基于芳基乙酮芳基α酮酸酯高效一锅法合成及其在不对称氢化中应用探索.docx
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基于芳基乙酮芳基α酮酸酯高效一锅法合成及其在不对称氢化中应用探索
ADissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityfor
MasterDegreeofChemistry
One-potsynthesisofarylα-ketoestersfromarylα-ketonesand
itsapplicationandexplorationinasymmetrichydrogenation
Author：
ZhuangJing
Specialty:
OrganicChemistry
Advisor:
Asso.Prof.FangXie
Prof.WanbinZhang
SchoolofChemistryandChemicalEngineering
ShanghaiJiaoTongUniversity
Shanghai,P.R.China
Jan.2010
基于芳基乙酮的芳基-α-酮酸酯的高效一锅法合成
及其在不对称氢化中的应用探索
摘要
芳基-α-酮酸酯在生物代谢过程中扮演了重要的角色。
他们在一些天然产物
中作为物质骨架。
除此之外，芳基-α-酮酸酯还被用来作为合成生物活性体的重
要中间物，芳基-α-酮酸酯同时还表现出一定的防晒功效。
在过去的几十年，曾出现过很多关于芳基-α-酮酸酯的合成方法，然而分析
所有的这些方法，发现它们反应条件苛刻、反应步骤复杂、同时伴随着产率较低。
这些缺点及不足都限制了芳基-α-酮酸酯在合成领域的发展应用。
在此论文中，
我们报道了一种未经报道的、全新的，由简单易得的原料芳基乙酮出发，采用一
锅法制备芳基-α-酮酸酯的高效合成方法。
光学纯芳基-α-羟基酸及其衍生物在有机合成中是非常有用的原料和活性中
间体。
例如（R）-α-羟基-4-苯基丁酸乙酯就是普利类药物的重要中间体，但到目前
为止，其主要来源于拆分，利用不对称氢化获得的成功例子很少。
而在所有的制
备光学纯的α-羟基酸及其衍生物方法中，最为有效的是通过不对称催化氢化相应
的α-酮酸酯来制备。
本论文尝试了一系列新概念手性配体来催化芳基-α-酮酸酯
以获得相应的手性芳基-α-羟基酸酯。
关键词：
芳基-α-酮酸酯，一锅法，芳基-α-羟基酸酯，不对称氢化
I
One-potsynthesisofarylα-ketoestersfromarylα-ketonesand
itsapplicationandexplorationinasymmetrichydrogenation
ABSTRACT
α-Ketoestersplayanessentialroleinbiologicalprocesses.Theyserveasthe
backbonesinsomenaturalproducts.Inaddition,arylα-ketoestersarealsousedas
keyintermediatesforthesynthesisofbioactivecompounds.α-Ketoestersalsoshow
antisunburneffects.
Inthepastseveraldecades,therewasmuchattentionfixedonthesynthesisof
α-ketoesters.Howeverallthesemethodsinvolvedeitherstrictconditions,or
complicatedprocedures,orinsomecasesthelowyieldandallofthesedrawbacks
extremelylimiteditsapplication.Hereinwereportaconvenientroutetosynthesize
α-ketoestersfromaryl-ketonesviatheone-potmethod.
Opticallypurearyl-α-hydroxylacidanditsderivativesareveryimportant
compoundsoractiveintermediates.e.g.,（R）-α-hydroxyl-4-phenylethylbutyrateisa
kindofimportantintermediateofACEI（Angiotensin-convertingEnzymeInhibitor）.
Howevertheyarealmostobtainedfromchiralresolutionbynow.Asymmetric
hydrogenationforpreparingtheopticallypurearyl-α-hydroxylacidanditsderivatives
isfoundtobeanefficientmethod,butthereisfewsuccessfulcase.Hereinwe
reportedaseriesofnewconceptchiralligandstocatalyzeα-ketoestertoobtain
correspondingchiralaryl-α-hydroxylester.
Keywords:
α-ketoesters,one-potmethod,aryl-α-hydroxylacid,asymmetric
hydrogenation
II
摘要...............................................................................................................................IABSTRACT.................................................................................................................II
第一章前言.................................................................................................................1
1.1手性化合物........................................................................................................................1
1.2不对称合成........................................................................................................................2
1.3不对称氢化的发展及面临的挑战....................................................................................3
1.4芳基-α-羟基乙酸及衍生物的合成方法...........................................................................6
1.5立题思路..........................................................................................................................10
第二章芳基-α-酮酸酯的高效一锅法合成..............................................................12
2.1引言..................................................................................................................................12
2.2芳基-α-酮酸酯的一锅法合成.........................................................................................12
2.2.1合成路线的设计与优化.......................................................................................12
2.2.2从“分步法”发展到“一锅法”.......................................................................15
2.3小结..........................................................................................................................20
第三章芳基-α-酮酸酯在不对称氢化反应中的探索应用......................................21
3.1引言..................................................................................................................................21
3.2面手性茂类膦配体在芳基-α-酮酸酯的不对称氢化反应中的应用尝试.....................22
3.35，5’位轴手性联苯双膦配体在不对称氢化反应中的应用尝试..................................24
3.4小结..................................................................................................................................29
第四章全文总结.......................................................................................................30
第五章实验部分.......................................................................................................31
5.1试剂、原料和测试仪器..................................................................................................31
5.2芳基-α-酮酸酯底物的合成.............................................................................................32
5.2.1分步法合成苯基-α-酮酸甲酯（4a）........................................................................32
5.2.1.1苯基-α-酮酸的制备（2a）.....................................................................................32
5.2.1.2苯基-α-缩酮3a及苯基-α-酮酸甲酯4a的制备...............................................33
5.2.1.3苯基-α-酮酸甲酯4a的制备.............................................................................33
5.2.2一锅法合成芳基-α-酮酸酯..................................................................................34
5.2.2.1苯基-α-酮酸甲酯（4a）的制备.............................................................................34
5.2.2.24-甲基-苯基-α-酮酸甲酯（4b）的制备.................................................................34
5.2.2.34-甲氧基-苯基-α-酮酸甲酯（4c）的制备.............................................................35
1.64-氟-苯基-α-酮酸甲酯（4d）的制备.....................................................................36
1.74-溴-苯基-α-酮酸甲酯（4e）的制备.....................................................................37
1.84-氯-苯基-α-酮酸甲酯（4f）的制备.....................................................................37
1.93-氯-苯基-α-酮酸甲酯（4g）的制备.................................................................38
1.102-氯-苯基-α-酮酸甲酯（4h）的制备.................................................................39
1.112-萘基-α-酮酸甲酯（4i）的制备.......................................................................40
1.121-萘基-α-酮酸甲酯（4j）的制备.....................................................................40
1.132-呋喃-α-酮酸甲酯（4k）的制备....................................................................41
2.4芳基-α-酮酸甲酯的不对称氢化应用探索.....................................................................42
2.2.3非C2对称膦噁唑膦配体Ⅲ-4作为催化剂.........................................................42
2.2.4C2对称膦噁唑膦配体Ⅲ-5作为催化剂...............................................................42
2.2.5C2对称手性茂双膦配体Ⅲ-6作为催化剂...........................................................43
2.2.6轴手性双膦配体作为催化剂的不对称氢化反应................................................43
参考文献.....................................................................................................................45
致谢.............................................................................................................................53
攻读学位期间发表的学术论文.................................................................................54
第一章前言
1.14手性化合物
手性是自然界的基本属性之一。
分子的手性是指互为镜像关系的化合物在三
维空间上的非重叠性。
我们周围的世界是手性的。
构成人体的一些基本物质分子，
核酸、糖类、蛋白质以及氨基酸和一些激素分子都是有手性的，如脱氧核糖核酸
（DNA，遗传物质）是右旋的，天然糖类大都是D形的，而天然的氨基酸都是
L形的。
手性的均一性是生命中最重要的方面之一，不同的手性在生命过程中发
挥着不同的独特功能，可以说，没有生物高分子结构单元的手性均一性及涉及识
别和信息处理的手性化合物，地球上的生命形态就不可能存在。
生命体系有极强
的手性识别能力，不同构型的立体异构体往往表现出极不相同的生理效能。
正是
由于生命的这种手性特征，使得现在的人们越来越认识到手性的重要性。
与手性
有关的一些领域的研究正在逐步开展起来，同时一门新的技术——手性技术正在
兴起[1]。
不光是在医药领域，在农业化学、材料科学、生命科学等等领域，手性
化合物已成为农药、香料、液晶材料等精细化工产品的重要结构单元，掌握手性
化合物制备的源泉技术已成为各国精细化工产业竞争的焦点。
手性技术已经发展
成为一门融有生命科学、药学和材料科学等理论于一体的多学科交叉的边缘学
科，是一门具有重大理论意义和应用前景的前沿学科[2]。
手性化合物的获得一般通过以下四种途径：
（1）从天然来源获得：
对氨基酸、糖类、萜类化合物和生物碱等的直接利用或
者将其作为手性辅基进行不对称合成；
（2）消旋体的拆分：
将外消旋体用物理化学或生物的方法进行分离；
（3）试剂控制的不对称合成：
用手性底物或试剂合成等当量的手性产物；
（4）催化的不对称合成：
从前手性底物出发，用少量手性催化剂合成大量的手
性产物。
1
1.15不对称合成
手性药物工业的迅速兴起，主要得益于不对称合成方法学研究的极大发展，
反过来，手性药物工业又促进了不对称合成方法学的研究。
各种新的不对称合成
方法的实现，使得许多单一异构体的生产成为可能，它不仅提高了合成效率，同
时也减少了污染，这也是现代工业生产发展的必然趋势。
通常获得对映体的方法
包括消旋体的手性拆分的方法，利用手性源或手性辅剂进行合成的方法，使用手
性试剂进行合成的方法，以及不对称催化有机合成的方法[3]。
这其中手性源、手
性辅剂和手性试剂的方法都能够很有效的得到光学纯的手性化合物，比如Evans
试剂（I-1）[4]和Oppolzer试剂（I-2）[5]都已广泛的应用于多种化合物的合成
（Figure1.1）。
但是这些方法均需要化学计量的对映体纯化合物。
而由过渡金属
参与的不对称催化可以实现由催化量手性源得到大量手性化合物，相比之下更具
有吸引力和挑战性。
不对称催化主要包括不对称酶催化、不对称有机金属催化以
及有机小分子催化，其中不对称有机金属催化已成为化学研究中最热门的领域之
一。
1966年Nozaki等用席夫碱铜络合物第一次实现了均相不对称催化的环丙
烷化反应[6]，从此开辟了不对称金属催化的新天地。
此后的30多年，不对称金
属催化研究得到迅速发展，氢化、环氧化、环丙烷化、异构化等各类重要有机反
应相继发展出有效催化体系[7]，有的已实现工业化生产[8]。
OO
O
O
O
RNORNO
NR
Ph
S
OO
I-1EvansreagentI-2Oppolzerreagent
Figure1.1
瑞典皇家科学院将2001年度的诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯（W.
S.Knowles），日本化学家野依良治（R.Noyori）以及美国化学家夏普雷斯（K.B.
Sharpless）以表彰他们在不对称催化氢化和不对称氧化领域所做的创造性工作，
进一步说明了手性合成对化学工业的重大影响。
2
不对称催化反应的对映选择性及反应活性主要取决于催化剂的性质，而催化
剂的性质又在很大程度上由手性配体决定。
因此手性配体的设计合成是不对称催
化反应取得成功的关键因素之一。
这一点我们可以从Monsanto公司生产
L-Dopa过程中对配体的筛选得到很好的认识（Scheme1.1）[9]。
Scheme1.1
从过去几十年不对称催化研究来看，一个配体往往只适合一类或几类反应，
设计合成一个普遍适用的配体几乎是不可能的。
因此根据某类反应特点设计合成
一类合适的配体就成为不对称催化研究的一个重点。
1.16不对称氢化的发展及面临的挑战
在所有不对称催化的方法中，不对称氢化无疑是构建手性化合物的最为有效
的方法之一，通过对潜手性亚胺、烯（包括简单烯烃、多取代烯烃和官能团烯类）
或酮（简单酮、官能团酮）的还原（Figure1.2），可以制备手性醇，手性胺以
及手性氨基酸等化合物[10]。
3
Figure1.2
氢化反应的创立是在19世纪末期，由Sabatier用细小的金属颗粒作非均相
催化剂进行氢化开始，接着氢化反应的发展经历了下面几个重要的阶段：
20世纪30年代后期，出现了利用过渡金属配合物对氢气进行活化的研究[11]；
1941年，Nakamura[12]报道了第一例非均相的不对称氢化；
1956年，Akabori[13]报道了用附着在丝绸上的Pd非均相不对称氢化肟和唑
酮；
1961年，Halpern[14]等用RuCl3均相氢化烯烃化合物；
1965年，Wilkinson[15]发明了实用的均相催化剂Rh（PPh3）3Cl，它能在温和的
条件下高活性地实现烯烃均相催化加氢；
1968年，Knowles[16]和Horner[17]分别独
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