临床试验设计实例.docx
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临床试验设计实例
A药与B药治疗支气管哮喘有效性和安全性的随机、
双盲、多中心平行对照临床研究设计案例和分析简介
第一节研究方案
一、背景资料
A药与B药均是治疗成人和儿童哮喘的主要药物之一，并对运动性哮喘具有预防作用。
文献报道≥12岁362例重度哮喘病人应用A药与B药随机双盲对照试验显示：
A药吸入用药与含相当剂量的B药相比具有更好的疗效和更少的不良反应，在儿童哮喘的研究中也获得同样结果。
可能发生的不良反应有流感综合症、疼痛、心率加快、神经紧张、颤抖、病毒感染、鼻炎、鼻窦炎、鼻塞、恶心等。
实验室异常有血糖轻度增高、血钾轻度降低。
二、试验目的
1）比较A药和B药治疗成人哮喘的临床疗效。
2）比较上述两种药物的安全性。
三、试验设计
采用多中心、平行、完全随机、双盲对照试验。
共有三个研究中心，200例哮喘患者参加。
比较A药和B药治疗成人哮喘的疗效和安全性。
以18岁至60岁哮喘病人为受试对象，试验组（服用A药）和对照组（服用B药）各100例。
研究分为两个阶段：
1周的筛选期和4周的治疗期，有些病人在必要时有2周治疗后随访期。
四、随机分组
由生物统计学专业人员制定随机分组方案，按此将试验药和对照药进行分配与包装，并备相应编码应急信件，以备在遇到严重不良反应紧急情况时可以破盲。
将随机数字表和药品按3个中心配置和分发。
一旦病人符合入组条件，各中心研究者将按时间顺序从最小数字开始给病人编号，病人将会被随机地分到两组中。
研究开始前将提供每个研究中心密封的随机分组信封以备紧急揭盲之用。
五、受试对象
（一）入选标准
1.年龄18—60岁，性别不限。
2.根据病史、症状、体征和肺功能测定确诊非急性发作期，轻度和中度哮喘，其诊断和分度根据中华医学会呼吸病学1997年《支气哮喘防治指南》规定诊断标准和非急性发作期病情评价的界定。
3.愿意参加本临床试验，并签署知情同意书。
4.能够正确使用峰速仪，并能按时正确记录日记卡。
（二）排除标准
1.喘息型慢性支气管炎慢性阻塞性肺病（COPD）和中度以上急性发作期哮喘患者。
2.已知对试验药和对照药过敏者。
3.孕妇和哺乳和未采取避孕措施的育龄妇女。
4.冠心病、高血压和高血压心脏病、心律紊乱，以及其他各种心血管疾病患者。
5.糖尿病患者。
6.近2周内或目前有上呼吸道病毒感染，以及鼻炎、鼻窦炎患者。
7.严重肝肾功能不全患者，和全身性疾病、精神异常或可能影响结果判断的疾病。
8.1月内或目前接受其他药物临床试验者。
9.非常住人口和容易失访以及依从性差的患者。
（三）治疗期入组标准
经1周的筛选期后，符合下列条件的患者将进入治疗期，开始给药：
1.本次随访中测得FEV1<100%的预计值。
2.支气管舒张试验>15%，且绝对值增加200ml以上或在筛选观察期一周内至少有一天PEF日内变异率≥20%。
3.病人正确的完成了日记卡。
4.患者能够正确使用蜂流速仪和记录PEF。
5.患者目前无呼吸道感染。
6.原β2-激动剂已停用。
（四）治疗期排除标准
在1周的筛选期中如果出现以下任何一种情况，患者将退出研究：
1．患者合并呼吸道感染。
2．原β2-激动剂仍在使用。
3．哮喘症状加重，不能参加试验。
（五）病人退出
在研究过程中如出现有下述情况，患者将退出研究：
1．按入组标准或排除标准需排除的患者（包括筛选期和进入治疗期的标准）。
2．在筛选期或治疗期改变哮喘合并用药。
3．发生严重不良事件或药物不良反应，根据医生判断，如果继续治疗对病人有害。
4．患者依从性差。
5．急性支气管炎发作合并哮喘加重，需要改变哮喘用药。
6．患者要求退出。
六、研究药物和治疗
（一）研究药物用药方法
试验组：
A药口服1.15mg/次，每日3次，疗程4周。
对照组：
B药口服2.4mg/次，每日3次，疗程4周。
（二）哮喘合并用药
1．原吸入和口服β2-受体激动剂一律停用。
2．原吸入表面激素原则上按原来方案应用。
3．原口服茶碱类药物按原来剂型应用。
疗程中若病情改善明显PEF昼夜波动率每降低10%，减少茶碱1次剂量。
（三）哮喘加重的处理
如果患者哮喘症状加重，患者将：
1.增加喘乐宁气雾剂的使用次数以缓解哮喘症状（根据喘乐宁气雾使用说明不要超过最大推荐使用剂量）
2.尽快与医生取得联系
3.在日记卡上记录症状，PEF和喘乐宁气雾剂的使用
4.在研究期间，如果患者哮喘加重需要干预治疗，那么患者将退出本研究。
5.如果患者需要住院治疗完成不良事件表，对其不良事件必须进行随访，并记录详细情况。
七、研究步骤
病人随访程序：
随访1：
进入筛选期
随访2：
1周筛选期结束后，进入治疗期
随访2A*：
重复1周筛选期后，进入治疗期
随访3：
进入治疗期后1周
随访4：
进入治疗期后4周（治疗结束）
随访5：
治疗结束后1-2周
*如果病人经过1周筛选期的评价不符合进入治疗期标准，患者将继续筛选观察一周。
一周后如果符合入组标准，患者仍可以进入本研究。
（一）随访1（进入筛选观察期）
1.向病人解释临床试验的详细情况,获取书面知情同意书。
2.根据筛选期入选及排除标准评估病人是否进入筛选期。
3.采集病史及人口统计学资料，并进行体格检查。
4.测量身高和体重。
5.记录合并用药。
6.肺功能检查和支气管舒张试验。
7.分发峰速仪和日记卡，指导病人正确使用峰速仪，记录最大呼气流量（PEF）和日记卡。
8.约定患者下次随访的时间（1－2周后），嘱患者下次随访时带回日记卡，且随访前4小时停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。
9.嘱患者下次随访当日空腹，准备进行血、尿化验检查。
（二）随访2/2A（进入治疗期）
开始试验药物治疗。
1.收集并核对日记卡,评价病人记录日记卡的能力。
2.肺功能的测定或支气管舒张试验。
如果患者在筛选期随访时，支气管舒张试验阳性，那么本次随访仅做肺功能检查，即FEV1的测定。
3.根据下列要求评价患者是否符合入组标准：
♦在随访1或随访2/2A时，患者吸入全宁喋400g后，FEV1增加15%，且绝对值增加200ml以上或在筛选期一周内PEF日内变异率有一天20%
♦患者按照要求完成了日记卡
如果患者满足上述所有条件，并且患者符合入组标准。
如果不能满足上述所有标准，患者继续记录一周日记卡，重复一周筛选期，即为2A，但在CRF上仅记录2A的结果。
4.符合入组条件的患者继续进行以下步骤：
1）进行口咽部检查，如有指征做咽拭子真菌检查。
2）实验室检查:
留取血、尿标本做血、尿常规和血生化检查。
3）根据随机分组程序分发研究药物和新的日记卡。
4）约定患者治疗1周1天复诊,嘱患者下次随访前4小时尽可能停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。
5）嘱患者下次随访时带回研究药物、日记卡。
（三）随访3（研究药物治疗1周±1天）
1.核对血生化和血、尿常规检查结果。
如有明显异常根据研究者的临床判断决定患者是否退出研究。
2.收集并核对日记卡。
3.记录不良事件。
4.询问患者是否改变目前用药，如有改变，记录在合并用药表中，如果患者改变了哮喘用药，患者将退出本研究。
5.进行口咽部检查，如有指征做咽拭子真菌检查。
6.测定FEV1
7.与患者确认其用药依从性
8.约定下次随访时间（治疗4周3天后），嘱患者下次随访时带回日记卡、研究用药。
9.嘱患者下次随访前4小时尽可能停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。
（四）随访4（研究药物治疗4周±3天）
1.收集并核对日记卡。
2.记录不良事件。
3.询问患者是否改变目前用药，如有改变，记录在合并用药表中。
4.进行体格检查。
5.进行口咽部检查，如有指征行咽拭子真菌检查。
6.测定FEV1。
7.留取血、尿标本做血、尿常规检查和血生化检查。
8.收回研究药物，与患者确认其用药依从性。
9.用其他适当的哮喘药物替代研究用药物。
对于有不良事件发生者安排下次随访时间（7-14天后）。
（五）随访5（治疗结束后1-2周）
仅对有不良事件者
1.不良事件和合并用药：
记录使用药物的改变、伴随疾病和不良事件。
如果上次随访有不良事件发生，应对其结果作出判断、分析和评价;
2.血、尿常规和血生化检查：
如果患者在上次随访时检查结果异常，此次随访应重复该项检查直至结果正常或已明确该项检查异常的原因。
八、疗效及安全性评价指标
（一）疗效评价指标及其测定
1．主要疗效指标
♦日记卡资料
-早晨PEF值的变化
2．次要疗效指标
♦日记卡资料
-夜间PEF值的变化
-PEF昼夜波动率
♦临床随访资料
-FEV1和FEV1占预测值的百分数
-病人对疗效的自我评价
3．指标测定
1）日记卡的记录
病人进入筛选期开始记录日记卡，直至研究结束。
研究者必须指导患者正确记录日记卡，每次随访时要求病人带回记录完成的日记卡。
研究者将向病人解释：
∙如何测量和记录PEF
∙病人在完成随访1的当日晚上开始记录日记卡
2）功能放大呼气流量（PEF）测定：
每例配备峰速仪。
要求病人在每日早晨6：
30-7：
30和夜间（21：
00-22：
00）固定时间各测定1次，每次测3遍，取均值，计录在病情日记中。
PEF日间变异率的技术方法如下：
3）FEV1的测定
患者每次随访时，都要测定FEV1。
FEV1每次至少测量三遍，最佳两者误差小于5%，记录最大值。
操作者应在打印出来的检测报告上签署姓名和日期，记录病人编号。
尽可能保证在研究过程中使用同一台肺功能仪，而且对于同一个病人而言，每次随访时FEV1的测定最好保证在一天的同一时间（1小时）进行。
应根据厂家要求定期校准肺功能仪，保留肺功能校准记录表。
注：
打印出来的FEV1检测报告必须和患者的病例保存在一起。
鼓励患者在每次随访前4小时内停用喘乐宁气雾剂和口服短效支气管扩张剂。
4）支气管舒张试验
在随访1或随访2/2A，患者将进行支气管舒张试验检查。
鼓励患者在随访前4小时停用喘乐宁气雾剂。
在吸入全宁喋400g前和吸入后15分钟分别测量FEV1，每次测量三遍，记录最大值。
并计算FEV1的改善率和增加的绝对值。
如果FEV1的改善率15%，且绝对值增加200ml以上，则该患者支气管舒张试验阳性。
气道阻塞可逆性测定:
（二）安全性评价
1．不良事件
试验期间发生的所有不良事件（包括严重不良事件）。
2．试验室检查
治疗前和治疗结束时留取血、尿样本进行血常规、血生化和尿常规检查，分析治疗前后的变化。
1）血液学指标：
血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数
2）血生化指标：
ALT、AST、BUN、血糖、血钾
3）尿液分析：
尿糖、尿蛋白、红细胞和白细胞镜检
心电图：
治疗前后心电图的变化
3．体格检查
治疗前和治疗结束时进行。
4．病人退出
如果停止治疗对病人有利，医生可以随时终止病人参加研究。
病人可以随时退出研究，并不影响他（她）以后的治疗。
必须在CRF上注明退出研究的具体原因（如不良反应，未就诊，违背方案）。
未就诊的病人应该电话或通信确定原因。
应尽量使退出的病人完成临床和实验室检查。
因不良事件退出的患者两周后安排一次随访，并进行追踪随访。
如果病人没有按照预约时间随访，研究者应尽量通过电话与病人取得联系，让病人尽可能回访。
如果病人不能回访，请完成病例记录表的研究总结。
5．合并用药
记录试验过程中所有的合并用药，并且在CRF上评注该合并用药对该临床试验的有效性结果是否有影响，对安全性是否有影响。
九、统计学处理
（一）样本量估计
根据以往研究资料估计，B药治疗后的晨间PEF值增加25L/min，A药的晨间PEF值增加30L/min，两种药的PEF增加量差异为5L/min，因此统计检验可分辨的差异
应小于5L/min，故取可分辨的差异
，标准差为12L/min。
按照α=0.05的检验水准和80％的把握度，每组需要样本量为
两组各需要112人。
考虑率到可能有脱落，两组各入组120例，即一共240例病人入选。
（二）分析人群
全分析集（FullAnalysisSet，简称FAS）：
指尽可能接近按意向性分析原则的理想的受试者集。
包括所有进入研究并被随机化，接受过最少一次研究药物治疗并可提供一天日记卡资料的患者。
符合方案集（PerProtocolSet，简称PP集）：
此组人群为从意向性评估人群中剔除严重违反方案和依从性差的病例。
包括所有符合试验方案、依从性好（实际服用药量占应用药量80％以上）、试验期间未服禁止用药、完成CRF规定填写内容的病例。
安全分析集（SafetySet）：
用于进行安全性评价，包括所有进入研究并被随机接受过最少一次研究药物治疗，有治疗后安全性评价的患者，不论其有无疗效记录。
对主要变量的统计分析，分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析；基线评价和其他疗效指标比较采用全分析集分析；安全分析集仅用于安全性评价。
使用全分析集进行主要变量分析时，主要变量的缺失值，可以采用最接近一次观察的结转（lastobservationcarryforward,简记LOCF）估计。
（三）统计分析方法
1．均衡性检验
对于基线资料，进行两组病人均衡性分析，比较两组的可比性。
均衡性分析中，定量资料的统计描述包括均数、标准差、标准误、中位数、正态分布性w检验及p值；假设检验采用试验药组和安慰剂组数据比较的t检验或Wilcoxon检验（当数据不服从正态分布时）。
定性资料的统计描述包括构成比；假设检验采用
检验或精确概率检验，比较两组构成。
2．疗效分析：
分试验组和对照组按随访阶段分别进行统计描述，连续性资料采用均数、标准差、中位数及可信区间等统计量。
分类资料（如病人的自我疗效评价）以率或构成比进行描述。
采用方差分析方法评估有效性指标，由于本研究是一个多中心临床试验，在作此分析时，将考虑中心效应对主要疗效指标的影响。
以发药前3天的日记卡记录资料作为数据分析基线值，进行各随访阶段的组内和组间假设检验：
组内比较：
采用配对t检验或符号等级和Sign-ranktest（非正态分布用）分别比较试验组和对照组治疗前后各疗效指标有无变化变。
组间比较：
根据正态性检验的结果，采用不同的假设检验方法检验各随访阶段试验组和对照组的差异，以及两组改变量间的差异。
对主要疗效指标采用广义线性模型（GLM过程），以中心、基线值为协变量，比较两组的差别。
对按症状自我评价的临床疗效（无效好转显效痊愈）采用CMH
卡方检验。
3．安全性分析
对每个阶段的心电图、血尿常规、血生化等进行分析，计算异常率（异常且经医生判断有临床意义）并用
检验进行试验组和对照组的比较。
对不良事件按试验组和对照组分组列表，并分析试验组和对照组不良事件与药物的关系的构成有无差异，采用
检验或精确概率检验。
对不良反应按试验组和对照组分组列表。
十数据管理和揭盲
（一）数据管理
数据的正确性对保证临床试验的质量极为重要，数据管理按照SFDA的GCP要求进行。
♦研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。
♦研究过程中，监查员负责监查试验的进行是否遵循试验方案，确认所有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如有错误和遗漏，及时要求研究者改正。
修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。
♦数据管理员负责数据的录入和整理；事先建立数据库，并保证其完整、正确和安全。
每一份病例报告表应由两个录入员独立地输入数据库中，并进行比较，直至完全一致。
♦数据管理员将根据研究方案和病例报告表，建立相应的逻辑检查文件，对录入数据进行检查。
♦数据管理员发现任何问题，应及时以疑问表的形式通知监查员，并要求研究者做出回答，疑问表将保存备查。
♦资料完全录入并经过审核认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。
锁定后的数据文件不允许再做变动。
（二）揭盲
在临床研究完成，数据管理结束并且数据库锁定以后进行揭盲。
揭盲后的数据库交生物统计学专业人员进行统计分析，并将数据保存在磁盘中备查。
揭盲程序将以文件形式记录并存档。
（三）紧急揭盲
每个病人都有相应的应急信封供紧急揭盲用。
当发生紧急医疗情况时，在中心负责的研究者同意的情况下可以进行紧急揭盲，同时要通知主要研究者和申办方。
只有当必须了解受试药物，否则会影响病人治疗时才允许紧急揭盲。
紧急揭盲需记录原因并由研究者签名存档。
十一、不良事件
（一）不良事件
不良事件是药物应用以后发生在病人身上的任何异常医学表现。
它可以是一种疾病或以前疾病的加重、复发，单个或一系列有关的症状和体征。
不一定与研究药物有因果关系。
在给药前就存在，并在研究过程中一直持续的异常医学表现不记为不良事件。
但如果该异常表现在用药后其发生频率增加、程度加重或性质改变，应作为不良事件记录。
对异常的实验室检查指标，如经医生判定有临床意义，也应记录为不良事件。
研究人员将对所有的不良事件进行评估，并记录在相应的CRF页上，包括开始和消除的时间、严重程度、采取的治疗措施、疾病转归并判断该症状与药物的相关性。
与研究药物的关系按有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关5级评定。
由主管医师和负责医师共同评判，并写明理由。
与药物有关、很可能有关和可能有关的不良事件即定义为不良反应。
研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。
（二）严重不良事件
致命、致残、需经抢救、导致患者住院治疗、延长住院时间、发生恶性肿瘤、造成先天性畸形的不良事件为严重不良事件。
临床研究期间若发生严重不良事件，临床研究单位应立即采取必要保护措施保护受试者安全，并通知主要研究者和申办方。
首次报告可通过电话或传真，但仍需提供更为详尽的书面报告。
第二节主要疗效指标的统计分析
主要有效性指标“晨间PEF”的统计描述
均数
标准差
中位数
最小值
最大值
基线试验组
202.46
99.57
176.67
133.33
240.00
63.33
533.33
基线对照组
181.83
76.25
176.67
120.00
230.00
52.67
446.67
治疗后试验组
240.04
79.53
219.93
184.53
269.31
127.79
505.04
治疗后对照组
207.03
60.98
203.32
157.05
245.96
102.16
418.25
治疗后改变量试验组
37.57
20.06
43.26
29.33
51.20
-28.95
67.04
治疗后改变量对照组
25.20
15.31
26.25
14.40
36.90
-28.42
49.63
注：
主要疗效指标“晨间PEF”值的改变量=治疗后“晨间PEF”值－基线“晨间PEF”值
对上述研究中的主要疗效指标“晨间PEF”值的改变进行分析。
以治疗前后PEF改变量来说明两组疗效的差别，考虑到
可能与治疗前PEF（称为基线PEF，记为mpef0）大小有关，需要对此校正后再比较两组的差别，采用协方差分析，校正基线对有效性评价的影响。
根据上述“晨间PEF”值的改变量的总体均数可知:
试验药（group=1）的“晨间PEF”值的改变量的总体均数为
对照药（group=2）的“晨间PEF”值的改变量的总体均数为
在同样的基线“晨间PEF水平
情况下，
对照药的“晨间PEF”改变量总体均数－试验药的“晨间PEF”改变量总体均数＝
。
如果
，说明对照药的“晨间PEF”改变量总体均数大于试验药的“晨间PEF”改变量总体均数，因此根据“晨间PEF”意义可知：
对照药的疗效好；反之，如果
，说明试验药的“晨间PEF”改变量总体均数大于对照药的“晨间PEF”改变量总体均数，因此说明试验药的疗效好。
Stata中数据及其结果如下：
group
mpefv0
mpefv9
d
1
1
260
285.49
25.49
2
1
533.33
505.04
-28.29
3
1
156.67
203.85
47.18
4
1
141.67
191.04
49.37
5
1
236.67
265.4
28.73
6
1
206.67
242.97
36.3
7
1
86.67
147.2
60.53
8
1
243.33
273.05
29.72
9
1
263.33
288.43
25.1
10
1
310
327
17
11
1
283.33
306.15
22.82
12
1
163.33
209.56
46.23
13
1
166.67
211.14
44.47
14
1
163.33
210.69
47.36
15
1
533.33
504.38
-28.95
16
1
393.33
393.9
0.57
17
1
220
253.05
33.05
18
1
145
193.01
48.01
19
1
281.67
302.97
21.3
20
1
240
269.31
29.31
21
1
103.33
160.52
57.19
22
1
110
166.15
56.15
23
1
196.67
236.42
39.75
24
1
180
221.85
41.85
25
1
186.67
228.44
41.77
26
1
176.67
219.93
43.26
27
1
116.67
170.58
53.91
28
1
103.33
160.96
57.63
29
1
83.33
143.02
59.69
30
1
140
188.89
48.89
31
1
230
262.91
32.91
32
1
200
238.99
38.99
33
1
236.67
266
29.33
34
1
126.67
179.56
52.89
35
1
93.33
153.27
59.94
36
1
200
237.4
37.4
37
1
66.67
133.71
67.04
38
1
226.67
260.05
33.38
39
1
410
406.1
-3.9
40
1
186.67
227.15
40.48
41
1
120
174.58
54.58
42
1
280
301.49
21.49
43
1
353.33
359.15
5.82
44
1
143.33
192.82
49.49
45
1
280
301.55
21.55
46
1
203.33
240.71
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47
1
240
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1
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50
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12.28
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