新版工艺设计验证方案共155页.docx
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新版工艺设计验证方案共155页
文件编号
PVP-02-006-2014
文件版本号：
01
文件种类
验证类
共155页
第1页
制定部门
冻干制剂车间
制定人
制定日期
审查部门
冻干制剂车间
审查人
审查日期
生产管理部
中心化验室
运行保障部
审核部门
质量管理部
审核人
审核日期
批准人职务
质量受权人
批准人
批准日期
执行日期
回顾日期
注射用重组人干扰素α2b100万IU/支工艺验证方案
黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司
2015年
1.介绍：
黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于2013年竣工。
在注射用重组人干扰素α2b生产工艺验证之前对冻干制剂车间的工艺用水系统、空调净化系统、压缩空气系统、生产线主要生产设备、无菌模拟分装等已验证合格。
现计划对注射用重组人干扰素α2b100万IU/支规格的产品进行生产工艺的验证。
2.目的：
评价注射用重组人干扰素α2b生产系统要素和生产过程中影响产品
质量的各种工艺变化因素、提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生
产条件下生产出符合产品注册工艺要求的产品。
3.范围：
本方案仅适用于在本公司冻干制剂车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用重组人干扰素α2b的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
4职责
4.1验证实施小组
4.1.1负责验证方案的制定、实施。
4.1.2组织验证的实施，并做好确认记录。
4.1.3完成验证过程，整理确认记录，形成确认报告，并报相关部门领导审核批准。
4.2冻干制剂车间
4.2.1负责验证方案和报告的审查。
4.2.2参与验证过程。
4.2.3负责组织设备操作人员的培训，包括设备维护保养规程、操作规程、安全注意事项。
4.2.4根据生产工艺要求提供必备的生产环境、设备、设施、公用动力系统。
4.3质量管理部职责
4.3.1负责验证方案和报告的审核。
4.3.2参与再验证过程。
4.3.3审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等
4.4生产管理部
4.4.1负责验证方案和报告的审查。
4.4.2参与验证中系统的稳定性、可靠性等性能确认。
4.5中心化验室
4.5.1负责验证方案和报告的审查。
4.5.2确认使用仪器仪表均经过校准，且在有效期内。
4.5.3负责验证过程中取样样品的质量检验。
4.5.4负责验证过程中取样样品的微生物培养及检验。
4.6质量受权人
批准验证方案、报告。
5.验证内容:
5.1验证背景材料：
5.1.1产品基本信息
产品名称：
注射用重组人干扰素α2b
英文名称：
RecombinantHumanInterferonα2bforInjection
汉语拼音：
ZhusheyongChongzuRenGanraosuα2b
商品名：
复力生；
剂型：
冻干粉针剂；
规格：
1.0×106IU/支；
产品代码：
CP01；
批量：
30760支；
性状：
应为白色薄壳状疏松体，按标示量加入注射用水后应迅速复溶为澄
明液体。
适应症：
用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝）
等。
有效期：
30个月
包装：
低硼硅玻璃管制注射剂瓶，10支/小盒。
药品的贮藏条件：
2～8℃避光保存。
5.1.2处方物料清单：
名称
代码
处方量（规格：
100万IU/支）
批投料量（规格：
100万IU/支）
重组人干扰素α2b原液
YY01
1.0×109IU
3.076×1010IU
人血白蛋白
FL001
2.6g
400ml
甘露醇注射液
FL002
30g
4614ml
磷酸氢二钠（Na2HPO4）
FL004
0.538g
16.55g
磷酸二氢钠（NaH2PO4·H2O）
FL030
0.866g
26.64g
制成
1000支
30760支
5.1.3生产批量：
计划生产3批，批量：
30760支/批。
5.2验证条件：
此验证是建立在厂房、制药用水系统、主要生产设备已验证并合格，空气净化系统验证确认已合格，并在验证有效期内。
在培养基无菌灌装模拟试验已合格的基础上进行产品验证。
5.3工艺规程：
《注射用重组人干扰素α2b100万IU/支生产工艺规程》文件编码：
QFY-GY-IFN-002-01
5.4工艺流程图：
一级RO
饮用水
纯蒸汽
多效蒸馏水机
纯蒸汽发生器
EDI
出料
出料
轧盖
缓冲罐
灭菌
注射水清洗
硅化
抽真空干燥
灭菌
注射水清洗
铝盖
0.2μm滤芯
配剂
原液
纯化水
二级RO
注射用水
西林瓶
精洗
循环水
隧道灭菌
缓冲液
0.2μm滤芯
辅料
灌装
半加塞入箱
冻干
胶塞
压塞/出箱
干燥
贴标
入库
包装
目检
包装盒
标签
说明书
注射水使用点
D级区域
B级区域
A级区域
C级区域
纯蒸汽使用点
换热器
一般生产区
6.注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品验证工艺步骤风险评估：
6.1工艺风险分析结果详见《冻干制剂车间生产工艺风险评估报告》FXPG-02
7.验证项目、评估方法及标准：
7.1人员评估：
7.1.1目的：
评估参加注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品生产工艺验证的所有操作人员，其培训及健康检查情况是否符合要求。
是否需要进入洁净区的操作人员有经过相关培训。
7.1.2评估方法：
查阅培训档案，确认参加注射用重组人干扰素α2b100万IU/
支产品生产工艺验证的所有进入B级区操作人员均经过更衣培训。
所
有操作人员进行了相关培训及健康检查，身体健康。
培训内容检查包括：
A、2010年版GMP及药品管理法培训；
B、生产安全管理规程培训；
C、微生物基础知识及微生物污染的防范培训；
D、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程培训；
F、人员进出生产区操作规程培训；
G、注射用重组人干扰素α2b100万IU/支工艺规程培训；
H、注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品验证报告培训；
I、岗位操作规程培训：
G、健康档案。
7.1.3合格标准：
参加了注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品验证的所有操作人员，
已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，具有相关记录；
均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，其结果
应符合要求。
进入B级区人员更衣确认合格，并具有培训考核记录。
7.1.4检查结果：
见附表1-《人员确认表》
7.1.5结果评估：
评估人/日期：
7.2生产设备评估：
7.2.1目的：
注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经过确认，符合验证的要求。
7.2.2评估方法：
查阅主要设备的再确认报告均已完成且已得到批准，然后将报告编号及及检查情况记录在确认表中。
7.2.3合格标准：
注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经在确认，且验证报告得到批准。
7.2.4检查结果：
见附表2-《设备验证（确认）情况统计表》
7.2.5结果评估：
评估人/日期：
7.3相关质量标准、文件、规程及编码：
7.3.1原辅料质量标准：
原辅料名称
物料代码
内控质量标准文件编码
重组人干扰素a2b原液
YY01
QFY-QS-YY.001-2015（01）
人血白蛋白
FL001
QFY-QS-YL.1001-2015（02）
甘露醇注射液
FL002
QFY-QS-YL.1002-2015（01）
磷酸氢二钠（Na2HPO4）
FL004
QFY-QS-YL.1003-2015（01）
磷酸二氢钠（NaH2PO4·H2O）
FL030
QFY-QS-YL.1004-2015（01）
7.3.2包材质量标准：
包材名称
物料代码
内控质量标准文件编码
低硼硅玻璃管制注射剂瓶（2ml）
NB001
QFY-QS-NB.001-2015（01）
冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞（氯化）、13-D2
NB002
QFY-QS-NB.002-2015（01）
抗生素瓶用铝塑组合盖（Φ13）
NB003
QFY-QS-NB.003-2015（02）
注射用重组人干扰素α2b标签
WB001
QFY-QS-WB.001-2015（00）
注射用重组人干扰素α2b说明书
WB002
QFY-QS-WB.002-2015（00）
注射用重组人干扰素α2b小盒
WB003
QFY-QS-WB.003-2015（00）
注射用重组人干扰素α2b大箱
WB004
QFY-QS-WB.004-2015（00）
注射用重组人干扰素α2b泡沫箱
WB005
QFY-QS-WB.005-2015（00）
7.3.3注射用重组人干扰素α2b100万IU/支药液中间产品质量标准：
文件编码：
QFY-QS-BC.001-2015（01）
序号
检验项目
法定标准
内控标准
1
细菌内毒素检査
每100万IU应小于10EU
每100万IU应小于5EU
2
无菌检査
应无菌生长
应无菌生长
3
贮藏
避光保存。
4
有效期
暂定8小时。
7.3.4注射用重组人干扰素α2b100万IU/支成品质量标准：
文件编码：
QFY-QS-CP.001-2015（01）
序号
检验项目
法定标准
内控标准
1
鉴
别
免疫印记
应为阳性
应为阳性
2
物
理
检
査
外观
应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体
应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体
3
可见异物
应符合规定
应符合规定
4
装量差异
应符合规定
应符合规定
5
化学检定
水分
应不高于3.0%
应不高于2.7%
6
pH值
应为6.5~7.5
应为6.7~7.3
7
渗透压摩尔浓度
应符合规定
应符合规定
8
生物学活性
应为标示量的80%~150%；
100万IU/瓶：
0.80×106IU/支~1.50×106IU/瓶
100万IU/瓶：
2.40×106IU/支~4.50×106IU/瓶
应为标示量的85%~140%；
100万IU/瓶：
0.85×106IU/支~1.40×106IU/瓶
100万IU/瓶：
2.55×106IU/支~4.20×106IU/瓶
9
残留抗生素活性
不应有残余抗生素活性
不应有残余抗生素活性
10
无菌检查
应无菌生长
应无菌生长
11
细菌内毒素
每1支应小于10EU
每1支应小于5EU
12
异常毒性检查
观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加
观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加
13
不溶性微粒检查
每个供试品容器（份）中含10µm及10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过600粒。
每个供试品容器（份）中含10µm及10µm以上的微粒不得过6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得过600粒。
14
规格
100万IU/瓶
15
贮存条件
2~8℃避光保存
16
有效期
30个月
7.3.5与生产相关文件
7.3.5.1目的：
注射用重组人干扰素α2b、规格为100万IU/支工艺验证过程中，所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。
7.3.5.2评估方法：
查阅相关文件均为现行版本并已执行，且均经过培训并具有培训记录，然后将检查情况记录在确认表中。
7.3.5.3合格标准：
所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。
7.3.5.4检查结果：
见附表3-《相关文件统计表》
7.4生产环境评估：
7.4.1主要操作间温度和相对湿度：
7.4.1.1目的：
确认在产品验证期间，主要操作间的温度和相对湿度符合要求。
7.4.1.2评估方案：
在每批注射用重组人干扰素α2b100万IU/支产品生产过程中，每天上、下午各记录1次。
7.4.1.3标准：
级别
检测项目
A级
B级
C级
D级
温度
20～24℃
20～24℃
18～26℃
18～26℃
相对湿度
35-65%
35-65%
35-65%
35-65%
7.4.1.4温湿度监控记录见附表4-《温度和相对湿度统计表》
7.4.2主要洁净区操作室压差：
7.4.2.1目的：
确认在产品验证期间，主要操作室之间的压差符合GMP要求。
7.4.2.2评估方法：
每批注射用重组人干扰素α2b100万IU/支生产过程中，每天上午下午各
记录一次压差。
7.4.2.3标准：
检测项目
洁净室（区）与室外大气压
洁净级别不同的
相邻房间之间
产尘量大的房间
压差
≥10Pa
≥10Pa
保持相对负压
7.4.2.3压差监控记录见附表5-《压差统计表》
7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌：
7.4.3.1目的
确认产品验证时，主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合GMP要
求。
7.4.3.2评价方法：
在注射用重组人干扰素α2b100万IU/支生产过程中按《制剂车间洁净度
监测标准操作规程》（文件编号：
QFY-SOP-ZK-05049-01）检测各主要操作间
如灌装室（取样点如图1）、1-5号隔离器，灭菌后器具层流区，清洗后工
衣层流区，称量罩层流，动态悬浮粒子、沉降菌、浮游菌。
图1：
BR17为二号隔离器理瓶盘附近；
BR18为胶塞接收室门的左手边；
BR19为胶塞接收室门与滤液接收室门之间；（此处有在线悬浮粒子监测）
BR20为滤液接收室门的右手边；
BR21为二号与四号隔离器链接处附近；
BR22为B级走廊门的左手边；
BR23为冻干机入口附近；
BR24为冻干机出口附近；
BR25为灌装室中心附近。
图2：
一号隔离器
BR01为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；
BR02为左3与左4手套之间在线悬浮粒子处,且该点只进行悬浮粒子监测；
BR03为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌监测。
图3：
二号隔离器日常监测布点分布图及布点编号
BR04为理瓶转盘附近，此处有在线悬浮粒子，只做悬浮粒子监测；
BR05为理瓶盘外侧，此处有在线沉降菌，只做沉降菌监测；
BR06为灌装针头附近，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌、在线浮游菌，此处做悬浮粒子、沉降菌、浮游菌监测；
BR07为陶瓷泵安装区，此处做沉降菌监测；
BR08为出瓶口处，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌，此处做悬浮粒子、沉降菌监测。
图4：
三号隔离器日常监测布点分布图及布点编号
BR09为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；
BR10为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌监测
图5：
四号隔离器日常监测布点分布图及布点编号
BR11为蛇形弯处，此处只做沉降菌监测；
BR12为冻干机入口处，此处有在线悬浮粒子监测，做悬浮粒子监测和沉降菌监测。
图6：
五号隔离器布点分布图及布点编号
BR13为转盘处，只做沉降菌监测；
BR14为铝盖上料平台处，只做沉降菌监测。
图7：
灭菌后器具层流区布点分布图及布点编号
BR15为在线悬浮粒子处，只做悬浮粒子和沉降菌；
BR16为层流罩左下处，只做沉降菌。
图8：
清洗后工器具层流区日常监测布点分布图及布点编号
CR01为层流左半部中心附近；
CR02为层流右半部中心附近。
图9：
清洗后工衣层流区日常监测布点分布图及布点编号
CR03为层流右半部中心附近；
CR04为层流左半部中心附近。
图10称量罩日常监测布点分布图及布点编号
CR05为层流右半部中心附近；
CR06为层流左半部中心附近。
7.4.3.2合格标准：
悬浮粒子执行标准（动态）
级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
动态
≥0.5μm
≥5μm
法标
警戒限
纠偏限
内控限
法标
警戒限
纠偏限
内控限
A级
3520
80
126
172
20
1
2
3
B级
352000
5891
9287
12682
2900
455
755
1056
C级
3520000
893953
1400673
1907394
29000
6365
10342
14318
D级
不作规定
1415149
2130134
2845119
不作规定
9791
15203
20614
具体结果见附表6-《悬浮粒子监测确认统计报告》
7.4.4.2合格标准：
浮游菌：
参照
标准
洁净度级别
浮游菌（动态）CFU/m3
法标
警戒限
纠偏限
内控限
GMP（2010年修订）
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
3
4
5
C级
100
33
45
57
D级
200
38
51
65
沉降菌：
参照
标准
洁净度级别
沉降菌动态（Φ90MMCFU/4小时）
法标
警戒限
纠偏限
内控限
GMP（2010年修订）
A级
<1
<1
<1
<1
B级
5
2
3
4
C级
50
2
3
4
D级
100
3
4
4
7.4.4.3检查结果：
见附表7-《浮游菌监测统计报告》、附表8-《沉降菌检测统计报告》
7.4.5操作室、设备、人员表面微生物：
7.4.5.1目的
确认在产品验证期间，主要操作室、设备、人员表面微生物符合要求
7.4.5.2评价方法：
在注射用重组人干扰素α2b100万IU/支生产结束时，按《洁净区表面微
生物污染监测标准操作规程》（文件编号：
QFY-SOP-ZK-05052-01）、《洁净
区操作人员日常监测标准操作规程》（文件编号：
QFY-SOP-ZK-05051-01）对
灌装室、轧盖室操作室内表面、设备关键部位、人员的表面微生物取样后
进行微生物检查。
7.4.5.3合格标准：
洁净级别
接触（Φ55mm）cfu/碟
5指手套，cfu/手套
A级
＜1
＜1
B级
5
5
C级
25
—
D级
50
—
7.4.5.3检查结果见附表9-《微生物监测统计报告》
7.4.6操作室清场清洁：
7.4.6.1验证项目：
各操作室清场清洁
7.4.6.2评估方法：
在每批产品生产操作前，按照《洁净区清洁标准操作规程》（文件编号：
QFY-SOP-SC-03023-01），检查各岗位操作间清场、清洁符合要求。
7.4.6.3合格标准：
所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，地面洁净，设备及洁净区内
各表面、送风口、回风口洁净，无可见异物及生产遗留物，各种状态标识
正确无误，有QA签发的清场合格证。
7.4.6.4验证记录：
见注射用重组人干扰素α2b100万IU/支批生产记录（产品批号：
①20150501；②20150502；③20150503）。
7.4.7结果评估：
评估人/日期：
7.5公用介质：
7.5.1注射用水：
7.5.1.1目的：
确认在产品验证期间所用的注射用水符合注射用水质量标准及GMP要求；
7.5.1.2评估方法：
审查并确认在工艺验证期间注射用水系统的运行记录和各使用点的水质监
测结果。
取样点
取样位置
检测项目
WFI203
C级胶塞清洗室（胶塞清洗机）
TOC、细菌内毒素
WFI204
C级配液室（配液系统）
WFI208
C级铝盖清洗室（铝盖清洗机）
WFI209
C级器具清洗室
WFI212
冻干机房（冻干机CIP清洗站）
WFI213
D级洗瓶室（洗瓶机）
7.5.1.3合格标准：
系统运行正常，各使用点的水质日常监测结果应符合《注射用水质量标准》
（文件编号：
QFY-QS-YL.4003-2015（01））。
7.5.1.4验证记录：
详见注射用水水系统运行日志、注射用水检验报告单。
每批检查注射用水
TOC、细菌内毒素数据记录在下附表11-《注射用水统计表》中，注射用水
系统运行日志及注射用水检验报告单复印件附后。
7.5.2纯蒸汽：
7.5.2.1目的：
确认在验证期间，灭菌类设备及配液系统在蒸汽灭菌时，纯蒸汽的压力符
合规定，纯蒸汽冷凝水细菌内毒素符合规定；
7.5.2.2评估方法：
检查KJQS-8ES型胶塞清洗灭菌干燥机，KJSL-8ES型铝盖清洗灭菌干燥机、脉动真空灭菌器、配液罐纯蒸汽压力是否符合规定。
7.5.2.3评估标准：
纯蒸汽压力0.1～0.2Mpa;纯蒸汽冷凝水细菌内毒素＜0.25EU/ml;
7.5.2.4验证记录：
验证数据记录在附表12-《纯蒸汽使用情况统计表》中。
7.5.3结果评估：
评估人/日期：
7.6主要设备清洁、运行、维护：
7.6.1目的：
确认在产品验证期间，各主要设备的运行情况、清洁及维护情况符合要求；
7.6.2评估方法：
检查验证期间，各生产主要设备的运行情况，设备使用后清洁按相应设备
操作清洁保养规程进行清洁。
7.6.3合格标准：
运行状况良好、清洁状况及维护情况符合要求。
7.6.4验证记录：
将验证结果记录在附表13-《主要设备运行、清洁及维护情况统计表》中，
主
要设备的清洁记录和运行记录附后。
7.6.5结果评估：
评估人/日期：
7.7原辅料、包装材料：
7.7.1质量：
7.7.1.1评估方法：
检查注射用重组人干扰素α2b100万IU/支使用的所有原辅料、包装材料
是否有既定的质量标准，能否严格遵守。
7.7.1.2标准：
所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、
包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。
具体标准见：
7.7.2贮存条件：
7.7.2.1评估方法：
检查各种物料（特别是原辅料、低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干
燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖等）的贮存条件，
是否按各自要求的条件贮存。
7.7.2.2标准：
类别
物料名称
贮存条件
存放位置
原料
重组人干扰素a2b原液
2℃-8℃
BCD-308w冰箱
辅料
人血白蛋白
18℃-26℃
原辅料暂存室
甘露醇注射液
磷酸氢二钠（N
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