重视急性心肌梗死早期静脉普通肝素的应用普通肝素是急性心肌梗死最基本有效的治疗.docx

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重视急性心肌梗死早期静脉普通肝素的应用普通肝素是急性心肌梗死最基本有效的治疗

重视急性心肌梗死早期静脉普通肝素的应用——普通肝素是急性心肌梗死最基本、有效的治疗

1.我国急性心肌梗死流行病学资料

　　近年来，随着社会环境、居民生活方式的改变以及人口老龄化进程的加速，心血管疾病已经成为威胁人类健康的主要杀手，其发病率呈逐年攀升趋势。

伴随着新药的研发和推广、大规模临床试验的开展、诊疗技术的进步和规范以及临床指南的制定和更新，我国整体医疗水平不断提高；然而，我国急性心肌梗死的救治现状仍不容乐观。

据《2015中国心血管病报告》相关数据表明[1]，近10年来我国急性心肌梗死死亡率总体依旧呈上升趋势，截止至2015年，我国预计有心肌梗死患者约250万，且农村地区明显高于城市，农村死亡率已达到68.6/10万人，城市地区为55.32/10万人，较2014年明显升高。

China-PEACE研究显示[2]，我国2001-2011十年间急性心肌梗死住院人数增加4倍，但住院病死率和主要并发症无改善。

根据世界卫生组织（WHO）的统计数字预测，预计到2030年，我国急性心肌梗死患者将达到2260万。

由此可见，我国急性心肌梗死患病率高、死亡率高、致残率高，是心血管病领域内最常见的急危重症，已经严重影响了广大人民群众的生命健康及生活质量，其防治形势十分严峻，需要我国广大医务工作者，特别是基层医疗单位的医护人员予以特殊重视。

2.急性心肌梗死的病生理学机制及早期应用抗凝药物的意义

　　急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）即在冠脉不稳定斑块破裂、糜烂及内皮损伤基础上继发血栓形成，导致冠脉急性、持续性、完全性闭塞，冠脉血供急剧减少或中断，从而引起心肌细胞缺血、损伤和坏死。

其特有的病理生理过程决定了STEMI患者的治疗具有时间的迫切性和有效性，是机会性极强、时间有决定性意义的抢救性治疗。

缩短总缺血时间、尽早达到有效的心肌再灌注是STEMI的救治的核心。

因此，在救治过程中，临床医生应因时、因地制宜，选择正确合适的策略和方法，恢复有效的心肌灌注。

　　由于STEMI是在冠状动脉斑块破裂基础上继发的凝血级联反应过程，不断使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，网罗红细胞形成红血栓，导致梗死相关动脉内的血栓负荷不断增加，其对溶栓再通与介入开通血管均造成不利影响，因此，STEMI早期抗凝治疗系核心环节，至关重要。

在凝血级联反应过程中，凝血酶（Ⅱa因子）是促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，为V因子和VIII因子的激活提供了条件，形成了正反馈，加速了凝血瀑布反应。

因此，早期快速、有效抑制凝血酶至关重要。

目前临床上STEMI常用的抗凝药物包括普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）、比伐卢定和磺达肝癸钠，不同药物的作用机制、抗凝效果及药效、药代动力学特点等方面均有差异，临床应用的适应证和指南中的推荐级别也有所不同。

因此，临床医生应结合患者的自身情况、个体差异，权衡获益及风险，选择适宜的药物治疗策略。

3. 各种抗凝药物的药理学特性及比较评价[3,4]（见表1）

（1）普通肝素：

普通肝素属天然氨基葡聚糖，由体内肥大细胞产生，药用的UFH从猪或牛的黏膜中提取，主要由多条糖醛酸链和葡糖胺链交替组成，含大量硫酸基和羧基，带有大量负电荷，呈酸性，分子量约3000-30000Da，平均为15000Da。

UFH作为最常用的经典抗凝药物，在体内外均具有抗凝作用。

UFH可以促使抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合形成ATⅢ凝血酶复合物的化学反应加速千倍以上，而复合物能够灭活多数外源性凝血因子，包括因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，其中Ⅱa和Ⅹa最易受到抑制。

灭活Ⅱa不仅可以阻止纤维蛋白生成，还能够有效抑制其对Ⅴ和Ⅷ因子的活化。

同时，肝素还可通过中和内皮细胞表明的电荷，促使内皮释放组织因子途径抑制物和t-PA等发挥抗凝血和纤溶作用。

此外，肝素可以和vonWillebrand因子（vWF）结合，抑制vWF诱发的血小板黏附和聚集，使微血管的通透性增加。

静脉应用普通肝素后即可起效，可在多个环节抑制凝血反应，已被广泛应用于STEMI溶栓治疗及PCI围手术期操作之中。

普通肝素抗凝活性半衰期与给药剂量相关，静脉注射100U/kg、400U/kg、800U/kg时，其对应的抗凝活性半衰期分别为1小时、2.5小时和5小时。

　　确诊STEMI诊断后应即刻静脉注射普通肝素5000U（60-80U/kg），继以12U/（kg?

h）静脉滴注，患者如接受溶栓治疗，则应在溶栓及溶栓后监测活化部分凝血活酶时间（APTT）或活化凝血时间（ACT）至对照值的1.5-2.0倍（APTT约50-70秒，ACT约200-300秒），通常需维持48小时左右。

48小时之后，将肝素剂量逐渐减量，重叠低分子量肝素治疗。

对于直接PCI患者，应静脉推注普通肝素70-100U/kg，维持ACT在250-300s。

若联合血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）时，可将普通肝素用量适当降低，一般在静脉推注50-70U/kg，维持ACT在200-250s[5]。

（2）低分子量肝素:

低分子量肝素是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片段，其长度约为普通肝素的1/3。

由于它们是通过不同的解聚方法制备的，因此，不同的LMWH其药物动力学特征及抗凝效果均有一定程度的差别，在临床上不能相互替代。

低分子量肝素分子量约1000-10000Da，平均为5000Da。

由于多数LMWH小于18个糖单位，不能与抗凝血酶和Ⅱa同时结合，故LMWH灭活Ⅱa的能力较差。

而Ⅹa的灭活无需与肝素的糖单位结合，故LMWH主要作用于Ⅹa达到抗凝的效果。

UFH的抗因子Ⅹa/抗因子Ⅱa比率为1:

1，而LMWH的抗因子Ⅹa/抗因子Ⅱa比率依据其分子大小分布在2:

1到4:

1之间。

目前唯一具有大规模循证医学证据的低分子肝素为依诺肝素。

PCI围手术期应根据年龄、体重、肌酐清除率选择依诺肝素，年龄<75岁时，静脉推注30mg，维持每12h皮下注射1mg/kg（前2次最大剂量100mg），年龄大于75岁的患者，每12小时皮下注射0.75mg/kg（前2次最大剂量75mg），如肌酐清除率小于30ml/min，则应每24小时皮下注射1mg/kg。

LMWH可作为STEMI患者PCI术后普通肝素抗凝的桥接替代治疗。

　　（3）比伐卢定:

比伐卢定是凝血酶的直接抑制剂，不依赖于辅助因子的介导，可以灭活游离状态及结合至凝血块的凝血酶。

比伐卢定与凝血酶以1:

1的比例可逆性结合，可以抑制凝血酶多种生物学作用。

其半衰期为25分钟，因此具有更好的可控性，然而其昂贵的价格限制了其临床应用。

该药应用于直接PCI围手术期时，应静脉推注0.75mg/kg，维持1.75mg/kg.h静脉滴注（联用或不用替罗非班），维持至术后3-4小时。

　　（4）磺达肝癸钠：

磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，可选择性抑制Xa，其作用机制为可逆性的非共价结合，并以此抑制血栓形成。

该药皮下给药后生物利用度可达100%，在体内清除半衰期为17小时，因此可每日给药一次。

无需监测Xa因子活性，无需调整剂量。

然而，由于抗凝作用较弱，不适合应用于STEMI早期。

此外，该药有增加导管内血栓的风险，不建议在直接PCI术中单独作为抗凝治疗药物使用。

溶栓时应静脉推注2.5mg，之后每天皮下注射2.5mg，若肌酐清除率<30ml/min，则不应使用磺达肝癸钠。

　　不同抗凝药物的指南推荐级别见表2[5-8]。

表1不同抗凝药物的比较

表2不同抗凝药物的指南推荐级别

4.普通肝素在STEMI早期的应用现状

　　早期即刻肝素化是STEMI救治重要的第一步，是STEMI早期极其关键的基础性治疗。

对于STEMI患者，静脉应用UFH能够快速、有效的阻断凝血瀑布的级联反应，防止血栓的进一步发生、发展，预防梗死面积扩大，缩短总缺血时间。

因此，各国STEMI指南均将普通肝素均作为Ⅰ类推荐。

Zijlstra等[9]证实，院前早期予以STEMI患者普通肝素静脉推注，可有效改善患者冠脉内血流。

研究回顾性分析了1702例STEMI行直接PCI的患者数据，其中860例在转运过程中接受了肝素和阿司匹林治疗，另外842例患者在院内接受治疗，分析数据发现，院前用药组患者血管再通率高，梗死相关血管（IRA）达到TIMI2-3级的患者比例高（31%vs.20%），PCI手术成功率较高（94%vs.89%），梗死面积相对较小，随访30天生存率明显降低（1.6%vs.3.4%）。

由此可见，STEMI早期应用UFH，不但可以提高早期冠状动脉再通率、减少再闭塞，缩小梗死面积，同时可以减少直接PCI术中无复流的发生率。

在临床中应强调Door-Heparin的时间，STEMI患者应尽可能缩短D-H时间，越早应用UFH，静脉溶栓治疗的效果越好，患者心肌再灌注水平越高。

根据美国国家心血管ACTION注册研究（NationalCardiovascularDataRegistry,AcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkRegistry）显示[10]，在美国，约有72%的STEMI患者使用普通肝素进行抗凝治疗。

然而，在我国，STEMI患者早期肝素化的比例不达标，普通肝素的应用严重不足，由中国医学科学院阜外心血管病医院牵头的CAMI注册研究结果显示[11]，在入组的STEMI患者中，仅有约6.8%的患者在临床实践中应用了UFH，是目前我国急性心肌梗死治疗领域中的严重实践误区。

（1）UFH在STEMI溶栓治疗中的应用

　　各国指南均推荐UFH作为STEMI溶栓治疗中首选的抗凝辅助用药（均为Ⅰ类推荐）。

溶栓治疗前早期静脉应用普通肝素，可提高早期冠状动脉再通率、减少再闭塞，缩小梗死面积。

在溶解血栓、开通血管的同时，纤溶酶原激活剂还具有反跳性促凝的作用，纤溶酶与血凝块的结合具有极强的血小板激活作用。

对于接受溶栓治疗的STEMI患者，如未及时予以充分的抗凝、抗血小板治疗，会导致血小板和凝血系统的反跳性激活，造成血栓顽固，不易疏通，导致冠脉再闭塞率高。

因此，有效的抗凝治疗是溶栓的基础，溶栓必须配合抗凝辅助治疗，才能避免发生血管再闭塞。

无论特异性及非特异性纤溶酶，持续性的抗凝抗栓是必须、必要的。

已有大量研究证实，UFH对于改善STEMI行溶栓治疗的患者预后具有重要意义。

LIMITS研究[12]共入组118例发病6小时内的STEMI患者，将患者随机分组，其中56例患者在溶栓治疗前予以5000U的普通肝素静脉推注，62例患者予以安慰剂治疗，所有入组患者均应用沙芦普酶行溶栓治疗，在溶栓后6-12h行CAG，记录患者梗死血管TIMI血流情况、院内出血事件及死亡的发生率。

结果发现，溶栓前接受普通肝素治疗的患者IRA达到TIMI2-3级的比例明显升高（78.6%vs.58.5%,P=0.01），血管再通率明显升高，院内死亡率降低[5.4%vs.14.5%,95%CI=（-20~1）]，且出血事件无显著差异[14.3%vs.8.1%,95%CI=（-5.0~17.8）]。

Krumholz等人[13]回顾性分析了6935例65岁以上急性心肌梗死患者的临床资料，其中3227例（47%）接受静脉UFH治疗，分析结果显示，患者急性期静脉内应用UFH并不增加患者30天内的死亡率，且出血事件发生率也没有显著升高。

值得重视的是，STEMI早期患者机体处于高凝血栓状态，首次应用肝素时极少发生出血事件，此时不应过分担心肝素的出血风险。

　　在应用肝素过程中，应避免突然停药，造成反跳性诱发血栓加重，从而恶化病情，因此，在普通肝素的使用过程中应逐渐减量，最终停药后应用低分子量肝素不桥接替代抗凝治疗。

　　此外，Ⅱa因子是促使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成红血栓的关键环节，早期灭活Ⅱa至关重要，故在STEMI早期，低分子量肝素不能替代普通肝素的临床地位。

（2）普通肝素在直接PCI围手术期中的应用

　　目前，普通肝素是STEMI直接PCI围手术期中最经典、最常用的抗凝药物，在各国指南中均为Ⅰ类推荐。

前期的HEAP（HeparininEarlyPatency）研究证实[14]，急诊PCI术前应用大剂量肝素（300U/kg），可以增加患者冠脉再通率、改善患者症状。

研究共入组216例发病6小时内的STEMI患者，将其随机分为两组：

UFH和对照组，UFH组在术前接受300U/kg大剂量肝素静脉推注，随后行CAG/PCI，结果显示，接受早期肝素化的患者CAG术中IRA再通比例高，达到TIMI2-3级血流的患者比例增加（64%vs.41%），患者如能在发病早期（2小时内）接受肝素化治疗，其获益将进一步提高，达到TIMI2-3级血流的患者比例更高（51%vs.18%）。

近年来，作为直接凝血酶抑制剂的比伐卢定也逐渐应用于临床，已有的HORIZONS-AMI、EUROMAX等多项大规模临床研究均对普通肝素和比伐卢定的疗效与安全性进行了分析与探讨[15,16]。

由G.Stone教授牵头的HORIZONS-AMI（HarmonizingOutcomeswithRevascularizationandStentsinAMI）研究是一项针对STEMI患者的大规模、多中心、前瞻性随机对照研究，试验入组3602例症状发作12小时内的STEMI患者，随机分为UFH+GPI组（1802例）及比伐卢定组（1800例），观察统计人群中主要不良心血管事件（死亡、血管再梗死、靶血管重建和卒中）和出血事件。

随访1年，比伐卢定组的出血事件明显降低（8.3%vs.4.9%），两组的MACE发生率相似（5.5%vs.5.4%），而支架内血栓发生率UFH+GPI组患者明显低于比伐卢定组（0.3%vs.1.3%）。

2013年发表自TCT年会上的EUROMAX（EUROpeanAmbulanceACSAngioX）则提出了类似的问题，EUROMAX试验共入组欧洲65家中心、2218例拟接收直接PCI治疗的STEMI患者，入组对象随机予以比伐卢定组（0.75mg/kg注射后1.75mg/kg.h静脉滴注）或肝素联合GPI。

随访30天发现，两组的全因死亡或心脏性死亡率并无差异（5.5%vs.6.6%），与肝素组比较，比伐卢定组支架内血栓风险增高（0.5%vs.1.6%）。

2014年单中心的HEAT-PPCI（HowEffectiveAreAntithromboticTherapiesinPrimaryPercutaneousCoronaryIntervention）研究[17]也对直接PCI围手术期应用肝素/比伐卢定的有效性及安全性进行了分析，研究共入组了1829例患者，研究结果显示，肝素组的MACE发生率明显低于比伐卢定组（5.7%vs.8.7%），主要出血事件无显著差异（3.5%vs.3.1%），在支架内血栓形成方面，比伐卢定组发生率较高（0.9%vs.3.4%）。

2015年，一项共纳入22个RCT的Meta分析显示[18]，在总数为40156例的研究人群中，共有约47.1%的患者接受普通肝素治疗，52.9%的患者应用比伐卢定，最终分析结果显示，比伐卢定虽然可以降低出血并发症的发生，但由于增加了患者术后30天内支架内血栓风险，比伐卢定总体并不能改善患者的临床获益。

为减少支架内血栓的发生率，针对比伐卢定的BRIGHT研究[19]延长了PCI术后高剂量维持比伐卢定应用的时间，延长时间为30分钟-4小时，结果显示，相比普通肝素（联合或不联合GPI）组患者，两组支架内血栓发生比例相似（0.3%vs.0.3%）。

随后，公布在2015年ESC年会的MATRIX研究第三部分结果则显示，将抗凝药物比伐卢定使用延长至PCI完成后至少4h与PCI完成后立即停药相比无显著改善患者获益。

MATRIX研究第三部分共纳入78家临床中心、3610名患者，随机分为两组：

一组（1188例）仅在PCI术中给予比伐卢定，术后立即减量停药，另一组（1799例）在PCI术后继续给予比伐卢定，全剂量用药4小时，或以0.25mg/kg.静脉用药至少6小时。

试验主要终点包括术后30天靶血管血运重建、明确的支架内血栓和临床净不良事件。

结果显示，两组主要终点发生率相似（11.9%vs.11.0%），延长比伐卢定用药时间并未显著改善患者的临床事件及支架内血栓形成风险。

基于上述临床试验可以证实，对于STEMI行直接PCI术的患者而言，比伐卢定可降低行PCI的STEMI患者出血风险，但同时促使支架内血栓发生比例增高。

因此，美国食品药物监督管理局（FDA）更新了比伐卢定的说明书，要求药品说明书上添加内容：

接受PCI的STEMI患者，应用比伐卢定较肝素可增加急性（4小时内）支架内血栓形成风险，术后应用比伐卢定的患者应在可处理心肌缺血的医院内持续监测24小时。

因此，肝素与比伐卢定在STEMI-PCI患者血栓/出血方面的获益与风险的比较目前仍存有争议。

　　相比比伐卢定，肝素价格更为低廉，且效果被证实安全可靠，药物效价比高，可降低中国广大冠心病患者的医疗费用，有效减轻患者的经济负担。

5.UFH抗凝的监测

　　临床中应用普通肝素时，需监测活化部分凝血活酶时间（APTT）或活化凝血时间（ACT）。

测定APTT时，在贫血小板的血浆中加入APTT试剂（接触因子激活物+磷脂）及钙离子后，观察其凝固时间。

APTT是内源性凝血功能的实验室检查，参考值为30-45秒，与肝素浓度具有一定相关性，其肝素剂量的敏感范围为0.1-1.0U/ml；当PTCA/PCI介入操作过程中，肝素浓度常超过1.0U/ml，此时应选择ACT监测抗凝效果。

在试管中加入白陶土-脑磷脂混悬液，观察全血凝固时间，可测量得出ACT。

对于高肝素水平的监测，ACT明显优于APTT。

且相比APTT，ACT测定方便，操作更加简捷，可以及时指导临床医生调整患者肝素剂量，适合用于STEMI应用普通肝素患者的溶栓治疗监测。

6.正视UFH的不良反应

　　UFH的主要并发症是出血。

出血的绝对风险取决于UFH的总用量、患者的年龄、出血倾向、肾功能水平、是否联合应用抗血小板药物、介入血管路径的选择等因素。

临床工作者应客观对待UFH的出血并发症，首先，由于STEMI早期患者机体处于高凝血栓状态，初次应用UFH（5000IU）时极少发生出血事件，此时不应过分担心肝素的出血风险；其次，目前桡动脉已成为STEMI急诊介入治疗的首选路径，其出血并发症的发生率较经股动脉路径明显减少，穿刺点出血、血肿等不良事件的发生已明显减少，从而有效改善患者预后，促进患者术后恢复。

同时，规律检测ACT/APTT，避免连续、同时、同步、重叠且非减量应用抗栓抗凝药物，可以降低STEMI患者的出血风险。

对于既往有消化道出血病史或出血高危的患者，可以考虑联合应用质子泵抑制剂。

对于既往有颅内出血病史的患者，在应用肝素的过程中，应密切观察凝血指标及患者不良反应。

　　另一个可能的并发症是肝素诱导的血小板减少症（HIT）。

HIT是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症，主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。

HIT可分为两型：

最常见的为Ⅰ型，主要发生在初次使用UFH治疗后的1-3天之内。

通常认为是由大剂量UFH引起血小板和纤维蛋白原结合而导致的一种轻微的血小板减少症，属非免疫系统介导反应，表现为血小板计数一过性轻微减少，随着继续应用肝素治疗，血小板计数将会逐渐上升，预后多较好。

Ⅱ型HIT属自体免疫反应，表现为明显的血小板减少，其持续时间较长，可引起四肢血管闭塞或危及生命的动、静脉血栓栓塞。

据文献报道，接受普通肝素治疗5天左右，约有1%的患者会出现与HIT有关的血栓形成。

因此，应用肝素过程中应注意监测血常规等基础实验室指标，如怀疑患者发生HIT，无论是否伴有血栓形成，都应该立即停用肝素，换用其他抗凝药物，以免出现严重的血栓栓塞并发症。

值得注意的是，肝素常见的不良反应多见于用药24小时后，而在急性心肌梗死早期，肝素化仍是最基础、有效的治疗，能够决定患者的临床预后及生活质量，不能因为过度担心其不良反应的发生，而忽视普通肝素在STEMI早期的应用。

7.小结

　　对于STEMI患者来说，时间就是心肌，时间就是生命，普通肝素是急性心肌梗死早期经典的抗凝治疗选择，早期肝素化可显著增加冠脉血管再通率、缩小心肌梗死面积、预防心室重构，最终降低患者死亡率、显著改善患者生存质量，需要广大医务工作者予以足够的重视，进一步提高患者的救治率，改善患者预后。

相比其他抗凝药物，普通肝素药物价格低廉，效果安全可靠，临床应用证据充分，药物效价比高，可显著降低中国广大冠心病患者的医疗费用，值得在临床实践中积极推广与应用。