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过敏性紫癜免疫学机制研究进展

《免疫学概论》课程论文

过敏性紫癜免疫学机制研究进展

ResearchAdvancesinAllergicPurpuraImmunologicalMechanism

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2012年12月15日

摘要

过敏性紫癜是儿童中常见的一种疾病，是毛细管变态反应性疾病之一。

目前为止，其发病机制尚未完全阐明。

研究表明，过敏性紫癜主要是机体免疫异常造成的。

体液免疫异常是HSP发病的主要机制，其中IgA起着重要作用；其次，细胞免疫异常，特别是T细胞异常，凝血机制、炎症细胞因子的参与等因素在其发病免疫学机制中也起着重要的作用。

本文首先总体介绍了过敏性紫癜的免疫学机理，然后对起着的几个发病机制进行详细的综述，最后介绍了下中药干预对过敏性紫癜的治疗作用并对过敏性紫癜未来的治疗作了展望。

关键词：

过敏性紫癜；免疫异常；T细胞

Abstract

Henoch-SchӧnleinPurpuraisoneofcapillaryallergicdiseases,whichisacommondiseaseinchildren.Untilnow,itspathogenesisisnotcompletelyclear.Researchshows,bodydysimmunityisthemainreasonleadstoHenoch-SchӧnleinPurpura.Theprimarymechanismishumoralimmunity,andtheIgAplaysanimportantrole.Thentheothersalsoplayimportantroles,suchascellularimmuneabnormalities,especiallytheTcellabnormal,clottingmechanism,inflammatorycytokinesinvolvedinandsoon.ThisthesisfirstlyintroducestheimmunologicalmechanismofHenoch-SchӧnleinPurpura,thenthedetailpresentationofthemechanismsaregiven.Finally,traditionalChinesemedicineinterventiononthetherapeuticeffectofHenoch-SchӧnleinPurpuraissimplyintroduced.AndtheHenoch-SchӧnleinPurpurafuturetreatmentarediscussed.

Keywords:

Henoch-SchӧnleinPurpura;dysimmunity;Tcell

目录

1HSP的免疫学机理···················································1

2细胞免疫异常······················································1

2.1辅助性T细胞亚群Th1∕Th2失衡····································2

2.2CD4+∕CD8+细胞比例失衡···········································2

2.3CD4+CD25+调节性T细胞（Tr）和Thl7细胞······························2

2.4CD40-CD40L······················································3

3体液免疫异常······················································3

3.1IgA·····························································3

3.2其他Ig··························································4

4炎症机制··························································4

4.1炎症细胞因子····················································4

4.1.1白细胞介素-1··················································4

4.1.2白细胞介素-5··················································5

4.1.3转化生长因子-β1···············································5

4.1.4LTB4··························································5

4.1.5IL-21·························································5

4.1.6巨噬细胞移动抑制因子··········································6

4.1.7TNF-α························································6

4.1.8IL-2··························································6

4.2细胞浸润·······················································6

4.3黏附因子························································6

5HSP凝血机制······················································7

6HSP中药干预与免疫·················································7

7展望······························································7

参考文献····························································8

过敏性紫癜免疫学机制研究进展

过敏性紫癜（Henoch-schonleinppurpura，HSP）是一种毛细血管变态反应性疾病，是儿科的一种常见病，并发症多，复发率高。

就目前来看，其发病率呈现上升趋势，严重影响儿童的健康成长。

过敏性紫癜多在冬春季节发病，其病理基础是小动静脉炎和毛细血管炎。

临床可表现为皮肤紫癜、腹痛、关节肿痛及血尿等，若累及肾脏时称过敏性紫癜性肾炎（HSPN）。

现阶段对于HSP确切病因及发病机制不完全清楚，但它是一种由自身免疫复合物介导的系统性血管炎，属变应性系统性小血管炎综合征已经得到了大多数学者的认同。

HSP的免疫异常涉及多个方面，本文将对其免疫学机制中的T细胞功能异常、体液免疫异常、感染后免疫异常、炎症机制及凝血机制的研究现状进行综述。

1HSP的免疫学机理

HSP是一种由多因素致病的疾病，常常是个体遗传性、环境因素（如感染等）和免疫异常综合作用的结果。

HSP患者可见多克隆B细胞活化，免疫球蛋白分泌增加，但是T细胞数量有所下降，抑制性T细胞（CD8+）功能降低，CD8+可抑制B细胞分化和增殖从而抑制免疫球蛋白产生。

体液免疫障碍中CD8+功能异常起着主要作用。

故推测HSP发病的免疫学机制可能为：

干扰淋巴细胞的抗原物质致使抑制性T细胞障碍、使得多克隆B细胞活化、产生自身抗体引起HSP发生。

人体免疫调节是一个复杂而精细的网络，受到其它很多系统的影响，如内分泌系统、神经系统以及遗传因素等．在HSP免疫学研究工作中可见HSP起病初期有多项免疫指标异常，如免疫球蛋白升高、IgA结合淋巴数量增加的免疫复合物滴度增高等。

随着病情的恢复，免疫指标趋于正常，当出现一些脏器损伤时如发生HSPN时，这些免疫指标又会再次异常，故这些指标可以作为判断HSP预后的良好指标[1]。

2细胞免疫异常

HSP发病与T细胞亚群功能紊乱有关，T细胞亚群失调及功能低下为HSP重要的发病因素之一。

CD4+和CD8+细胞相互诱导、相互制约，调节正常免疫功能。

正常情况下T细胞亚群各组分之间的动态平衡是维持免疫系统内环境稳定的一个中心环节，表达CD4+的主要是辅助T细胞（Th），表达CD8+的主要是细胞毒性T细胞（Tc），CD4+，CD8+（Th,Tc）比例变化反映机体的免疫功能状况。

近年的研究发现，有一类CD4+CD25+的T细胞，即调节性T细胞（Tr），在HSP急性期数量明显减少，故推测Tr数量减少导致的免疫抑制效应不足可能是导致HSP免疫失衡的重要原因之一。

[2]～[3]

2.1辅助性T细胞亚群Th1∕Th2失衡

Th是CD4+T淋巴细胞的亚群，是细胞因子的重要来源，在机体特异性免疫和非特异性免疫中发挥非常重要的调节作用。

在适应性免疫应答中，Th1和Th2处于相对平衡状态，Th1∕Th2的平衡在免疫调节中发挥重要作用，当这种平衡遭到破坏，机体免疫调节失衡，则导致疾病的发生。

Th2细胞膜表达CD30并释放较多的可溶性CD30，CD30不仅是一个细胞表面标志，而且与Th2细胞功能有密切关系。

李文斌等[4]采用直接免疫荧光流式细胞分析技术检测HSP患儿急性期外周血单个核细胞CD4+CD30-Th和CD4+CD30+Th细胞亚群，结果显示，与健康儿童相比，HSP组Th2含量明显升高，而Thl含量明显降低。

表明HSP患儿急性期体内存在Th1∕Th2的失衡，主要为Th2的优势活化。

王成虎等的研究结果与李文斌的相符合，并由此结果设想到HSP是Th2占优势反应的疾病，HSP患者Th1细胞因子降低可能是Th2细胞在疾病发展中的结果。

调节体液免疫和细胞免疫的关键成分是CD4T辅助细胞，Thl介导细胞免疫，而Th2辅助B细胞产生抗体。

近几年，有研究表明HSP患儿PBMC表达CD30的阳性细胞率显著高于正常对照组儿童，由于PBMC中许多细胞均表达CD30，因此用CD4+∕CD30+细胞代表Th2细胞来研究Thl∕Th2的平衡可能更有重要的临床意义。

2.2CD4+∕CD8+细胞比例失衡

根据是否表达CD4+或CD8+T分子，T细胞可分成2大亚群：

CD4+的T细胞和CD8+的T细胞，各有不同的免疫功能。

CD4+T细胞可以分为3个亚群．分别是辅助性T细胞（THcells），迟发型超敏反应性T细胞（TDcells）和诱导性T细胞（Ticells）。

在十几年前就有学者研究发现，HSP急性期患者外周血CD4+细胞百分比降低，CD8+百分比增高，CD4+∕CD8+比值降低，提示CD4+∕CD8+细胞比例失衡可能是HSP发病的因素之一。

2.3CD4+CD25+调节性T细胞（Tr）和Thl7细胞

Thl7细胞可通过自分泌前炎症细胞因子，或通过分泌IL-17诱导单核∕巨噬细胞（MC）、内皮细胞、上皮细胞产生多种前炎症细胞因子及趋化因子，参与机体炎症反应或自身免疫反应。

杨军等[5]研究发现CD4+T细胞高表达IL-17A及IL-17F，Thl7细胞特异性转录因子ROR-γt表达明显增加，而CD4+CD25+Treg（regulatoryTcells，Treg）特异性转录因子Foxp3却明显减低，提示Thl7细胞高表达和CD4+CD25+调节性T细胞数量减少导致的免疫抑制效应不足，是导致过敏性紫癜免疫失衡的重要原因，且IL-6高表达与此密切相关。

2.4CD40-CD40L

CD40-CD40L为体内特异性免疫系统重要的一对共刺激分子，在机体的体液免疫和细胞免疫反应中均起重要作用，其表达异常与某些炎症反应、自身免疫性疾病和免疫缺陷病密切相关。

新近的研究发现，HSP患者T细胞CD40配体（CD40L）表达增强，导致T、B细胞联系增强。

CD40L主要存在于活化的CD4+T细胞表面，与单核-巨噬细胞或B细胞膜上表达的膜蛋白分子CD40交联，可引起内皮细胞活化，促进E选择素和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达增加，并协同TNF-α增强血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）表达，由此吸引大量中性白细胞穿过血管壁游走到炎症局部。

此效应可被抗CD40L单克隆抗体及抗CD40单克隆抗体或可溶性CD40L阻断。

CD40L与CD40交联后还可抑制淋巴细胞凋亡，使炎症持续发展。

因此，CD40L∕CD40交联后导致异常信号而产生的炎症反应在HSP免疫性血管炎病理损伤中产生重要作用。

[6]

3体液免疫异常

CDl9是成熟B细胞的特征性标志，也是鉴别B细胞最好的标志，许多实验证实HSP急性期患儿的CDl9显著升高，说明B淋巴细胞表达增高。

孙典青等[6]培养HSP患者外周血淋巴细胞，证实B细胞存在过度反应，即多克隆B细胞活化，并且培养液内免疫球蛋白IgA、IgM及IgG增加，提示HSP患者的体液免疫处于高反应状态。

3.1IgA

HSP患儿体液免疫功能上调，B细胞呈多克隆活化，尤以IgA为主，IgA在HSP发病机制中起重要作用。

Urizar等于1968年首次报道HPSN患者肾小球系膜区IgA沉积，自此HSP受累皮肤、肾小球、胃肠道血管壁IgA的沉积屡见报道。

Egan等在以往的基础上进一步发现，28例HSP患者表皮血管壁沉积的IgA均为IgA1，仅一例合并有IgA2亚类，因而认为IgA1为参与HSP发病的主要抗体。

IgAl分子CHl和CH2之间有一个可转动的铰链区，该区是IgAl分子O-连接糖基化的部位。

在IgA肾病中的研究发现，IgA1分子异常糖基化一方面降低肝细胞表面脱唾液酸糖蛋白的受体与IgAl的结合力，减少肝脏对血清中IgAl的清除致其血浓度升高，另一方面促进血清中单体IgAl聚合为大分子多聚IgAl，其加强IgAl与肾小球系膜细胞、细胞外基质的结合引起炎症反应。

Allen等报道IgAl异常糖基化也见于HSPN患者，但是HSP未累及肾脏者血清IgAl分子并无异常。

导致IgA沉积的原因主要有血清IgA产生增多、IgA特异性自身抗体异常、IgA1结构异常、IgA1受体表达异常以及补体的参与。

[7]～[9][1]

3.2其他Ig

有报道发现除了IgA外，血清IgE也有变化，Davin等[10]发现HSP患者中血清IgE多数升高，同时皮肤有IgE沉积物，血清IgE升高促进炎性介质的释放，炎性介质则改变毛细血管通透性，促进HSP发病。

李桦等[11]采用散射免疫比浊法将HSP患儿与正常儿童血清免疫球蛋白的含量进行对比，结果表明：

单纯型和混合型HSP患儿血清中IgE水平均较高，表明I型变态反应也可能参与致病，且IgE水平增高的HSP患儿免疫病理损伤以皮肤紫癜为主。

但是IgG、IgM的变化目前没有一致的定论，有学者认为IgG、IgM的失衡可增加肾脏受累的机会。

有实验发现HSP患者外周血单核细胞在体外培养后IgG各亚类较正常人升高。

IgG和IgM的变化规律及其带来的影响还有待进一步探究。

4炎症机制

4.1炎症细胞因子

4.1.1白细胞介素-1

是一种主要由活化单核巨噬细胞产生的多肽血管内皮细胞，肾系膜细胞等也可产生。

它是细胞因子网络中的关键因子，具有广泛的生物学活性，可促进T淋巴细胞增殖，增加NK细胞活性以及诱生其他细胞因子和活性物质，如白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（（IL-6）、γ-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）等。

HSP及过敏性紫癜肾炎（HSPN）患者血清IL-1活性水平明显高于正常组，尤以HSPN升高明显，这种改变与病情转归呈平行关系。

[12]

4.1.2白细胞介素-5

白细胞介素（IL）-5主要由激活的Th2产生，肥大细胞和嗜酸性粒细胞（EC）也可以自分泌方式产生，可促进EC增殖与分化和B细胞分泌的抗体向IgA转换，与体液免疫相关。

Kawasaki等[13]通过对HSP患儿急性期血浆细胞因子IL-2、4、5、6、10、13，肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）的测定，发现IL-5在肾脏受累程度明显增高，且在急性期高于恢复期，提示IL-5可能为发病机制中的起始因素之一。

4.1.3转化生长因子-β1

近年来研究证实，转化生长因子-β1（TGF-β1）是多种肾脏病发生发展的重要促发因素。

TGF-β1是一种负性免疫调节因子，可抑制或下调Th1和Th2，在维持机体免疫平衡中起重要作用。

Yang等[14]观察了26例HSP患儿，发现其急性期血浆TGF-β1水平升高，外周血单核细胞体外诱导后流式细胞仪检测发现，其急性期分泌TGF-β1的Th3达6.2％；而对照组未发现分泌TGF-β1的Th3，且TGF-β1与IgA水平呈正相关，从而推测TGF-β1对HSPN的发生发展起到一定的促进作用。

4.1.4LTB4

LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，具有很强的趋化作用和免疫调节作用。

孟凡茹等[15]发现HSP患儿血浆LTB4水平明显高于健康对照组，提示LTB4可能参与了HSP的发病。

研究还发现。

血浆LTB4水平与CD4+CD25+Treg细胞呈显著负相关，与Thl7细胞呈显著正相关，推测LTB4可能通过影响CD4+CD25+Treg∕Thl7细胞的分化，破坏机体免疫状态的相对稳定，参与HSP的炎症过程。

其理论依据为在细胞水平LTB4促进Th0细胞向Thl7细胞分化。

抑制Th0细胞向CD4+CD25+Treg细胞方向分化。

因此，阻断LTB4介导的相关炎症及免疫反应可能为治疗HSP提供新的途径。

4.1.5IL-21

IL-21是新近发现的一种细胞因子，主要由Th2细胞分泌，其生物学功能主要是刺激T细胞增殖、NK细胞增殖和分化及CD40特异性应答B细胞增殖。

HSP患儿急性期血浆IL-21水平下降，表明体内T细胞分泌IL-21可能受到抑制。

IL-21亦参与了人B细胞中Ig类别转换，初始B细胞在IL-21、CD40配体和IL-4共同作用下诱导IgG类别转换；但初始B细胞在IL-21和TGF-β共同作用下则诱导IgA转换，二者有协同作用。

由此推测，HSP患儿IgA和IgAl水平增高可能与IL-21水平降低，TGF-β水平增高有关。

4.1.6巨噬细胞移动抑制因子（macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF）

MIF是一种作用广泛的前炎性因子，可诱导IL-I、TNF、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等炎症因子的表达，诱导并活化单核巨噬细胞，引起免疫细胞介导的炎性损伤。

傅睿等[16]研究了MIF在紫癜性肾炎患儿肾组织中的表达水平及其与临床、病理改变的相关关系，结果表明，MIF在HSPN肾组织内的表达水平显著上调，并与肾脏病理改变程度、临床肾损害指标密切相关，提示MIF表达上调导致巨噬细胞浸润增加可能是HSPN肾损害的重要机制之一。

4.1.7TNF-α

由活化的单核∕巨噬细胞产生，活化的T细胞和NK细胞也可少量产生。

其生物学活性广泛，不仅是有效的肿瘤杀伤因子，而且还是机体炎症与免疫应答反应的重要调节因子。

HSPN患者血中TNF-α和可溶性的TNF-αI、II型受体（sR55和sR75）在治疗前均增高，提示HSPN患者促炎症细胞因子产生过度。

4.1.8IL-2

由TH1细胞产生，是活性最强的T细胞生长因子，且能增强NK细胞的活性，促进B细胞增殖并产生免疫球蛋白，以及促进γ-干扰素的产生。

研究表明HSPN患者IL-2的活性水平降低，而HSP急性期可溶性IL-2受体数目及功能却较恢复期和正常组升高和增强，与疾病活动性相关。

4.2细胞浸润

肾小球与间质可有单核巨噬细胞浸润，严重者有多形核细胞浸润，浸润细胞释放炎症介质和细胞因子，促进肾小球和间质的炎症反应。

在炎症反应中，中性粒细胞、单核细胞和其他滞留细胞通过凋亡机制在膜完整状态下被巨噬细胞识别和清除，从而保持适度免疫反应状态。

Ozaltin等[17]报道在HSP急性期凋亡细胞率明显高于恢复期，有助于早期控制炎症反应，修复血管损害，与疾病自限性有关。

[2]

4.3黏附分子

黏附分子由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞之间或细胞与基质之问相互接触和结合的一类分子，在介导炎症发生发展中起主要作用。

Dolezalova等[18]研究发现，黏附分子在HSP等导致内皮细胞损伤的血管炎中显著增高，提示其在HSP血管损伤的病理生理机制中起重要作用。

Ling等认为黏附分子在免疫炎症反应中起非常重要作用，研究中发现在HSP急性期细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子-1比恢复期明显增加，且与紫癜、腹痛、关节炎、关节痛有明显相关性，但在有肾脏受累特别是肾病综合征时，这两种黏附分子明显减低。

提出是否黏附分子可作为HSP的诊断或危险因素，是否极低水平的黏附分子是肾脏损伤的危险因素需要更多的研究。

5HSP凝血机制

与HSP发生有关的凝血因子主要是凝血因子Ⅻ，即纤维蛋白稳定因子。

HSP患儿由于沉积在血管壁的免疫复合物及参与炎症的补体的消耗，使HSP患儿急性期FⅫ减少，特别在HSP腹型患儿更为明显，故Kazunari等[19]认为，在皮疹尚未出现前的急腹症中，FⅫ减少对HSP腹型有鉴别诊断意义。

而Sano等[20]认为HSPN患儿血浆中凝血因子Ⅻ活性的降低与HSPN持续大量蛋白尿有关，亦是肾脏受累的危险因素。

6HSP中药干预与免疫

中药在HSP的免疫功能调节中发挥着重要作用。

经现代药理证实，黄芪具有明显的促进免疫活性的作用，在体液免疫，增强单核巨噬细胞活性，对体细胞、自然杀伤细胞释放免疫活性物质，诱生干扰素、白细胞介素等多方面表现出多种生物活性；五味子、蝉蜕、地龙、乌梅、大枣、炙甘草等对同种被动过敏性皮肤反应具有明显的抑制作用，有调节细胞免疫功能的作用，同时还有调节体液免疫功能的作用。

[21]许增华、胡宝金等[22]研究显示，在调节T淋巴细胞亚群水平及免疫球蛋白水平上，中药组提高CD3、CD4、CD8及IgG水平，降低CD4∕CD8比值及IgA、IgM水平较西药组明显，两组有显著性差异。

这与董勤、谢翠珠[23]的研究结果一致。

可见，中西医结合治疗HSP，尤其对反复发作的患儿比单纯用西药治疗效果好。

7展望

对于HSP免疫学变化的研究，目前为止还没有明确的定论。

就现阶段来说，只有从多因素、多个体、多水平、多侧面、多领域系统地观察HSP的免疫学变化，才能更客观的引出科学结论，以期最终对其病因及发病机制达到共识并得出明确的结论，完善对该疾病的认识，中西医结合治疗，改善预后，提高患儿的生活质量和降低HSP的发病率。

随着医疗科学技术的发展，相信在未来HSP不会再是难题。

参考文献

[1]谢海棠,张剑白.过敏性紫癜的免疫生物学研究进展[J].内蒙古民族大学学报.2009,24（4）:

453-456.

[2]