STAT3与VEGF在喉癌中的研究进展.docx

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STAT3与VEGF在喉癌中的研究进展

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收稿日期:

2011-09-26修回日期:

2011-12-27编辑:

潘雪

STAT3与VEGF在喉癌中的研究进展

李楠1△（综述,杨小敏2※（审校

（1.广东医学院,广东湛江524023;2.惠州市中心人民医院耳鼻咽喉科,广东惠州516001

中图分类号:

R739.65文献标识码:

A文章编号:

1006-2084（201209-1319-04

摘要:

喉癌的发生、发展受多种基因的调控,信号转导及转录活化因子3（STAT3和血管内皮生长因子（VEGF在喉癌的发生、发展、转移及预后中起重要作用。

STAT3由细胞外细胞因子、生长因子等多肽类配体激活,作用于细胞核内特异的DNA片段,调控靶基因的转录,促进细胞的增殖、抑制凋亡。

肿瘤的生长依赖肿瘤新生血管的形成,VEGF是重要的血管生成正性调节因子,所以对STAT3和VEGF的一些相关性研究为喉癌发生、发展机制的阐述奠定了基础。

关键词:

信号转导及转录活化因子3;血管内皮生长因子;喉癌

ResearchProgressofSTAT3andVEGFinLaryngealCancerLINan1,YANGXiao-min2.（1.Guang-dongMedicalCollege,Zhanjiang524023,China;2.DepartmentofOtorhinolaryngology,HuizhouCentralPeople′sHospital,Huizhou516001,China

Abstract:

Theoccurrenceandprogressoflaryngealneoplasmsareregulatedbymanygenes,signaltrans-ducersandactivatorsoftranscription3（STAT3andVEGFplaysimportantrolesintheoccurrence,progress,metastasisandprognosisoflaryngealneoplasms.STAT3isactivatedbyextracellularligands,includingcyto-kinesandgrowthfactors.Itcantranslocatetonucleus,whereitbindstospecificDNAsequencesandregu-latesthetranscriptionoftargetgenes,andpromotestheproliferationandinhibitsapoptosisoftumorcells.

Tumorgrowthreliesonangiogenesis,VEGFplaysanimportantroleinangiogenesisasapositiveregulatoryfactor.SosomestudiesabouttheSTAT3andVEGFarecarriedouttoestablishfoundationforgenesismecha-nismofhumanlaryngealcancer.

Keywords:

Signaltransducersandactivatorsoftranscription3;Vasculalendothelialgrowthfactor;La-ryngealcancer

喉癌是头颈部常见恶性肿瘤,占全身恶性肿瘤

的5.7%~7.6%[1],主要病理类型为鳞状细胞癌。

其

发病的病因尚不十分清楚,其发生、发展及转移过程中相关蛋白质的过度表达或异常激活是目前的研究热点。

信号转导及转录活化因子（signaltransducersandacti-vatorsoftranscription,STATs是一种存在于细胞质并在激活后能够转入核内与DNA结合的独特的蛋白家族,它与酪氨酸磷酸化信号通道耦联,发挥信号转导和转录调控的作用。

其中,STAT3是家族中的重要一员,在很多不同类型的细胞和组织中均有STAT3表达,其参与细胞

生长、恶性转化、凋亡等生理功能的调控。

血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂素,通过

与其特异性受体（VEGFR结合,引起一系列信号转导,刺激血管内皮细胞增殖和血管通透性增加,促进新生血管生成,在肿瘤的生长和转移中发挥重要作用。

现就国内外对STAT3和VEGF在喉癌中的研究进展予以综述。

1STAT3

1.1STAT3概述及其在肿瘤中的作用机制STAT3蛋白由750~795个氨基酸组成,相对分子质量约为8992×103。

其结构分为6个功能区:

N端的氨基酸保守序列、螺旋区、DNA结合域、连接区、SH2结构域和C端的转录活化区。

在正常信号转导中STAT的激活是快速而短暂的,STAT持续性激活与细胞的恶性转化进程密切相关。

在正常细胞中,STAT蛋白的激活受同族配体与受体结合与否的严密调控。

在肿瘤细胞中,由于肿瘤细胞自分泌或旁分泌细胞因子和生长因子以及基因改变所致的持续活化的酶类可致酪氨酸激酶持续激活,进而使STAT持续磷酸化。

多种肿瘤细胞中存在STAT持续性激活的表达[2-3],激活后的STAT3诱导某些与细胞增殖、分化、生存、凋亡密切相关的关键基因的过度表达,通过各种途径促进肿瘤细胞的增殖失控、抑制凋亡、诱生血管形成,且侵袭远处器官,免疫逃逸和耐药发生,表现出致癌作用,因此被认为是一种癌基因[4-5]。

STAT3并不是直接引导肿瘤发生,而是通过对其下游靶基因的调控来影响肿瘤的进程。

其下游靶基因（如Survivin、c-myc、CyclinD1以及VEGF等均已证实与细胞增殖、凋亡抑制等病理生理过程密切相关。

1.2STAT3在喉癌中的表达目前对STAT3在喉鳞癌中的表达状况已作了较多研究,Masuda等[6]在头颈部鳞状细胞癌中的研究发现STAT3的表达与肿瘤分期及淋巴结转移密切相关,有可能成为反映预后的指标。

刘亭彦等[7]认为STAT3蛋白持续活化与喉鳞癌的分化程度有关,因此检测STAT3蛋白活化程度对喉癌的恶性程度和预后有一定预测意义。

STAT3蛋白持续活化在喉鳞癌发生颈部淋巴结转移、肿瘤侵袭转移的过程中可能起到促进作用。

王菲等[8]用免疫组织化学及反转录-聚合酶链反应检测38例喉鳞癌组织及距癌组织边缘2、5、10mm组织中STAT3的表达情况,结果表明STAT3表达依癌组织→癌旁2mm→癌旁5mm→癌旁10mm→正常黏膜顺序递减。

因此认为,STAT3在喉鳞癌组织中及癌旁各距离组织中的表达情况表明了喉癌手术切除范围应以距肿瘤边缘5mm作为安全切缘的标准较为适宜。

同时指出STAT3高表达在喉鳞癌的浸润、转移、发生及发展中可能起重要作用,其可作为反映喉鳞癌生物学行为的一项指标,在术前诊断、手术切缘的判断及术后复发的评估中有一定的参考价值。

1.3阻断STAT3在喉癌治疗中的应用STAT3目前已成为癌症治疗上最有希望的靶点之一。

有大量实验报道,应用显性负向STAT蛋白、STAT反义寡聚脱氧核苷酸或STATRNA干扰技术及STAT蛋白功能的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤细胞在体内外的生长和增殖[9-10]。

有研究报道JAK激酶抑制剂AG490可以下调Hep-2细胞中STAT3和p-STAT3蛋白的表达,抑制喉癌细胞增殖,促进喉癌细胞凋亡[11]。

吕海丽等[12]在研究中发现STAT3反义寡核苷酸能够诱导喉癌细胞凋亡,明显抑制其增殖。

李晓明等[13]利用反义技术转染STAT3反义寡核苷酸能够抑制喉癌Hep-2细胞的增殖及促进其凋亡,增强了放疗的敏感性,提高了放射治疗的效果,这表明选择性阻断细胞内STAT3信号转导通路联合放疗可能为喉癌的综合治疗提供新的途径。

Liu等[14]用STAT3特异性小分子抑制剂葫芦素B作用于喉鳞癌细胞系Hep-2细胞,发现葫芦素B可以抑制Hep-2细胞的STAT3活化,进而抑制其靶基因的表达,抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡,可以体内外抑制Hep-2细胞的生长。

2VEGF

2.1VEGF概述及在肿瘤中的作用机制VEGF是从牛垂体滤泡细胞液中分离出来的一种高度特异性促血管内皮细胞有丝分裂的生长因子,主要是与其受体（FMS样酪氨酸激酶1和含激酶插入功能区受体特异性结合后发挥生物学功能,如促进血管内皮细胞分裂增殖、增加血管通透性、对抗其凋亡过程等。

肿瘤的生长主要依赖于新生血管的形成,大多数恶性肿瘤的生长和转移过程中不断出现新生血管。

大量的研究表明在肿瘤演进过程中起到关键的作用的是VEGF,它已被确认具有高度特异及有效促进新生血管形成的作用。

VEGF在肿瘤中可以刺激血管内皮细胞,促进血管通透性增加为肿瘤的生长提供血供,为转移灶的形成提供必要的途径和血供。

同时,肿瘤细胞、肿瘤侵入的巨噬细胞和肥大细胞能分泌高水平的VEGF,促进内皮细胞增殖、迁移,诱导血管形成,促进肿瘤持续生长,并提高血管通透性,有利于肿瘤基质形成和肿瘤细胞进入新生血管,促进肿瘤转移。

另外,McMahon[15]还发现血管内皮细胞表面的VEGF有可能是一种旁分泌现象,同时也观察到肿瘤细胞可以生成VEGF并作用于自身,说明还存在自分泌效应。

2.2VEGF在喉癌中的表达国内外已有较多学者对VEGF在喉鳞癌中的表达进行了研究。

李正江

等[16]发现VEGF的免疫反应主要发生于喉癌细胞的胞质内,在喉鳞癌中VEGF的表达与肿瘤的临床分期和分化明显相关,与肿瘤部位、患者年龄和性别无明显相关性,提示VEGF在喉鳞状细胞癌的进展中具有重要的作用,对判断喉癌的恶性程度、病情进展有重要价值。

Sullu等[17]也认为高表达的VEGF很可能在喉癌的发生、发展中起重要作用。

Tse等[18]认为VEGF可成为判断不良预后的重要指标之一。

Baek等[19]认为VEGF-C和微淋巴管密度可作为预测淋巴结转移及肿瘤复发的一项指标。

大量研究提示VEGF表达与喉癌的淋巴结转移有关系,因此可把VEGF作为判断喉癌预后、颈淋巴结转移的一项重要指标。

2.3VEGF在肿瘤治疗中的应用肿瘤的生长、转移和预后与血管生成有密切的关系,抑制血管形成是近年来治疗头颈肿瘤的新策略。

利用VEGF及其受体为靶点的基因治疗,抑制肿瘤血管生成、阻断肿瘤的营养来源和转移通道从而达到治疗肿瘤的目的[20]。

Bock等[21]运用RNA干扰等方法降低头颈癌细胞系中VEGF-C的表达,证实VEGF-C的下调可减低肿瘤细胞增殖和侵袭能力。

另外,众多实验研究证明了VEGF在喉癌中阳性表达与颈淋巴结转移（包括隐性转移有密切关系,可反映颈淋巴结转移的情况,因此杨小敏等[22]认为可考虑将其作为声门上喉癌隐性颈淋巴结转移的预测指标,指导临床合理应用选择性颈清扫术。

3STAT3与VEGF在肿瘤中共同表达的意义

目前有较多的学者对肿瘤细胞中STAT3和VEGF表达的相关性进行了研究,目的是探讨两种基因在肿瘤发生、发展及复发、转移中的作用,以期为患者在治疗方案上的选择及预后判断提供参考。

STAT3基因表达增强使VEGF表达和肿瘤细胞血管形成能力增强,在肿瘤发生、发展中起重要作用[23-24]。

Xu等[25]研究表明STAT3在VEGF基因启动子区域有结合位点,持续激活STAT3能诱导VEGF表达,导致肿瘤新生血管形成。

Niu等[26]研究表明VEGF基因是直接由STAT3基因来调节的,并且认为STAT3在阻断由多种信号途径介导的肿瘤血管生成策略中是一个共同的分子靶。

此外,在细胞的恶性转化过程中,STAT3和VEGF间有可能还存在一种循环机制,即STAT3上调VEGF表达,而VEGF又通过自分泌机制与细胞表面的VEGFRs结合进一步激活细胞内的STAT3,从而进一步刺激VEGF表达,促进肿瘤新生血管的形成。

所以STAT3是内皮细胞增殖、迁移、血管管腔形成所必需的,阻断STAT3信号通路就会抑制内皮细胞的转移和管腔形成,阻碍肿瘤的供养。

4结语

STAT3与VEGF在喉鳞癌中均有较高的表达,可能与喉鳞癌的发生、发展及预后密切相关,而且它们之间也可能有较为密切的关系。

STAT3可能通过作用于VEGF促进肿瘤的发生、发展,具体作用机制和生物学作用还需进一步研究,所以研究这些基因在喉癌中的表达有望为喉癌的早期诊断、治疗方案的制订提供重要的参考。

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