POEMS综合征的诊断doc.docx

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POEMS综合征的诊断、治疗和预后

潘慧，胡君2006-1-213:

11:

09《中华医学研究杂志》2006年1月第6卷第1期

POEMS综合征是一种与浆细胞病变相关的多系统病变，1956年由Crow等人首次报道，也叫做Crow-Fukase综合征、PEP综合征、Takatsuki综合征［1～4］。

POEMS综合征的的最主要临床特征包括：

多发性神经病变（Polyneuopathy，P）、脏器肿大（Organomegaly，O）、内分泌病变（Endocrinopathy，E）、M蛋白（M-protein，M）和皮肤改变（Skinchanges，S）。

1980年Bardwick等人根据该病的这5种主要临床特征将其命名为POEMS综合征。

随着临床实践的不断探索，POEMS综合征的诊断标准和治疗不断有新进展。

现综述如下。

　　1 POEMS综合征的诊断标准

　　POEMS综合征的病变表现呈多器官、多系统、多层次受累，诊断主要依靠临床表现，但必须将各独立症状和体征进行综合才能确诊。

但目前文献中尚无非常明确量化的诊断标准。

　　1984年Nakanishi等［1］总结了日本102例该综合征患者的临床特点，包括慢性进行性感觉运动性多神经病变、水肿、肝脾及淋巴结肿大、内分泌改变、骨髓中浆细胞增生伴血清M蛋白增多、皮肤色素沉着、皮肤增厚多毛、低热、多汗及杵状指（趾）等，但几个主要临床表现可以不同时出现，同时具有3个以上主症即可确诊，该诊断标准一直沿用至今。

Angela等［2］在对99例患者的研究中应用了更细致的诊断标准（详见表1）。

要满足2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊POEMS综合征，其中硬化性骨质破坏，Castleman病很常见。

另外，需要注意的是由于糖尿病及甲状腺异常发病率较高，单独甲状腺和胰腺内分泌病变不足以作为次要诊断标准支持POEMS综合征的诊断。

另外肺动脉高压、充血性心力衰竭、血栓、肾功能衰竭等症状也可能是POEMS综合征的组成部分。

　　表1 POEMS综合征最新的诊断标准（略）

　　注：

要有2条主要标准和至少1条次要标准才能确诊为POEMS综合征。

*许多患者表现为硬化性骨质破坏，Castleman病。

**因糖尿病和甲状腺异常的发病率非常高，单纯此两病不算满足诊断要求的次要标准

　　目前对于POEMS综合征的诊断主要依靠临床症状，此外一些实验室检查和辅助检查也可以帮助鉴别诊断，如血液学检查、生化学检查、免疫学检查、内分泌功能检查、脑脊液检查、骨髓检查、X线检查、肌电图检查、病理学检查等。

　　2 POEMS综合征的治疗进展

　　随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的“远行效应”学说被广泛接受，目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。

由于POEMS综合征是多系统疾病，发病机制未明，尚缺乏特效的治疗方法，目前以综合治疗为主，当前常采用的方法有如下几种。

　　2.1 手术治疗和放射治疗 对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。

　　2.2 化疗 有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗方案与多发性骨髓瘤相近，需多种药物联合化疗，目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗，包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等，也可辅以髓外照射浆细胞瘤，大部分患者的症状和体征可得以明显的改善，近期疗效明显，特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等，但长期疗效欠佳。

化疗持续多久为宜，有待进一步探讨。

　　2.3 自体外周血干细胞移植 Jaccard［3］对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗（high-dosetherapy,HDT）后再进行自体外周血干细胞移植，结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制，患者的症状，包括神经病变等均有所改善。

但HDT联合自体干细胞移植是否能作为POEMS综合征的主要治疗方法仍有待进一步研究［4］。

Hogan等［6］在对患者进行153Sm-EDTMP放疗后，再进行HDT联合自体外周血干细胞移植，患者的脏器肿大和皮肤改变等症状有所改善，而神经病变，无论是临床表现，还是肌电图检查发现其电生理指标均都有改善。

由此提示当传统治疗方法无效时，也许可以考虑采用自体外周血干细胞移植等方法治疗POEMS综合征［4］。

Angela等［2,7］认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善，但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。

Rovia等［4］认为对于免疫抑制剂不敏感的患者，应用自体造血干细胞移植的疗法，可使患者的临床症状明显改善。

　　2.4 血浆置换术 沈鸣九等［8］报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。

但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。

血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。

　　2.5 Tamoxifen治疗 Harding等［9］报道1例对放疗和化疗均耐受的患者加用Tamoxifen后，临床症状发生戏剧性变化，肌力明显改善，生活能自理，其具体作用机制不详，目前认为可能与其抗肿瘤作用相关，但其具体疗效及作用机制有待研究。

　　2.6 细胞因子拮抗剂 Hashiguchi等［10～14］报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。

因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。

随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景［13,14］。

而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告［1～4］。

　　3 POEMS综合征的病程和预后

　　POEMS综合征的病程多数呈慢性经过，若能获得早期诊断及时治疗，部分病人可达到长期稳定症状、控制病情发展的目的。

Angela等［2,7］研究显示放疗1个月后患者的皮肤症状开始改善，3～6个月后神经系统症状才有所缓解。

POEMS综合征的病程和预后,取决于伴发疾病的性质和患者的具体状态等因素。

目前的研究认为自首发症状起,患者的存活时间平均33个月（范围6～84个月）,但个别患者可生存156个月［1～8］。

Angela等［2,7］研究显示99例患者的平均生存时间可以达到165个月，杵状指和水肿、积液或腹水对患者的预后有一定的影响，伴有杵状指的患者平均生存时间为31个月，伴有水肿、积液或腹水的患者的平均生存时间为79个月。

伴发孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤的患者,经手术切除浆细胞瘤配合适当治疗后可获完全缓解,而伴发多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或原因不明的POEMS综合征患者,虽经综合治疗,但很难达到完全缓解,近期疗效尚可,远期疗效仍欠佳。

POEMS综合征的死亡原因主要与全身衰竭或多发性周围神经病有关,心肺衰竭和感染是本征最常见的死因，包括日益恶化治疗无效的胸水、腹水、心包积液导致的呼吸衰竭、心力衰竭及凝血功能异常导致的血栓、弥漫性血管内凝血、长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂引发的感染，而骨髓瘤并不是POEMS综合征的常见死因。

　　综上所述，目前认为POEMS综合征多与浆细胞病变有关,对周围神经系统、内分泌系统、骨骼、网状内皮系统和免疫造血系统破坏而引起多系统病变,故易被误诊为结缔组织病、多发性骨髓瘤、Addison病、GuillainBarre综合征、甲状腺功能减退、甲状腺肌病、糖尿病末梢神经炎等而贻误治疗时机。

因此,诊断上应认真分析临床特征及辅助检查结果以此进行鉴别诊断。

目前对POEMS综合征患者以综合治疗为主，包括手术化疗、放疗、血浆置换等治疗，放疗和化疗仍是目前最有效的治疗手段，近期疗效尚可，远期疗效欠佳。

不过随着对细胞因子及其结抗剂的生物学及应用研究的深入，有望为POEMS综合征开拓广阔的前景。

　　【参考文献】

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astudyof102casesinJapan.Neurology,1984,34:

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　　3 JaccardA.High-dosetherapyandautologousbloodstemcelltransplantationinPOEMSsyndrome.Blood,2002,99:

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　　5 俞丽云.POEMS综合症八例临床分析.中华内科杂志，1994,33:

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　　7 AngelaD.periphralbloodstemcelltransplantation（PBSCT）inpatientswithPOEMSsyndrome.Autologoustransplantation,2001,98:

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　　8 沈鸣九.血浆置换术治疗POEMS综合征附1例报告.中国实用内科学，1994，14

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　　9 HardingAE.ALettertotheeditor.ImprovementinthePOEMSSyndromafteradministrationoftamoxifen.JournalofNeurologyNeurosurgeryandPsychiatry,1992，55:

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　　10 THashiguchi.HighlyconcentratedvascularendothelialgrowthfactorinCrow-Fukasesyndrome.Muscle&nerve，2000，1051-1056.

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　　12 MartinSoubrier.GrowthfactorandproinflammatorycytokinesintherenalinvolvementofPOEMSsyndrome.AmericanJournalofKidneyDiseases，1999,34：

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　　13 GherardiRK.OverproductioninflammatorycytokinesimbalancedbytheirantagonistsinPOEMSsyndrome.Blood，1996，87:

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　　14 SoubrierM.GrowthfactorsinPOEMSsyndrome:

evidenceforamarkedincreaseincirculatingvascularendothelialgrowthfactor.ArhritisRheum,1997,40:

786-787.

　　（编辑：

李 令）

　　作者单位：

100730北京，中国医学科学院协和医科大学，北京协和医院内分泌科

POEMS综合征文献复习（附1例临床报道）

POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变,进行性多发性神经病变（Polyneuroparhy,P）、器官（肝脾）肿大（Organomegaly,O）、内分泌紊乱（Endocrinopathy,E）、M蛋白增高（Mprotein,M）、皮肤改变（skinchanges,S）并常伴有全身凹陷性水肿、胸腹水、杵状指（趾）和心衰等症状,取其头一个字母组合并命名为POEMS综合征。

我院2005年收治1例报道如下并作文献复习。

    1病例介绍

    患者，男，50岁,农民。

以双下肢无力半年,胸闷气短不能行走半月于2005年12月入院。

半年前四肢无力，进行性加重，当时无活动不灵，半月前气短胸闷，双下肢麻木，活动不灵伴有肢体肿胀，站立时手指发紫。

发病后皮肤渐黑。

查体：

T36.6℃P80次/minR16次/minBP120/80mmHg。

神清，慢性病容，消瘦体质，全身皮肤颜色发黑，双侧颈部可触及肿大淋巴结3～4枚，直径1～2cm，触痛阴性。

乳房发育，乳晕色黑，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，心率80次/min，律齐，肝脾肋下未及，双下肢指压痕阳性。

四肢末端凉。

四肢远端痛觉减退。

实验室检查：

血常规：

Wbc8.24×109HB131g/LPLT338×109血沉22cmH2O/第1小时，C反应蛋白0.56mg/dlIgG19.8g/LIgA4.48g/LIgM1.74g/L、24小时尿蛋白定量024g/L、免疫电泳可见M峰，心脏彩超：

少量心包积液，双上肢静脉和肱静脉血栓，肌电图：

左下肢周围神经原损害，骨髓：

未见浆细胞比例增高。

    2讨论

    本病病因及发病机制不清,临床发现POEMS综合征常与多种浆细胞瘤伴发[1]如骨硬化性骨髓瘤,未定性单克隆免疫球蛋白病及原发性巨球蛋白血症,因此有学者认为本病可能也是一种浆细胞病,浆细胞异常增生产生异常球蛋白血症致多系统损害。

日本报道102例[2]具有52例POEMS综合征患者中有43例（82.7%）伴有骨髓瘤,而且本病特别易发生在骨硬化性骨髓瘤和孤立性骨髓瘤,在55例中（53%）有骨骼X线异常者中,31例为骨质硬化性改变,17例均有骨硬化和溶骨性改变.通常表现为中央溶骨性透明区伴周围骨质硬化,X线呈环状的骨改变.这与一般常见类型的骨髓瘤表现不同.Belec等[3]发现本病患者可检测到人类疱疹病毒8型DNA序列和外周血抗人类疱疹病毒8抗体,且伴Castlema病者的阳性率更高,提示本病可能与人类疱疹病毒8感染有关[4].目前研究发现POEMS综合征与以下有关[5-8]:

①血清及腹水肝细胞生长因子显著升高,且随病情变化;②免疫组化发现血管内皮细胞有凝血酶-抗凝血酶复合物染色,炎性细胞HLA-DR+着色,神经内膜有免疫球蛋白沉淀;③与多发性骨髓瘤患者不同,血清,腹水中炎性细胞因子（TNF-α、IL-β、IL-6水平）增高,且随病情变化及治疗情况而变化;④血清TGF-β水平低,细胞间黏附分子及血管内细胞生长因子显著升高;⑤活动期患者血纤维蛋白原、纤维蛋白肽A、凝血酶-抗凝血酶复合物水平增高，部分血小板、红细胞增高。

 前炎性细胞因子可导致微血管破坏、坏疽和肝素抵抗等，与POEMS综合征临床表现有关[69]。

TNF-α肿瘤坏死因子水平长期升高与炎性脱髓鞘神经病变、肝脾肿大、内分泌失调（包括低睾丸酮血症、促性腺激素反应性释放、高泌乳素血症、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能减退）皮肤改变及其它临床表现（水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、腹泻和高甘油三酯血症）相关[10]。

    血管内皮生长因子（VEGF）的过度生成与本病的发生有关[10-11]Soubrier[10]发现14例本病患者血清前炎性细胞因子轻度上升，而VEGF水平几乎10倍于多发性骨髓瘤疾病，VEGF的产生过多可能解释本综合征的器官肿大、水肿、皮肤损害和多发性神经病变等。

VEGF是真皮微血管内皮细胞促有丝分裂因子，也能解释皮肤增厚原因。

VEGF致多发性神经病变可能通过增加微血管通透性来影响血-神经屏障，使水肿后内压升高，血-神经屏障通透性增强，VEGF可使脑脊液蛋白升高，视乳头水肿、引起脱髓鞘病变。

    3诊断

    具体诊断标准目前尚未统一。

文献采用2003年Martin[12]和1984年Narkanishi等提出的诊断标准，即5项主要表现符合4项或4项以上，且多发性神经病变和M蛋白增高为必备条件，其中5项主要表现均符合者为完全型POEMS综合征，完全型和不完全型POEMS综合征的预后相似，2003年Dispenzieri等[13]分析了99例本病患者的临床表现后提出新的诊断标准：

主要标准：

①多发性神经病变。

②单克隆浆细胞增殖性异常。

次要标准：

①硬化性骨病变；②Castleman病；③器官肿大（肝脾或淋巴结）；④水肿（外周水肿、胸腔积液或腹水）⑤内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺）⑥皮肤改变（色素沉着、多毛、血管瘤、指甲苍白、多血症）⑦视乳头水肿。

符合2条主要标准和至少1条次要标准可诊断为POEMS综合征。

    本综合征为多系统损害疾病,临床症状复杂极易误诊,又由于多发性周围神经病是其主要临床表现,且常常是首发症状,所以要注意与其他疾病鉴别。

POEMS综合征全部具有慢性进行性多发性周围神经病,脑脊液蛋白细胞呈分离现象,极像慢性Guillain2Barre综合征。

故而对初诊为Guillain2Barre综合征的患者应将骨骼X线片、骨髓和M2蛋白检测作为常规检查,以早期鉴别诊断治疗POEMS综合征,特别是对早期局部放疗效果比较肯定的伴有孤立浆细胞瘤的POEMS综合征患者更具积极而又重大的意义。

因为POEMS综合征有多系统损害,临床上常误诊为结缔组织疾病,如系统性红斑狼疮（SLE）,所以对多系统损害,特别是伴有多发性周围神经病的患者,应进行相关的检查以与本病鉴别诊断。

    微血管内皮细胞增殖、迁移导致的皮肤改变及肝脾大,容易误诊为Addison病、SLE。

其他症状如肢端水肿、腹水、低热、皮肤改变与内分泌紊乱等可在周围神经损害的数月或数年前已经出现,常易误诊为甲状腺功能减低、慢性肾小球肾炎、肝纤维化、结核或结缔组织病等,应重视神经系统检查（如腱反射、感觉、视盘有无水肿与肌萎缩）,结合皮肤、内分泌改变、M2蛋白水平与骨改变,有助于本综合征的鉴别诊断。

此外,对于肺动脉高压、糖尿病、肥大性骨关节病、雷诺病、肾衰竭、脑梗死、脊髓病变和血小板增高等少见的表现,也应注意鉴别。

    4POEMS综合征的治疗进展

    随着对POEMS综合征与浆细胞关系认识的不断深入和细胞因子的"远行效应"学说被广泛接受，目前对本病的治疗方法亦在不断地探索。

由于POEMS综合征是多系统疾病，发病机制未明，尚缺乏特效的治疗方法，目前以综合治疗为主，当前常采用的方法有如下几种。

    4.1手术治疗和放射治疗对于孤立性硬化性骨质破坏或浆细胞瘤病灶需要侵入性治疗-手术切除或伴以放射治疗，也可单纯放射治疗，其症状既可明显缓解，甚至治愈，但有的病例可再度出现新的骨病灶，最终而导致本征相关症状复发。

    4.2化疗有多发性骨病变的POEMS综合征患者的治疗方案与多发性骨髓瘤相近，需多种药物联合化疗，目前普遍采用免疫抑制剂和细胞毒性药物治疗，包括氮芥、马利兰、强的松、瘤可宁、环磷酰胺、苯环氨酸等，也可辅以髓外照射浆细胞瘤，大部分患者的症状和体征可得以明显的改善，近期疗效明显，特别是肢体麻木、疼痛、无力、周围性水肿等，但长期疗效欠佳。

化疗持续多久为宜，有待进一步探讨。

    4.3自体外周血干细胞移植Jaccard[16]对5例多发骨质破坏或骨髓浸润的POEMS综合征患者应用大剂量化疗（high-dosetherapy,HDT）后再进行自体外周血干细胞移植，结果显示患者的浆细胞增殖明显受到抑制，患者的症状，包括神经病变等均有所改善。

Angela等[15-18]认为外周血干细胞移植会有全血细胞反应和周围神经系统病变的改善，但是与操作过程可能相关的高病死率仍然是需要后期研究证实。

Rovia等[17]认为对于免疫抑制剂不敏感的患者，应用自体造血干细胞移植的疗法，可使患者的临床症状明显改善。

    4.4血浆置换术沈鸣九等[19]报道1例患者经血浆置换治疗后，临床症状明显改善，血IgA水平，血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趋势。

但随后患者的血IgA水平再次显著升高，再次治疗后其有降低趋势，但未降至正常，临床症状再度好转。

血浆置换术能在某种程度上改善症状，尤其早期治疗可获得较好的近期疗效，但其远期效果欠佳。

    4.5细胞因子拮抗剂Hashiguchi等[20-24]报道POEMS综合征患者血清和血浆VEGF含量与正常人有显著性差异，另外VEGF源自血小板，是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后释放的。

因而阻断VEGF过高表达或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS综合征患者的症状。

随着对细胞因子在其发病机制中的重要性逐步认识，对细胞因子进一步研究及对细胞因子拮抗剂的生物学和临床研究有望为POEMS综合征的诊治开拓广泛的前景[23-24]。

而如以前文献中所提及的治疗方法如紫外线照射自体血回输、球蛋白输入、自血光量子疗法等目前未见可靠的疗效报告[14-17]。

    本病死亡疾病的进展，如肺炎、中风、脓毒血症、急性髓细胞白血病与多发性骨髓瘤。

生存期6月至7年。

平均33月。

    参考文献

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