USP232中英对照USP38NF33.docx
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USP232中英对照USP38NF33
USP-232中英对照-USP-38-NF-33
<232>ELEMENTALIMPURITIES—LIMITS
INTRODUCTION
Thisgeneralchapterspecifieslimitsfortheamountsofelementalimpuritiesindrugproducts.Elementalimpuritiesincludecatalystsandenvironmentalcontaminantsthatmaybepresentindrugsubstances,excipients,ordrugproducts.Theseimpuritiesmayoccurnaturally,beaddedintentionally,orbeintroducedinadvertently（e.g.,byinteractionswithprocessingequipmentandthecontainerclosuresystem）.Whenelementalimpuritiesareknowntobepresent,havebeenadded,orhavethepotentialforintroduction,assuranceofcompliancetothespecifiedlevelsisrequired.Arisk-basedcontrolstrategymaybeappropriatewhenanalystsdeterminehowtoassurecompliancewiththisstandard.Duetotheubiquitousnatureofarsenic,cadmium,lead,andmercuy,they（attheminimum）mustbeconsideredintherisk-basedcontrolstrategyassessment.Regardlessoftheapproachused,compliancewiththelimitsspecifiedisrequiredforalldrugproductsunlessotherwisespecifiedinanindividualmonographorexcludedinparagraphthreeofthisintroduction.
Thedrugproductscontainingpurifiedproteinsandpolypeptides（includingproteinsandpolypeptidesproducedfromrecombinantornon-recombinantorigins）,theirderivatives,andproductsofwhichtheyarecomponents（e.g.,conjugates）arewithinthescopeofthischapter,asaredrugproductscontainingsyntheticallyproducedpolypeptides,polynucleotides,andoligosaccharides.
Thischapterdoesnotapplytoradiopharmaceuticals,vaccines,cellmetabolites,DNAproducts,allergenicextracts,cells,wholeblood,cellularbloodcomponentsorbloodderivativesincludingplasmaandplasmaderivatives,dialysatesolutionsnotintendedforsystemiccirculation,andelementsthatareintentionallyincludedinthedrugproductfortherapeuticbenefit.Thischapterdoesnotapplytoproductsbasedongenes（genetherapy）,cells（celltherapy）,andtissue（tissueengineering）.
Thelimitspresentedinthischapterdonotapplytoexcipientsanddrugsubstances,exceptwherespecifiedinthischapterorintheindividualmonographs.However,elementalimpuritylevelspresentindrugsubstancesandexcipientsmustbeknown,andreporteddocumented,andmadeavailableuponrequest.
ThischapterdoesnotapplytoThelimitsindicatedinthischapterarenotrequiredforarticlesintendedonlyforveterinaryuseandconventionalvaccines.Requirementslistedinthischapteralsodonotapplytototalparenteralnutritions（TPNs）anddialysates.DietarysupplementsandtheiringredientsareaddressedinElementalContaminantsinDietarySupplements<2232>.
SPECIATION
Thedeterminationoftheoxidationstate,organiccomplex,orcombinationistermedspeciation.Eachoftheelementalimpuritieshasthepotentialtobepresentindifferingoxidationorcomplexationstates.However,arsenicandmercuryareofparticularconcernbecauseofthedifferingtoxicitiesoftheirinorganicandcomplexedorganicforms.
Thearseniclimitsarebasedontheinorganic（mosttoxic）form.Arseniccanbemeasuredusingatotal-arsenicprocedureundertheassumptionthatallarseniccontainedinthematerialundertestisintheinorganicform.Wherethelimitisexceededusingatotal-arsenicprocedure,itmaybepossibletoshowviaaprocedurethatquantifiesthedifferentformsthattheinorganicformmeetsthespecification.
Themercurylimitsarebasedupontheinorganic（2+）oxidationstate.Themethylmercuryform（mosttoxic）israrelyanissueforpharmaceuticals.Thus,thelimitwasestablishedassumingthemostcommon（mercuric）inorganicform.Limitsforarticlesthathavethepotentialtocontainmethylmercury（e.g.,materialsderivedfromfish）aretobeprovidedinthemonograph.
ROUTESOFEXPOSURE
Thetoxicityofanelementalimpurityisrelatedtoitsextentofexposure（bioavailability）.Theextentofexposurehasbeendeterminedforeachoftheelementalimpuritiesofinterestforthreeroutesofadministration:
oral,parenteral,andinhalational.Theselimitsarebasedonchronicexposure.Theothertworoutesofadministration,mucosalandtopical,areconsideredtobethesameasoralforthepurposeofthisstandard,andthePDEsdescribedinTable1wouldapplytotheseproducts.Toaccountforthepotentialapplicationoftopicalproductstoinjuredorbrokenskin,topicalproductpermissibledailyexposures（PDEs）willbethesameasoralTable1,exceptasindicatedintheindividualmonograph.MucosalwillalsouseoralPDEs,exceptwhereotherwisestatedintheindividualmonograph.Considertheoralpermissibledailyexposures（PDEs）inTable1,asastartingpointindevelopingspecificPDEsforotherroutesofadministrationexceptwhereotherwisestatedintheindividualmonograph.[NOTE—TheroutesofadministrationofdrugproductsaredefinedingeneralchapterPharmaceuticalDosageForms<1151>.]
DRUGPRODUCTS
ThelimitsdescribedinthesecondthroughfourthcolumnsofTable1arethebasedailydosePDEsoftheelementalimpuritiesofinterestforadrugproducttakenbytheapatientaccordingtoindicatedroutesofadministration.Parenteralswithanintendedmaximumdoseofgreaterthan10mLandnotmorethan100mLmustusetheSummationOption.
Large-VolumeParenterals
Whenthedailydoseofaninjectionisgreaterthan100mL[largevolumeparenteral（LVP）],theamountofelementalimpuritiespresentinthedrugproductmustmaybecontrolledthroughtheindividualcomponentsusedtoproducetheproductcomponentoption.TheamountsofelementalimpuritiespresentineachcomponentusedinanLVParelessthanthevaluesincludedinthefifthcolumnofTable1.
ParenteralProducts
Parenteraldrugproductswithmaximumdailyvolumesupto2LmayusethemaximumdailyvolumetocalculatepermissibleconcentrationsfromPDEs.Forproductswhosedailyvolumes,asspecifiedbylabelingand/orestablishedbyclinicalpractice,mayexceed2L（e.g.,saline,dextrose,TPNs,solutionsforirrigation）,a2-Lvolumemaybeusedtocalculatepermissible
concentrationsfromPDEs.
<232>元素杂质-限度
介绍
本通则规定了制剂中元素杂质的限度。
元素杂质包括催化剂和环境污染物，可能出现在原料药、辅料或制剂中。
这些杂质可能本身就存在，也有可能是有意加入或无意引入的（如生产设备、密封容器系统间的相互作用）。
当元素杂质已知存在、已经加入或有可能引入时，必须保证杂质符合规定限度。
当分析人员测定如何符合标准时，可以适当采用基于风险的控制策略。
由于砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）和汞（Hg）是自然界普遍存在的元素，风险评估须至少要考虑这四种元素。
无论采用何种方法，所有制剂产品必须符合规定限度，各论另行规定和本介绍章节第三段描述的产品除外。
含有纯化蛋白和多肽（包括重组或非重组来源的蛋白质和多肽）的制剂，它们的衍生物及复方制剂（如偶合物）均在本通则范围内。
本通则也适用于含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的制剂。
本通则不适用于放射性药物、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成份或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和药品用于治疗用途有意加入的元素。
本通则不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
本通则所列限度不适用于辅料和原料药，本通则或各论另行规定除外。
但是原料药和辅料中的元素杂质水平必须已知、记录、需要时提供。
本通则不适用于兽药产品。
本通则所列要求也不适用于全胃肠外营养液和透析液。
膳食补充剂及其成份参见USP<2232>膳食补充剂中的污染元素。
元素形态
测定氧化态、有机络合物或复合态称为元素形态。
每种元素杂质都可能以不同的氧化态或络合态存在。
但是，砷和汞因其无机形态和络合形态均具有不同毒性，故需特别关注。
砷的限度基于其无机形态（毒性最大）。
可以用总砷测试法来测定砷，即假设待测物料中的砷均为无机形态。
如果用总砷测试法，结果超出限度，可通过其它方法定量检测不同形态的砷，证明无机形态的砷符合质量标准。
汞的限度基于其无机（2+）氧化态。
甲基汞形态（毒性最大）在药物中十分罕见，因此，汞的限度是假设其为最常见的无机形态（二价汞）制定的。
可能含有甲基汞的产品（如鱼制品），其限度在各论中有规定。
接触途径
元素杂质的毒性与其接触程度（生物利用度）有关。
根据三种给药途径：
口服、注射和吸入，每种目标元素杂质的接触程度已经确定。
限度是基于长期接触而制定的。
另外两种给药途径：
粘膜给药和局部用药，其限度同口服药品，表1中描述的日接触量（PDE）也适用于这些产品。
用于受伤或破损皮肤的局部给药，其允许的日接触量（PDE）同表1中的口服制剂，各论另行规定除外。
除各论另行规定外，粘膜给药PDE也可参考表1中的口服制剂。
各论另行规定除外，表1中口服制剂的PDE可以作为开发其他给药途径PDE的起始点。
（注意：
USP通则<1151>药物剂型中规定了药品的给药途径。
）
制剂
表1中2-4列所列限度是根据病人指定的用药途径，按照基本日服用量计算出的目标元素杂质允许的日接触量。
最大剂量在10mL到100mL之间的注射剂必须使用下述加和法计算。
大容量注射剂
当注射剂的日剂量超过100mL[大容量注射剂（LVP）]时，药品中元素杂质的量可能会通过下述单组分法控制。
LVP中每个组分所含元素杂质的量要小于表1中第五列的数值。
注射用药
注射用药如果最大日给药体积达到2L，则可以使用最大日给药体积来计算PDE的允许浓度。
对于日剂量在标签上注明和/或临床确定的药品，可以超过2L的（如生理盐水、葡萄糖、全胃肠外营养液、冲洗剂），2L的体积可以用于计算PDE的允许浓度。
Table1.ElementalImpuritiesforDrugProducts
制剂元素杂质
Element
元素
OralDailyDosePDEa（μg/day）
口服日服用PDE
ParenteralDailyDosePDE（μg/day）
注射日服用PDE
InhalationalDailyDosePDE（μg/day）
吸入日服用PDE
LVPComponentLimit（μg/g）
LVP组分限度
Cadmium镉
5.0
2.5
23.4
0.25
Lead铅
5.0
5.0
5.0
0.5
Inorganicarsenica
无机砷
15
15
21.9
1.5
Inorganicmercurya
无机汞
3015
31.5
1.2
0.15
Iridium铱
100
10
1.5
1.0
Osmium锇
100
10
1.5
1.0
Palladium钯
100
10
1.0
1.0
Platinum铂
100
10
11.5
1.0
Rhodium铑
100
10
11.5
1.0
Ruthenium钌
100
10
11.5
1.0
Chromium铬
11000
1100
32.9
—c
Molybdenum钼
3000180
150090
107.6
9.0
Nickel镍
200600
2060
56.0
6.0
Vanadium钒
100120
1012
11.2
1.2
Copper铜
30001300
300130
3013
13
aSeeSpeciationsection.见元素形态章节
Table2.DefaultConcentrationLimitsforDrugSubstancesandExcipientsExampleConcentrationLimitsforComponentsofDrugProductswitha10-gMaximumDailyDose
表2最大日服用剂量为10g的制剂组分浓度限度举例
Element
元素
ConcentrationLimits
（μg/g）forComponentsUsedinOralDrugProducts
口服制剂中组分的浓度限度（μg/g）
ConcentrationLimits（μg/g）forComponentsUsedinParenteralDrugProducts
注射剂中组分的浓度限度（μg/g）
ConcentrationLimits
（μg/g）forComponentsUsedinInhalationalDrugProducts
吸入剂中组分的浓度限度（μg/g）
Cadmium镉
0.5
0.25
0.20.34
Lead铅
0.5
0.5
0.5
Inorganicarsenica
无机砷
1.5
1.5
0.20.19
Inorganicmercurya
无机汞
31.5
0.30.15
0.10.12
Iridium铱
10
1.0
0.15
Osmium锇
10
1.0
0.15
Palladium钯
10
1.0
0.15
Platinum铂
10
1.0
0.15
Rhodium铑
10
1.0
0.15
Ruthenium钌
10
1.0
0.15
Chromium铬
1100
110
0.30.29
Molybdenum钼
30018
1509.0
10.76
Nickel镍
2060
26.0
0.50.60
Vanadium钒
1012
11.2
0.10.12
Copper铜
300130
3013
31.3
aSeeSpeciationsection.见元素形态章节
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