为此药剂工作者又设计开发了多层或多室渗透泵控释制剂。

多层或多室渗透泵控释制剂多为双层或双室结构，如图15-2所示，其片芯为双层结构：

一层内药物与促渗聚合物构成，称为含药层（室）；另一层主要由促渗聚合物和促渗透剂构成，简称为推动层（室）或助推展（室），是药物释放的主要动力。

双层渗透泵片常用聚氧乙烯（polyox，PEO）作为促渗聚合物。

使用时，水分经半透膜渗入片芯，溶解片芯内的促渗透剂（如氯化钠等）形成包农膜内外的渗透压差，此渗透压差作为水分不断渗入片芯的驱动力。

片芯因水分的渗入开始水化，含药层中低分子量PEO同药物一起水化后形成均匀，或度适中、易于流动的混悬液。

助推层中高分子量的PEO水化膨胀，作为药物释出的推动力，推动含药展药物混悬液以一定的速度从释药小孔