NOD样受体.docx

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NOD样受体

细菌感染的先天免疫传感器的识别

1，苏希尔·库马尔英格尔1，Harshad

免疫实验室，生物科学系研究​​所，印度科学教育和研究（IISER）博帕尔，印度

2，瑜珈Vemana大学微生物学系，Kadapa，印度

3，WPI宿主防御，免疫学前沿研究中心，日本大阪大学，日本的实验室

SK和HI同样对这项工作的贡献。

人士Himanshu库马尔博士，免疫实验室，生物科学系，印度研究所的科学教育和研究（IISER），通讯地址：

博帕尔印度。

电子邮件：

hkumar@iiserb.ac.in

摘要

通过激活先天免疫和适应性免疫，微生物挑战的主机发起一系列的防御过程。

先天免疫系统包括传感器或模式识别受体（PRRS）上表达的免疫和非免疫细胞和感保守来源于病原体的分子或在不同的室中的宿主细胞的病原体相关的分子模式（PAMPS）。

PAMPS猪蓝耳病的识别触发的炎性细胞因子和I型干扰素通过诱导的抗菌效应的反应。

在先天免疫和宿主防御，蓝耳病，如Toll样受体（TLRs），NOD-的受体（NLRS），RIG-I-的受体（RLRs），以及DNA传感器及其相应的PAMPS的几个家庭都得到了很好的研究。

在这里，我们回顾了最近的调查结果细菌识别Toll样受体和NLRS，由这些传感器的信号转导通路激活。

关键词：

 细菌感染， 先天免疫， 模式识别受体， Toll样受体， NOD样受体

介绍

病原体入口处进入主机发起来源于病原体的分子的阵列和主机传感器之间复杂的相互作用。

这些相互作用的目标是通过动态网络的先天免疫细胞和它们的调停的分子（Akira等人2006年，2007年aMedzhitov）适当的免疫反应的诱导。

在哺乳动物中，免疫力分为两部分，先天免疫和适应性免疫。

先天免疫力，这是最有效的第一道防线，在防守中起着至关重要的作用，对多数微生物感染（詹韦1989）。

这种免疫系统由一个家庭的可溶性分子和各种先天免疫细胞。

的可溶性分子，如补体和抗微生物肽，绑定的病原体，并启动其间隙通过转录独立的免疫过程如吞噬作用，脱颗粒，和补体结合，以消除病原体。

先天免疫细胞包括各种组织的巨噬细胞，树突状细胞，并表达了家庭的模式识别受体（PRRS）被称为先天受体或传感器的嗜中性粒细胞。

PRRS是进化上保守胚芽行编码的受体感觉到来源于病原体的签名称为病原体相关的分子模式（PAMPS）分子。

PAMPS是建立在主机感染致病性不仅是必要的，但也很重要的病原体的生存。

PRRS包括如Toll样受体（TLR），类似NOD-的受体（NLRS），RIG-I等的受体（RLRs），C-型凝集素受体​​（CLRS），和检测的DNA分子（Kumar等人的几个家庭。

2009A）。

在各舱室的细胞，包括细胞表面，内吞小泡和细胞质（Janeway和2009年Medzhitov2002年，晃，：

Barbalat等。

2011）的的PRRS意义PAMPS 。

TLR和NLR的大部分成员在检测细菌中发挥了举足轻重的作用，，而RLRs和DNA传感器主要是必需的感知的病毒（Inohara等。

2007年b，2005年，Medzhitov 弗兰基等人，2009年，Ranjan等人，2009年）。

与此相反，C-型凝集素是必不可少的，用于感测真菌和分枝杆菌（Figdor等人，2002）。

由PRRSPAMPS的感测启动级联激活各种转录因子如NF-κB和干扰素调节的因素（IRFS）的信号转导途径，通过生产的各种抗微生物肽，促炎细胞因子，趋化因子诱导的抗菌响应，I型干扰素（干扰素）（2007年Trinchieri和谢尔河合2011年，黑泽明）。

总的来说，这些反应开始通过直接杀灭或抑制病原体的复制的先天免疫系统来清除感染。

此外，诱导的先天免疫反应的启动病原体特异性的适应性免疫通过B-或T-淋巴细胞（Nemazee等人，2006，岩崎和Medzhitov2010）。

本文将集中在最近的调查结果的确认致病细菌及其零部件的Toll样受体和的NLRS，以及由这些传感器的信号转导通路激活。

Toll-样受体

收费的发现，它的作用在果蝇胚胎发育的特点在20世纪90年代末（Anderson等，1985，1985年b）。

十年后，一个突破性的发现，即，参与的人数不仅在背腹极性的决心，但也真菌免疫果蝇（Lemaitre等人，1996）。

一年后，第一个电话同源基因被确定在人类，并命名为Toll样受体（TLR），现在被称为TLR4和生产的炎性细胞因子激活先天免疫反应的能力，通过鉴定（Medzhitov等人，1997）。

TLRs是从线虫到人类的进化上保守的胚系编码的受体。

至目前为止，已确定10和12的TLR家族成员在人类和小鼠，分别。

TLR1-9在人类和小鼠中是保守的，但是，还没有已知的配位体对小鼠TLR8。

此外，小鼠TLR10非功能性的，因为逆转录病毒插入（哈桑等人，2005）。

非功能性的，因为人类TLR11是一个终止密码子的编码序列（Takeda等人，2003年，河合和Akira2010）。

TLRs是I型跨膜组成的糖蛋白受体的胞外结构域含有富亮氨酸重​​复序列（LRRs结构）的不同数量和胞质域称为Toll/IL-1R域（TIR），其同源性的基础上与胞内结构域的IL-1受体（IL-1R）（鲍伊等人，2000）。

各种Toll样受体与配体的胞外结构域的晶体结构已被报道。

一个典型的LRR由β-折叠和α-螺旋循环连接，产生一个的马蹄形结构（贝拉等人，2008年）。

Toll样受体含有19-25小食食肆的共识，然而，在这些小食食肆不允许序列形成的螺旋，β-折叠的的马蹄形结构（2011年康和李）周围的。

LRR-N-终端（NT）和LRR-C终端（CT）图案，含有二硫键的小食食肆的胞外结构域的上限。

的胞外域含有分布在表面的糖基以外的侧面，作为一个站点的配体结合，导致受体的二聚化（Botos等人2011）。

然而，感测配体聚糖的确切作用尚不清楚。

Toll样受体是已知的充当二聚体，无论是同型二聚体或异源二聚体。

Toll样受体表达在不同的免疫细胞如树突状细胞，巨噬细胞，B-细胞，以及在非免疫细胞如成纤维细胞和上皮细胞。

TLR1，TLR2，TLR4，TLR5，TLR6定位于细胞表面，而TLR3，TLR7，TLR8和TLR9定位于内体室（Kumar等。

，2009A，2009B，2011）。

检测革兰氏阳性和革兰阴性细菌的Toll样受体

细胞壁的结构和组合物的基础上，作为革兰氏阳性和革兰阴性细菌分类。

独特的细胞壁成分的这些类的细菌作为PAMPS的Toll样受体。

革兰氏阳性细菌，其特征在于由一个厚的肽聚糖层（PGN），作为配位体的感测到的TLR2。

在除了PGN，TLR2的感官的其他几个PAMPS，如脂磷壁酸质（LTA），二酰基脂肽，和三酰基脂肽，当TLR2与TLR1或TLR6（图1A），形成了一个hetrodimer 。

LTA和二酰基脂肽TLR2/6的异源二聚体，而感测到的感测到三酰基脂肽由TLR1/2异源二聚体（Krutzik等人，2003年，Takeuchi等人，2000年，2002年）。

的TLR2在TLR2缺陷小鼠均敏感的金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌感染（Echchannaoui等人，2002），这表明在检测革兰氏阳性细菌中的关键作用。

最近，结果表明，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌 TLR2和TLR4分别下调细胞与细胞之间的相互作用，并促进整个上皮细胞转。

这些研究提供了更多的作用，TLR2和TLR4的细菌感染（Clarke等人，2011）。

图1。

 PAMPS表示由不同类的细菌。

（A）革兰氏阳性菌：

PGN（肽）[TLR2，NOD2，磷壁酸（TA）TLR2，脂磷壁酸（LTA）[TLR2/6]和鞭毛TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4]。

（B）革兰氏阳性菌：

LPS（脂多糖）[TLR4]，PGN（肽）[TLR2，NOD1，NOD2，鞭毛TLR5，NAIP5，NAIP6，NLRC4]，孔蛋白[TLR2，棒蛋白（T3SS类型III分泌系统）[NAIP2，NLRC4]（C）分枝杆菌：

TDM（海藻糖二霉菌酸酯）[TLR2，MARCO，Mincle的，分枝菌酸（MA）[TLR2/4]，LAM（脂阿拉伯甘露聚糖）[TLR2，AG（阿拉伯半乳聚糖）[TLR2]，PGN（肽）[TLR2，NOD2，PIM（磷脂酰肌醇甘露糖），TLR4。

（D）支原体：

MALP-2和M161-AG（如巨噬细胞活化脂肽和M161抗原脂质相关膜蛋白）灯，如TLR2/6]。

CPG-DNA[TLR9]。

先天传感器（S）显示在方括号中。

甲革兰氏阴性细菌细胞壁包括一个额外的外膜和包含脂多糖（LPS），也被称为内毒素。

LPS是immunopotent的PAMP和毒力因子的被感测到的TLR4（波尔托拉克等人，1998）（图1B），革兰阴性菌。

研究表明，传感LPS是依赖于非TLR载体蛋白和共受体（Gioannini等人，2004）。

在体内的研究已经表明，LPS是由LPS-结合蛋白（LBP），这是一种急性感测相结合蛋白，而LPS-LBP复合物结合到吞噬细胞通过CD14。

CD14然后传送LPSMD2，相关联的分子与TLR4低聚这种受体（岛津等人，1999），并且这导致。

对LBP-缺陷小鼠的研究已经表明，LBP是必不可少的快速诱导对腹腔内的沙门氏菌感染的炎症反应（杰克等人，1997）。

同样，最近的证据还强调了参与CD14在LPS诱导的内吞作用的革兰氏阳性菌和控制器的水泡贩运诱导跨膜运输（Zanoni等2011）。

在一项研究中，小肠结肠炎耶尔森氏菌，鼠伤寒沙门氏菌感染的显示是依靠一个TLR适配器上，长途/白细胞介素1受体结构域含适配器诱导IFN-β（TRIF），这是以前参与在病毒检测。

与野生型（WT）小鼠，TRIF缺陷的小鼠（特里夫LPS2），携带突变在lps2等位基因相比，表明减值生产的I型干扰素。

据推测，TRIF依赖性信号用于细菌检测是不可或缺的，并提供通过先天反应产生的IFN-β，巨噬细胞，诱导由NK细胞的IFN-γ的生产（索托隆戈等人2011）。

在不同的研究中，它已被证明TLR3起着不可或缺的作用衣原体感染后，因为缺乏小鼠TLR3显示，细菌负荷的增加（Derbigny等人，2010年，2012年）。

革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都含有一个共同的配位体，鞭毛蛋白，它定位在鞭毛。

鞭毛蛋白包括恒定结构域（D0和D1）由α-螺旋和高可变域（D2和D3）由β-折叠（米仓等人，2003）。

TLR5识别侵入的细胞或组织（Hayashi等人，2001年）的期间在鞭毛蛋白的保守结构域D1 。

TLR5主要是表达对肠道表面CD11c +固有层细胞（LPC）的。

TLR5 -/-小鼠沙门氏菌感染后，表现出减值运输的细菌从肠道，肠系膜淋巴结，从而暗示了一个TLR5相关的检测肠道致病菌（植松等，2006）。

此外，一个子集固有层树突的细胞（LPDCs），表面CD11c 喜 CD11b的喜 LPDCs，被​​确定为专门的细胞TLR5。

在TLR5的鞭毛蛋白，存在于上皮细胞触发分化的T Ĥ类型的细胞和幼稚的B细胞（植松等，2008）。

这就解释了TLR5表达上的上皮细胞表面，这是主要的网站细菌侵袭的作用。

有报道表明，TLR5缺陷小鼠发展自发结肠炎，这可以解释由TLR5信令废除，然而，这自发性的确切机制还没有很好理解，（维杰Kumar等，2007）。

在进化，某些革兰氏阳性菌，如幽门螺旋杆菌，空肠弯曲菌的过程中，已经修改的残留物，以防止检测TLR5在鞭毛蛋白的保守结构域，从而逃避宿主先天防御（安徒生Nissen等人。

2005年）。

的细菌的DNA或CpG基序作为PAMP为TLR9的内体膜（海米等人，2000），这是位于服务。

TLR9最初是存在于内质网中的UNC93B1（Tabeta等人，2006年，Kim等人，2008）的控制下被输送到内体。

在胞内室，TLR9进行溶酶体蛋白水解产生功能性受体（：

埃瓦尔德等。

，2008年，2011年）。

TLR9缺陷树突状细胞表现出减值的CpG-DNA识别，但这种活动恢复后，将重组C-末端的裂解片段，检测到的配体和诱导细胞因子产生（埃瓦尔德等人，2008年，Park等人，2008年）。

在最近的一份报告中，组织蛋白酶和天冬酰胺肽链内切酶识别在TLR9处理。

同样的，这一类的肽链内切酶还示出参与其他内体本地化Toll样受体，如TLR3和TLR7的处理，从而提供了一种新的模式通过Toll样受体（旅游Sepulveda等人，2009年，埃瓦尔德等调节核酸传感2011）。

TLR9的检测已被证明是依赖于吞噬体退化改善访问的CpG-DNA。

在哺乳动物的基因组CpG基序甲基化，禁止它引起的免疫反应实现自我的DNA。

类型结扎的CpG-DNATLR9诱导产生干扰素，它不仅增强了天生的免疫力，但也通过适应性免疫抗原介绍MHCI类分子沿与T ħ 1反应。

最近，它被证明在区议会，TLR9激活诱导产生的活性氧，以提高杀灭沙门氏菌和抗原提呈（拉希莉等2010）。

一项研究表明，在N-末端的识别位点（LRR2，LRR5，和LRR8）突变废除的二聚化的CpG-DNA（Peter等人，2009年）刺激后的TLR9 。

由于其在核内体的本地化，TLR9需要的酸性pH值，以感测细菌DNA。

然而，这不是一个先决条件，因为在细胞表面上的嵌合TLR9所示响应的DNA在生理pH值（Barton等人，2006年）。

因此，TLR9发展到专门检测细菌的DNA，而不是宿主的DNA，在核内体。

在正常条件下，TLR2是主要的PRR涉及细菌遥感;然而，在低的感染复数（MOI），细菌和诱导的效应的响应感测由TLR2是几乎可以忽略不计。

在这样的条件下，TLR9的感测与该种细菌的检测细菌DNA。

在低MOI，易受吞噬体退化（ΔoatA 金黄色葡萄球菌）的金黄色葡萄球菌突变体激活TLR9和增强的炎症反应。

这种受体串扰认识到各种配体可以是有益的主机通过放大和维持免疫保护（Wolf等2011）。

TLR11已被证明是在致肾盂肾炎大肠杆菌和弓形虫感染（Zhang等人，2004年）的参与。

缺陷的小鼠中TLR11敏感性增加了对这些病原体（Yarovinsky等人，2005）。

然而，没有配位体的细菌来源的已被确定的日期。

TLR11如上所述，衬里在小鼠的膀胱上皮细胞上表达，但是，它是不存在于人类。

B组链球菌（GBS）是一个知名的细胞内病原体引起新生儿感染。

有报道表明RNA从活GBS感在TLR7/MyD88/IRF1-dependent通路在核内体的隔室的常规的树突状细胞（CDCS），并且，这种途径被限制到吞噬体细菌。

这不是由那些居住在细胞质中，如单核细胞增生李斯特氏菌的细菌，信号轴。

GBS是采取了由CDC和运送到的phagolysosomal室，其中，它是由水解酶降解和细菌的RNA被释放。

释放的RNA被感测到由TLR7的诱导的I型干扰素的生产。

此外，TLR7基因敲除小鼠显着降低I型干扰素的水平与GBSRNA刺激后，TLR7是关键的传感GBS（曼库索等人，2009）。

Toll样受体感应分枝杆菌

分枝杆菌抗酸机会细菌感染免疫功能低下的病人和婴幼儿。

这些细菌在phagolysosome居住，慢慢地在宿主巨噬细胞复制，并保持休眠状态，从而逃避宿主的免疫防御。

不像其他革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，它有一个复杂的细胞壁组成的霉菌酸（图1C）具有高含量的多糖和脂质的混合物。

结核分枝杆菌（结核杆菌）与TLR 的相互作用导致的吞噬细胞的激活，但不吞没的病原体（面包车Crevel等人，2002年，2010哈丁和Boom）。

结核分枝杆菌的细胞壁由各种免疫检测的配体，不同的TLRs在巨噬细胞和DC的Kleinnijenhuis等。

（2011）。

Toll样受体，TLR2，TLR4，TLR8和TLR9是所涉及到的传感器的传感结核分枝杆菌。

分枝杆菌细胞壁组成的脂聚糖类似lipomannan（LM），这是arabinosylated以形成脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）。

在磷酸肌醇林（PILAM）的形式，是一种有效的识别TLR2配体在非病原耻垢分枝杆菌（Strohmeier和Fenton1999年，Torrelles Gilleron等人，2003年，2010年和Schlesinger，Kleinnijenhuis等，2011）。

TLR2也能识别其他PAMPS，如19-kDa的糖蛋白，二酰化和triacylated脂蛋白，分枝菌酸，磷脂酰肌醇甘露糖苷，在分枝杆菌。

这肯定是通过TLR2与TLR1或TLR6异。

TLR2TNFα在巨噬细胞中的生产是很重要的，也为IL-12的分泌。

与野生型小鼠相比，TLR2缺陷小鼠显示肉芽肿形成感染高剂量的结核分枝杆菌（卓尔能等人，2004）。

霉菌酸，这是TLR2的配位体，是在6,6'位置的α，α- ð -海藻糖酯化形成海藻糖二霉菌酸酯（TDM）。

TDM信，以及与胞壁酰二肽的PGN，被称为具有佐剂等的属性，以刺激免疫系统（Masihi等人，1985）。

TLR是不足够的清除受体与胶原结构（MARCO），巨噬细胞受体诱导组合的响应和行为。

据报道，这种受体系绳TDM的巨噬细胞，以帮助识别通过TLR2。

显示从MARCO缺陷小鼠巨噬细胞衍生的促炎性细胞因子的产生完全废除刺激的TDM（Bowdish等，2009）。

此外，已经表明，TDM信也由CLR感测部件被称为单核细胞诱导的C型凝集素（Mincle的）（Ishikawa等人2009）。

总的来说，这些研究表明，一些先天受体发挥了重要作用，在传感TDM和诱导保护性反应。

随着TLR2，TLR4也参与在分枝杆菌监控。

感染结核杆菌通过TLR4的收益，它可以检测的细胞壁中磷脂酰肌醇甘露糖（PIM）。

TLR4突变的的C3H/HeJ小鼠表现出的易感性增加，结核分枝杆菌感染与巨噬细胞浸润显着减少（Abel等人，2002年）和促炎细胞因子的产生。

最近，TLR9已被确定合作与TLR2调节T的Ĥ反应，对结核分枝杆菌。

来自TLR2/9-deficient区议会和巨噬细胞（双基因敲除）小鼠表现出增强的敏感性相比，TLR2缺陷的小鼠单独结核分枝杆菌感染。

这可能会涉及到使易受结核杆菌（Bafica等人，2005年），低剂量的小鼠的IL-12和IFN-γ的生产双基因敲除小鼠中，缺陷。

TLR8基因，这是目前在人类的X染色体上，分​​析显示，4个单核苷酸多态性（G/C，G/A，G/A，G/A）与肺结核。

结核病患者携带这些突变的结核分枝杆菌感染（达维拉等人，2008年）的易感性增加。

Toll样受体感应支原体

支原体是缺乏一个明确的细胞壁的细菌。

然而，这些生物具有大量锚定到细胞膜的脂蛋白。

这些脂蛋白，被称为脂质相关的分子模式（灯），对应于在真细菌PAMPS和被检测的Toll样受体（Chambaud等人，1999）（图1D）。

LBP初步认定，这是通过LPS的结合，也表现出类似的具有约束力对二酰基和三酰脂肽，进一步通过Toll样受体信号。

LBP结合到脂肽，并将其传送至CD14位于单核细胞上，从而激活免疫传感（施罗德等人，2004）。

支原体发酵常用确定的LAMPs之一是2-kDa的巨噬细胞活化的脂肽（MALP-2）（Mühlradt等人，1997）。

TLR6被确定为沿与TLR2，用于检测MALP-2的协同受体。

TLR6缺陷的小鼠表现出与MALP-2刺激时没有响应，但保留其活性的脂肽从其他细菌物种（Takeuchi等人，2001年）。

在小鼠实验中，TLR2电阻起着至关重要的作用，解脲支原体，人型支原体，生殖支原体在肺部。

TLR2缺陷的小鼠表现出较高的敏感性为肺支原体和更高水平的促炎细胞因子，如IL-6和肺组织中TNFα（爱情等2010）。

在肺炎支原体的箱子中，F 0，F 1 -ATP酶含有两个棕榈酸链表明NF-κB的诱导通过TLR1，TLR2和TLR6。

在此脂蛋白诱导的脂质部分炎性细胞因子的表达在单核细胞（Shimizu等人，2005年）。

此外，TLR1，具有未知配体的，发现发现支原体的三酰基脂肽的合成类似物的识别。

帕姆3 CSK 配体刺激时，TLR1基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，来自腹腔巨噬细胞炎性细胞因子的生产受损。

这个响应不是见于MALP-2刺激，表明TLR1具体确认的三酰基脂肽（Takeuchi等人，2002年）。

M161-AG，属于脂蛋白支原体发酵，诱导宿主先天免疫反应通过TLR2目前单核细胞。

M161银具有一个独特的N-末端lipoamino酸，S -diacylglyceryl半胱氨酸，脂蛋白中的疏水部分。

疏水补丁是负责为主机响应和成熟的巨噬细胞和DCs（西口等人，2001年，塞牙和松本2002）。

支原体arthritidis产生一个超抗原已知作为支原体arthritidis的有丝分裂原（MAM）的相互作用与TLR4和TLR2，导致肠胃炎和小鼠中毒性休克。

超级抗原时显示不同的细胞因子感染C3H小鼠品系，不同的TLR4表达。

缺陷的小鼠的TLR4产生T H 1细胞因子，这是不同于WT小鼠，这主要是为了下调体内（穆等人，2001年）的的TLR2响应在 T H2细胞因子的产生。

TLR信号

配体识别，Toll样受体形成同源二聚体或异源启动的信号级联。

在TIR域，Toll样受体招的各种适配器分子，如髓样分化初级反应基因88（MyD88的），TRIF，的TIR含适配器蛋白（TIRAP），TRIF相关的接头分子（TRAM）。

TLR5，TLR7，TLR9和TLR11只通过MyD88的信号。

TLR1，TLR2，TLR6使用的TIRAP除了MyD88的，而只能通过TRIFTLR3信号。

TLR4，检测细菌内毒素，信号通过所有四个适配器，并产生不同的细胞因子。

TLR4利用TIRAP结合MyD88和电车结合TRIF（武田晃，晃等人，2006年，Kumar等人。

2009A）（图2）。

这就解释了为什么LPS是如此强烈的免疫刺激剂，可导致内毒素休克。

基于这些特点，可以大致分为TLR信号作为MyD88的依赖或MyD88-independent/TRIF-dependent的信令。

图2。

信号通过Toll样受体和NLRS。

在巨噬细胞和疾病预防控制中心TLR1/2，TLR2/6，招募MyD88的TLR4通过TLR5和TLR11直接招募MyD88的TIRAP而导致NF-κB的活化通过IKK复合物。

此外，TLR4还招募TRIF通过TRAM，而TLR3直接招收TRIF，，激活TBK1/IKKi激酶IKK复合物的磷酸化和NF-κB的IRFS的的，分别为。

pDCs中，TLR7和TLR9激活IRFS直接通过MyD88的。

的的细胞内NLRS（NOD1和NOD2）开始招募RIP2和CARD9，从而激活NF-κB和MAPK诱导的IL-1家族细胞因子的转录。

PRRS涉及等炎性组装的，NLRS（NLRP3，NLRC4的NAIPs，NALP1和NLRP6），和PYHINs（AIM2和IFI16）形式的多蛋白复合物处理无活性形式IL-1家族细胞因子的活性形式。

MyD88依赖性信号

MyD88依赖性信号新兵IRAK家族成员IRAK4，IRAK1，和IRAK2顺序。

这些的激活IRAKs关联的E3泛素连接酶，TRAF6，进一步E2泛素结合酶，如泛素C13（UBC13）和泛素结合酶的变体1A（UEV1A）的的结合。

这导致多聚泛素化和TRAF6的结合。

TRAF6进一步激活另一种蛋白激酶，称为像TAB1，TAB2，转化生长因子-β-激活激酶1（TAK1）和TAK1结合蛋白（制表符）TAB3，和NEMO（也被称为IκB激酶-γ或IKKγ）（阿迪卡里等人，2007）。

IKK复合物磷酸化的NF-κB抑制剂的IκBα，导致其降解，从而释放转位到细胞核中NF-κB亚基并启动转录的炎性细胞因子。

TAKS发挥重要的作用，信号通过MyD88的。

TAK1缺陷的细胞，表明降低了NF-κB的活化和炎症细胞因子的产生与TLR配体（Sato等人，2005）治疗后。

在巨噬细胞，细胞内的病原体，例如GBS是已知的到信号通过TBK1/IRF3途径，但在TLR无关的方式，并诱导生产