一致性评价药学申报资料.docx

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一致性评价药学申报资料

附件2

化药仿制药口服固体制剂一致性评价

申报资料要求

（征求意见稿）

第一部分：

研究资料信息汇总表

（研究综述部分）

一、目录

1.1品种概述

1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况）

1.1.2批准及上市情况

1.1.3临床信息及不良反应

1.1.4最终确定的处方、工艺及标准情况

1.1.5生物药剂学分类

1.2剂型与产品组成（CDE格式为2.3.P.1）

1.3产品再评价研究（参照CDE资料“3.2.P.2产品开发”）

1.3.1处方组成

1.3.1.1原料药

1.3.1.2辅料

1.3.2制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）

1.4生产（参照CDE资料3.2.P.3，删去与注射剂相关的叙述）

1.4.1生产商

1.4.2批处方

1.4.3生产工艺和工艺控制

1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制

1.4.5工艺验证和评价

1.4.6临床试验/BE试验样品的生产情况

1.5原辅料的控制

1.6　包装材料（基本同3.2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调）

1.6.1包装材料类型

1.6.2选择依据

1.7质量控制（基本同CDE资料3.2.P.6制剂的质量控制）

1.7.1质量标准

1.7.2分析方法

1.7.3分析方法的验证

1.7.4批检验报告

1.7.5杂质谱分析

1.7.6质量标准制定依据

1.8对照品

1.9稳定性（参照CDE资料“3.2.P.7稳定性”）

1.9.1稳定性总结

1.9.2后续稳定性承诺和稳定性方案（针对有处方和生产工艺改变的品种）

1.9.3稳定性数据

1.10参比制剂

1.10.1参比制剂的选择

1.10.2基本信息

1.10.3质量考察

1.10.4溶出曲线考察

1.10.5溶出曲线长期稳定性考察

1.11体外评价

1.11.1质量一致性评价

1.11.1.1国内外质量标准收载情况比较（含国内外药典标准、橙皮书等）

1.11.1.2关键质量属性研究（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）

1.11.1.3参比制剂与被评价制剂的检验结果

1.11.2溶出曲线相似性评价

1.11.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）

1.11.2.2不同溶出仪之间结果差异考察

1.11.2.3批内与批间差异考察

1.11.2.4溶出曲线相似性比较结果

1.12体内评价

1.12.1生物等效性（按CDE相关资料要求提供）

1.12.1.1用于生物等效性试验的样品处方及生产规模

1.12.1.2不同规格产品的生物等效性试验情况

1.12.1.3生物等效性试验设计与实施

1.12.1.4试验受试者

1.12.1.5方案偏离

1.12.1.6安全性评估

1.12.1.7试验结果

1.12.1.8生物样本分析测定

1.12.1.9分析方法验证

1.12.1.10质量保证

1.12.2临床有效性

1.13综合评价

1.14参考文献

1.15附件

二、信息汇总表正文及撰写要求

1.1　品种概述

1.1.1历史沿革

说明同品种原研产品上市背景信息，包括品种治疗领域、国内外上市情况、立题的合理性分析。

提供包括原研药或国际公认的同种药物以及被仿制药的质量概况或文献资料来论证本品剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

1.1.2　批准及上市情况

介绍产品INN名、通用名、商品名等名称批准以及上市后变更情况。

说明再评价品种具体的已上市信息。

包括剂型，规格，批准时间（批准文号）、执行标准、标准号、有效期等内容。

简要说明本再评价品种自批准上市以来的生产销售、相关变更及质量稳定性情况。

1.1.3　临床信息及不良反应

主要不良反应，收集生产企业统计的不良反应情况，对于治疗窗狭窄的药物说明临床治疗安全窗口指数。

1.1.4　最终确定的处方、工艺及标准情况

处方如有变更，应以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。

列表方式的示例如下：

再评价品种处方组成变化汇总

原研产品处方

变更前处方

变更后处方

主要变化及原因

工艺如有变化，应以文字或列表方式说明变更前生产工艺，变更后生产过程，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。

列表方式的示例如下：

生产工艺变化汇总

变更前生产工艺

变更后生产工艺

主要变化及原因

对于仅涉及工艺变化、而不涉及处方变化的品种，也应列出制剂处方，并核实与已批准的处方的一致性。

列表说明拟定处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方情况的差别及优势，以及与原研产品或参比制剂处方情况的异同及其依据。

如无法核实，应说明理由。

列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。

如有关联变更，应说明关联变更的具体事项及变更理由。

1.1.5生物药剂学分类

列表说明不同来源的生物药剂学分类，以文献为主，必要时，进行试验研究或验证。

不同来源的生物药剂学分类

来源

分类情况

世界卫生组织发布的BCS分类（2005年）

NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）

tsrlinc网站的BCS分类

BDDCS分类

……

1.2剂型与产品组成

（1）说明具体的剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

说明产品所使用的包装材料或容器。

用流程图简要表述制剂工艺过程，并说明生产工艺关键点（如为包衣制剂，应说明包衣材料），及与参比制剂生产工艺的主要差异。

1.3产品再评价研究

结合原研药或者参比制剂的质量概况（QTPP），简要说明产品再评价目标，包括剂型、规格的选择依据，以及处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。

1.3.1处方组成

1.3.1.1原料药

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、不同pH条件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等等）及其控制。

说明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及依据。

如进行了原料药和辅料的相容性试验，简述试验情况，包括试验设计、考察指标、试验结果等。

1.3.1.2辅料

简述辅料是否适合所用的给药途径，结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。

如有变更，对变更处方后新增辅料的合理性进行分析。

1.3.2制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）

1.3.2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容）

简述处方研究的主要内容。

包括处方再评价与开发的基本思路，试验设计、考察指标和方法，试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，处方的放大和调整等。

示例如下：

某普通片剂的处方研究小结：

调研情况表明，本品原处方组成与原研产品存在较大差异，为确保其质量与疗效的一致性，参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等，确定了辅料的基本种类；参考原研药的重量和大小、以及各辅料常规用量，确定了辅料的用量范围，以××××为指标，采用××××方法，对××××的种类和用量进行了比较筛选，对××××处方进行了研究，以原研药为对照药，结果显示××××，根据以上研究确定了初步的处方；在以上研究基础上，进行了影响因素稳定性考察，与原研药进行了××××的质量对比；在批量放大过程中，对××××进行了调整，确定了最终处方。

以列表方式说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的研究与验证。

示例如下：

再评价产品处方组成变化汇总

小试处方

中试处方

大生产处方

主要变化及原因

支持依据

过量投料：

过量投料的必要性和合理性依据。

1.3.2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容）

综述生产工艺评价研究的主要过程、主要内容与关键点。

包括生产工艺开发的基本思路、试验设计、考察指标和方法、试验结果，与原研药或参比制剂的比较研究情况，批量放大过程中的调整等。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性研究与验证。

汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：

批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。

示例如下：

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

如果涉及到生产工艺的局部变更，对于分属Ⅱ类变更和Ⅲ类变更的工艺变更情况，应重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。

如果处方变更涉及工艺变更，也应提供完整的工艺研究和验证资料。

结合变更情况，应重点阐述针对变更所进行的研究和验证工作及自我评价。

包括关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性分析；起始物料、中间体的质量控制合理性、变更后生产工艺的合理性和可放大性、验证工作情况等。

同时应阐述处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模。

1.4　生产（参照CDE资料3.2.P.3生产，删去与注射剂相关的叙述）

1.4.1生产商

生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

1.4.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成分执行的标准。

如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。

对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

工艺中使用到并最终去除的溶剂

1.4.3生产工艺和工艺控制

（1）工艺流程图：

提供简单明了的工艺流程图。

（2）工艺描述：

以目前生产的最大批量（或改变处方后的注册批）为代表,按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。

（3）主要的生产设备：

列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。

如不匹配，应提供充分的依据。

示例如下：

生产设备名称

型号

正常批量范围

关键技术参数

生产厂

备注

（4）现行生产规模及其依据：

说明大生产的批量及其制定依据。

如拟定的批量超出了目前生产的最大批量（包括临床试验/BE试验样品）所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。

制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况