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槲皮素修饰综述

槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展

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学号：

201*******

专业：

药物化学

槲皮素衍生物的合成及生物活性研究进展

摘要:

本文综述了槲皮素结构修饰合成及生物活性研究进展，介绍了国内外槲皮素氨基酸类、糖苷类、酯类、醚类衍生物及金属配合物的合成方法及其生物活性研究现状。

指出了槲皮素具有抗氧化、抗菌、扩张血管、抗肿瘤及抗突变等多种生物学活性。

然而，槲皮素具有水溶性差、生物利用度较低等缺点，临床应用受到限制。

为此国内外学者对槲皮素进行了各种修饰，以期待槲皮素的高效活性和实用价值。

关键词:

槲皮素；槲皮素衍生物；合成；生物活性；结构修饰

ResearchprogressofsynthesisandbiologicalactivityofQuercetinderivatives

Abstract:

Areviewisprovidedoftheprogressofresearchonthesynthesisandbiologicalactivityofquercetinderivatives.ThemethodsforpreparingQuercetinaminoacids，glycosides，esters，ethersderivativesandmetalcomplexesaswellasthecurrentstatusofstudyonthebiologicalactivitiesofthosederivativesarebriefed.Itispointedoutthat,Quercetinhasmanybiologicalactivitiessuchasantioxidant,antibacterial,antihyper-tensive,anti-tumorandanti-mutation.However,thepoorwatersolubilityandlowbioavailabilityofQuercetinlimititsclinicalapplication.Therefore,withhighactivityandpracticalvalueofquercetin,domesticandforeignscholarshavemadeeffortstomodifythestructureofquercetin.

Keywords:

quercetin;quercetinderivatives;synthesis;biologicalactivities;researchprogress

引言

槲皮素（Quercetin）是多酚羟基黄酮醇类化合物（化学结构见（Figure1），其特征结构是除含有色酮的基本结构外，含有五个酚羟基。

槲皮素中羟基位置的不同导致其酸碱性和氧化性不同，从而使得其衍生物具有多样性。

植物中有以苷元形式存在的槲皮素，但大量的槲皮素是以糖苷衍生物形式存在，多分布于植物的花、叶、果实中，尤其在槐米、山楂、苹果、洋葱、茶等植物中含量较高[1]，其他中草药如银杏、三七、桑寄生等也有含量丰富的槲皮素。

虽然槲皮素结构中有多个酚羟基存在，但溶解性差，这是由其自身结构原因决定的。

槲皮素分子结构为平面型，晶体中分子堆砌紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，再加上槲皮素本身的药代动力学性质，极大地限制了它在动物体内的生物利用度。

目前，对于槲皮素的生物活性研究已经相当深入，分子机制层面上的研究也多有报道。

大量活性实验表明，槲皮素有着广泛的药理作用和生物活性，且表现温和、毒副作用小，具有相当高的药用价值。

下面就槲皮素的几个主要活性研究方向进行概述:

①槲皮素是极强的天然抗氧化剂[2-4]，能有效清除机体内过剩自由基，从而达到抗肿瘤、保护心血管体系等作用。

槲皮素还是一种有效的天然抗衰老化合物，能有效改善衰老机体内抗氧化防御体系的功能，从而延缓衰老，预防慢性疾病发生。

②体外实验发现槲皮素对多种恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用[5]，例如黑色素瘤、肝癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、骨髓瘤细胞、咽癌细胞、人卵巢癌细胞、乳腺癌细胞、白血病细胞等。

③槲皮素及其衍生物可抑制血小板聚集和钙的升高，抑制毛细血管内壁粘连，也能够降低血压、抗心律失常、抗动脉粥样硬化，避免缺血再灌注的损伤等，对预防和治疗心血管性疾病有重要意义。

④槲皮素对肾脏有保护作用，可以抑制肾脏的炎症反应，能够防治多种类型的肾损伤，例如镉致急性肾损伤[6]，高尿酸血症肾损伤的防治作用[7]等，此外对慢性肾衰和糖尿病性肾病也有防治作用。

以天然产物为先导化合物，在合理药物设计基础上进行结构修饰，充分研究其构效关系，有可能提高其活性，改善药效，从而得到生物利用度更为理想的合成药物，这是目前药物创新的一条重要思路。

槲皮素是一种非常有药用潜力的天然黄酮醇类化合物，是许多中草药的有效成分，具有广泛的生物活性，且毒副作用小。

将槲皮素作为药物合成的先导化合物，进行合理的结构修饰，对得到的衍生物进行活性测定，筛选生物利用度增加的化合物，对于槲皮素的临床开发应用极为有意义。

下面综述了对槲皮素的结构修饰以及相应活性，并为未来对槲皮素的结构修饰提供了一定的理论基础。

Figure1槲皮素

1、对苯环修饰

槲皮素属于黄酮化合物，其广泛存在于水果、蔬菜和药用植物中（Alscheretal.1993）。

目前的研究表明其作为一种生物活性分子具有临床应用的潜力。

然而，与现有的药物比较，其抗癌、抗菌、抗氧化和其他活性难以满足临床应用的要求。

为了提高其生物活性，釆用简单有效的方法研究其衍生物的结构与活性的关系，那就是通过在其骨架结构的不同位置引入不同的官能团（Maveletal.2006;Raskuetal.2000;Gunnarssonetal.2005）。

Mannich反应是一个经典的制备Mannich碱，即β-氨基酮和β-氨基醛的方法。

在许多药物和天然产物的合成中，Mannich反应也是一个很重要的反应类型和关键反应步骤（Arendetal.1998;Songetal.2006）。

作为一种有效的方法，将胺甲基引入到目标化合物中从而提高它们的生物活性。

以前的研究表明Mainnich碱具有广泛的生物活性，例如抗癌、抗氧化、镇痛和抗菌活性。

比如像阿霉素水杨酰胺Mannich碱其抑制MCF-7和PC-3细胞的活性强于阿霉素4倍，同时降低了其临床副作用。

此外，研究表明8-胺甲基千层纸素A明显表现出提高a-葡萄糖苷酶抑制活性（Babuetal.2008）。

8-胺甲基木犀草素衍生物具有潜在的抗炎活性（周美荣等2008）。

因此，刘瑞[8]通过Mannich反应合成了C-8位带有胺甲基的槲皮素的衍生物（Figure2）。

并且根据MTT法测定了它们抗4种癌细胞增殖的活性。

同时测试了其抗4种细菌和7种植物病原真菌的活性以及抗DPPH自由基清除的活性。

HaishengZhang等[9]在槲皮素的苯环上引入亲水性基团，合成了槲皮素-5'，8-二磺酸钠（QS，Figure3）。

2、对羟基修饰

2.1槲皮素酯类衍生物的合成

佘戟等[10]通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素-7-硫酸酯钠（4）和槲皮素-7，4‘-二硫酸酯二钠（5）两种水溶性化合物（Figure4）。

彭游等[11-12]合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物，该法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它们的溶解性（Figure5）。

2.2槲皮素烷基化衍生物的合成

郭瑞霞[13]利用槲皮素与碘甲烷在碱性条件下反应，合成出了6a-6e（Figure6-7）。

2.3槲皮素酰胺类衍生物的合成

渠文涛[14]以芦丁为原料，对其结构上的3'，4'及7位羟基进行选择性保护，然后在浓盐酸的乙醇溶液中水解脱掉3位的芸香糖苷，得到三苄基槲皮素;利用Williamson成醚反应在3位引入溴乙酸乙酯，经碱水解得到三苄基槲皮素-3-0-乙酸，再与各种胺类化合物发生DCC缩合反应，最后经催化加氢脱掉保护基，得到一系列槲皮素醜胺类衍生物。

具体的合成路线见Figure8。

2.4槲皮素氨基酸类衍生物的合成

GOLDING等[15]经过6个步骤合成了一种水溶性的槲皮素前药，3’-O-N-羟甲基甲酰胺槲皮素（QC12，Figure9）。

伍贤学等[16]利用光气对氨基酸甲酯进行异腈酸酯化，合成了一系列槲皮素氨基甲酸酯（Figure10）。

2.5槲皮素金属配合物的合成

一些金属元素（铁、锌、铜、铬、钴）是机体维持正常糖代谢和脂类代谢的必需的微量元素，缺乏或是过多时会造成物质的代谢紊乱，形成高血脂症、糖尿病、动脉硬化性心脑血管等疾病[17]。

由于槲皮素衍生物有着良好的生物活性，而微量元素也是人体不可或缺的，槲皮素衍生物和微量元素二者结合协同作用有可能会产生更好的活性。

槲皮素与稀土及其它金属离子配位后，其抗氧化、抗癌活性和抗病毒活性均有增强[18,19]。

例如：

陈达美等[20]用槲皮素-8-羟基喹啉-5-磺酸-十二烷基磺酸钠体系，使锆与槲皮素反应，形成胶束-配络合物，可用测得岩石中微量的锆。

槲皮素与金属形成配合物后，产生一些新的药理作用，如抗菌作用[21,22]、抗肿瘤等活性[23]，这对槲皮素的开发利用及寻找新药开辟了新的途径。

魏素梅[24]将槲皮素和金属盐按照摩尔比1:

2加入到装有磁力搅拌器、冷凝管的三颈瓶中，再加入适量醋酸钠和30mL无水乙醇混匀。

回流搅拌反应4h，有絮状沉淀产生冷却至室温后，抽滤用乙醇和水分别将沉淀洗涤数次后，真空干燥2h，得到粉末状固体产物。

得到了槲皮素-Cu（Ⅱ）、槲皮素-Zn（Ⅱ）、槲皮素-Pb（Ⅱ）三种配合物。

并且依次按摩尔比1:

1的比例添加三羟乙基槲皮素和金属盐，用一定量无水乙醇溶解，充分混合后用NaOH调节反应液的pH值，于73℃下反应4h，产生有色沉淀物。

室温下冷却过滤，分别用乙醇和

蒸馏水洗涤数次后，于60℃下真空干燥，得粉末状有色固体产物。

反应式如下（Figure11）：

2.6槲皮素糖苷类衍生物的合成

槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸是槲皮素在人体的主要代谢产物之一，MOHAMMED等[25]以芦丁为原料，合成了槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸（产率28%，Figure12）为槲皮素代谢产物的研究提供了方便。

3讨论

刘瑞[8]通过Mannich反应合成了C-8位带有胺甲基的槲皮素的衍生物（Figure2）。

同时测试了其对两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌均表现出一定程度的抑制作用，且都强于其母体化合物；而体外抗真菌活性不同的衍生物在浓度100μg/mL下表现出不同程度的抑制真菌活性，对番茄灰霉病原菌、小麦赤霉病原菌和棉花枯萎病原菌等8种真菌生物活性菌强于母体化合物；在自由基清除活性方面，合成的衍生物均表现出大于其母体化合物。

HaishengZhang等[9]在槲皮素的苯环上引入亲水性基团，合成了槲皮素-5'，8-二磺酸钠（QS，Figure3）。

研究显示，QS对人结肠癌LOVO细胞及乳腺癌MCF-7细胞的生长具有良好的抑制作用，其IC50分别为28.0μM和19.9μM，明显优于槲皮素。

作者还提出，QS通过增加细胞内ROS的方式诱导细胞调亡，是一个很有前途的癌症预防剂，有望开发成促进健康的膳食补充剂。

佘戟等[10]通过对槲皮素硫酸酯化，合成出槲皮素-7-硫酸酯钠（4）和槲皮素-7，4‘-二硫酸酯二钠（5）两种水溶性化合物（Figure4）。

体外活性实验表明:

这两种新化合物虽解决了槲皮素水溶性的问题，但都在一定程度上降低了槲皮素对HL-60细胞的抑制作用。

提示封闭4‘-OH和7-OH会降低槲皮素的活性。

彭游等[11-12]合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，然后与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物，该法提高了槲皮素衍生物的生理活性，并改善了它们的溶解性（Figure5）。

郭瑞霞[13]利用槲皮素与碘甲烷在碱性条件下反应，合成出了6a-6e（Figure6-7）。

MTT法检测结果表明100μmol/L的槲皮素及其甲基衍生物对人肝癌HepG2细胞、Bel-7402细胞和大鼠肝癌MMC-7721细胞的体外增殖均有一定的抑制作用。

3-O-甲基槲皮素（6e）具有较强的抗肝癌活性，说明C环羟基甲基化对活性影响不大，这与文献[26]报道的C环2，3位双键对活性影响较大，而3位羟基对活性影响不大一致。

7，4′-O-二甲基槲皮素（6c）和3，7-O-二甲基槲皮素（6d）同为二甲基化的槲皮素，但是6c的活性要高于6d，说明B环羟基对抗肝癌活性影响较大。

3，7，3′，4′-O-四甲基槲皮素（6a）对肝癌细胞的抑制作用最弱，该结果表明当槲皮素的羟基数目减少时，化合物的抗肝癌活性也显著下降。

渠文涛[14]以廉价的芦丁为原料，得到的一系列槲皮素酰胺类衍生物，对DPPH自由基均有一定的清除作用，且呈剂量依赖性。

有以下规律:

（1）随着样品浓度的增大，槲皮素及其衍生物对DPPH自由基清除能力递增，呈现剂量依赖性。

（2）由化合物对DPPH自由基的半数清除率（SC50）來看，有九个化合物的SC50介于18.34-21.50μmol/L之间，与槲皮素的SC50相当（18.66μmol/L）。

这提示，3-OH不是槲皮素抗氧化活性的必需基团。

（3）有十五个化合物的SC50均介于25.42-38.99μmol/L之间，它们较槲皮素少了一个羟基，其清除自由基活性略低于槲皮素也是正常的。

而且，当目标化合物中含有氨基时，其对DPPH自由基的清除能力小于其他化合物，如化合物19、20，可能是由于氨基与槲皮素分子中的羟基形成氢键，从而降低了其抗氧化能力。

（4）有三个化合物对DPPH自由基的清除能力明显小于其他化合物（25、26和27），它们的SC50介于49.27-68.75μmol/L之间，而其他化合物的SC50均小于38.99μmol/L。

可能是因为这三个化合物的分子结构中均含有一个羧基，使得分子的极性相对较大，从而影响了化合物自身的抗氧化活性；槲皮素及其酰胺衍生物对人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10四种肿瘤细胞的抑制作用有以下结果：

槲皮素及其衍生物对四株肿瘤细胞具有一定的抑制作用，且有部分目标化合物的抑制作用明显强于母药槲皮素。

GOLDING等[15]经过6个步骤合成了一种水溶性的槲皮素前药，3’-O-N-羟甲基甲酰胺槲皮素（QC12，Figure9）。

MULHOLLAND等[27]对QC12进行非正式的Ⅰ期临床研究发现，QC12和槲皮素一样口服无效，但注射QC12后其血浆浓度峰值可达到108.7±41.67μmol/L。

QC12可以抑制人卵巢癌A2780细胞的生长，并将细胞增殖阻滞在S后期与G2早期。

魏素梅[24]合成了10种三羟乙基槲皮素配合物，通过对三羟乙基槲皮素及其配合物抗超氧阴离子自由基能力的比较，研究结果表明，配合物较配体具有更够强的清除超氧自由基活性。

FAN等[28]利用大鼠进行体内实验发现，槲皮素-3-O-β-D-葡萄苷酸不仅具有抗病毒和抗感染活性，还可以明显地抑制二甲基苯诱导产生的大鼠耳朵水肿。

4小结

在苯环上修饰槲皮素，在C-8位引入胺甲基的槲皮素的衍生物，对细菌、真菌和自由基清除方面表现出大于其母体化合物；而引入亲水性基团磺酸钠对人结肠癌LOVO细胞及乳腺癌MCF-7细胞的生长具有良好的抑制作用，是一个很有前途的癌症预防剂，有望开发成促进健康的膳食补充剂。

对酚羟基进行酯化修饰，直接在酚羟基上引入磺酸钠，虽解决水溶性问题，但都在一定程度上降低了槲皮素对HL-60细胞的抑制作用，而引入芳磺酰基团后，不但可以提高了槲皮素衍生物的生理活性，而且可改善它们的溶解性。

酚羟基烷基化衍生物的抗肝癌活性实验结果表明，槲皮素和6a-6e对三种肿瘤细胞增殖的抑制作用比顺铂强，比紫杉醇弱。

槲皮素和3-O-甲基槲皮素（6e）的抗肝癌活性最强，3，7，3′，4′-O-四甲基槲皮素（6a）的抗肝癌活性最弱，活性结果说明C环羟基甲基化对活性影响不大，而B环两个邻苯二酚羟基对活性的影响较大，甲基化后其活性显著降低。

槲皮素酰胺类化合物，对其采用DPPH法进行初步的抗氧化活性，数据表明，3-OH不是槲皮素抗氧化活性所必需的活性基团。

另外，分子结构中含有羧基的目标化合物的抗氧化活性较差，可能是因为分子的极性大对抗氧化活性不利。

分子结构中含有氨基的目标化合物的抗氧化活性也相对差些，可能是由于氨基与羟基形成分子内或分子间氢键，从而降低了其抗氧化能力；对其采用MTT法初步评价抗肿瘤活性，表明其体外抗肿瘤活性显著增强。

槲皮素水溶性的氨基酸类衍生物前药QC12可以抑制人卵巢癌A2780细胞的生长，未来可以尝试商品化。

槲皮素金属配合物相比槲皮素具有更够强的清除超氧自由基活性。

槲皮素中引入糖苷，不仅可以具有抗病毒和抗感染活性，还可能抑制真菌生长，增强抗氧化活性。

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