新版头孢氨苄片工艺验证方案.docx
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新版头孢氨苄片工艺验证方案
验证文件
类别：
验证方案编号：
SMP-YZ001-00_
部门：
生产部页码：
共24页，第1页
头孢氨苄片生产工艺
验证方案
版次：
新订替代：
起草：
2011年月日
审阅会签：
强强强
强批准：
2011年月日
实施日期：
2011年月日至2011年月日
药业有限公司
目录
1.概述
2、职责
3.验证小组成员名单
4.相关文件的确认
5、验证前需确认的项目
6.处方、工艺流程和关键控制指标
7.验证程序及内容
8.物料平衡的计算及其限度。
9.根据验证情况评估生产中存在的潜在风险，并写出风险评估报告
10.偏差分析及处理
11.验证结果评定与结论
12.拟定再验证周期
13.验证完成后确认的文件
14.验证证书
验证立项申请及审批表
立项部门
生产部
申请日期
立项题目
头孢氨苄片工艺验证
验证类别
工艺验证-同步验证
验证立项原因：
为评价《头孢氨苄片工艺规程》（编码：
TS-MMD001-00）在新的生产条件下的可行性、适用性和重现性，根据GMP要求，对其生产工艺进行验证，证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品
立项部门负责人签名
审批意见
依据生产部提出的头孢氨苄片生产工艺验证申请，经研究，同意组织实施验证，验证组织及要求如下。
本次验证方案编号为：
SMP-YZ001-00
验证领导小组意见
签名年月日
验证小组人员及所属部门职责：
组长：
副组长：
成员：
张
质检部：
负责组职编制验证方案；取样，检验，报告；结果评价；验证文件管理等。
生产部：
参与验证方案制订，实施验证，同时培训、考核人员，起草有关规程，收集验证资料，会签验证报告。
验证方案编制部门、人员：
质量部门：
生产部门：
要求编制完成时间：
年月日至年月日
验证要求：
通过此次验证，确认该工艺过程所有生产工艺条件在一定范围内保持可靠性和稳定性。
验证之前做好组织协调、方案培训工作。
验证时间：
年月日至年月日
1、目的
为评价《头孢氨苄片工艺规程》（编码：
TS-MMD001-00）在新的生产条件下的可行性、适用性和重现性，根据GMP要求，对其生产工艺进行验证，证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
2、范围
本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下的头孢氨苄片的生产，当上述条件改变时，应重新验证。
验证过程应按本方案规定的内容进行，因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。
3、职责
●验证领导小组
✧负责验证方案的审批。
✧负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
✧负责验证数据及结果的审核。
✧负责验证报告的审批。
✧负责发放验证证书。
✧负责再验证周期的确认。
●设备部
✧负责仪器、仪表、量具等的校正。
✧负责设备的维护保养。
●质检部
✧负责监督实施验证方案。
✧负责取样及对样品的检验。
✧生产部负责验证方案的实施。
✧负责设备的操作。
●生产部
✧负责验证方案的实施。
✧负责设备的操作。
●验证小组
✧负责拟订验证方案，确保验证方案的实施。
✧负责日常的实施事务。
✧负责收集验证记录，并对结果进行分析，起草验证报告，报验证领导小组。
✧验证小组名单：
组长：
副组长：
成员：
4、有关背景材料
●验证方案制定原因及依据
原生产条件下，根据GMP要求，制定了工艺规程和标准操作规程，为了评价其在新的生产条件下的可行性和重现性有必要进行工艺验证。
依据《中国药典》2010年版二部、《药品生产质量管理规范》（2010修订）、《药品生产验证管理制度》（SMP-YZ001-00）及《生产工艺验证管理制度》（SMP-YZ006-00）等制定头孢氨苄片工艺验证方案。
●实施计划
验证分三个阶段进行，首先进行验证方案的文件起草，经验证领导小组讨论、修改和定稿，最后批准执行。
第二阶段为实施阶段，按验证方案对连续三批次进行。
本次验证计划于2011年月日开始，验证批连续三批。
第三阶段为数据分析、总结评估阶段，写出验证报告，经验证领导小组讨论通过，最后下发验证证书。
●与生产有关的文件及设备
✧工艺规程
《头孢氨苄片工艺规程》（编码：
TS-MMD001-00）
其他文件
1设备操作规程
序号
文件目录
编号
1
WF-30万能粉碎机标准操作规程
SOP—SBT101—00
2
WF-30万能粉碎机维护保养规程
SOP—SBT102—00
3
TS-800型振荡筛标准操作规程
SOP—SBT103—00
4
TS-800型振荡筛维护保养规程
SOP—SBT104—00
5
HC-200槽式混合机标准操作规程
SOP—SBT105—00
6
HC-200槽式混合机维护保养规程
SOP—SBT106—00
7
YK-160摇摆式颗粒机标准操作规程
SOP—SBT107—00
8
YK-160摇摆式颗粒机维护保养规程
SOP—SBT108—00
9
LFB-120B沸腾干燥制粒机标准操作规程
SOP—SBT109—00
10
LFB-120B沸腾干燥制粒机维护保养规程
SOP—SBT110—00
11
ZP-41压片机标准操作规程
SOP—SBT113—00
12
ZP-41压片机维护保养规程
SOP—SBT114—00
13
二维运动混合机标准操作规程
SOP—SBT111—00
14
二维运动混合机维护保养规程
SOP—SBT112—00
15
GT-300制浆锅标准操作规程
SOP—SBT115—00
16
GT-300制浆锅维护保养规程
SOP—SBT116—00
17
热打码机使用维护保养规程
SOP—SBT138—00
18
BZ-120I高速理瓶机标准操作规程
SOP—SBT129—00
19
BZ-120I高速理瓶机维护保养规程
SOP—SBT130—00
20
BSP-120Ⅱ摆动数片机标准操作规程
SOP—SBT131—00
21
BSP-120Ⅱ摆动数片机维护保养规程
SOP—SBT132—00
22
BXG-120Ⅱ高速旋盖机标准操作规程
SOP—SBT133—00
23
BXG-120Ⅱ高速旋盖机维护保养规程
SOP—SBT134—00
24
KF01-B铝箔封口机标准操作规程
SOP—SBT135—00
25
KF01-B铝箔封口机维护保养规程
SOP—SBT136—00
2设备卫生操作规程
序号
文件目录
编号
1
洗衣机清洁规程
SOP—WS105—00
2
制浆锅清洁规程
SOP—WS101—00
3
WF-30万能粉碎机清洁规程
SOP—WS114—00
4
TS-800型振荡筛清洁规程
SOP—WS115—00
5
YK-160摇摆式颗粒机清洁规程
SOP—WS112—00
6
LFB-120沸腾干燥制粒机清洁规程
SOP—WS117—00
7
二维运动混合机清洁规程
SOP—WS118—00
8
ZP-41压片机清洁规程
SOP—WS119—00
9
BZ-120I高速理瓶机清洁消毒规程
SOP—WS108—00
10
BSP-120Ⅱ摆动数片机清洁消毒规程
SOP—WS109—00
11
BXG-120Ⅱ高速旋盖机清洁消毒规程
SOP—WS111—00
12
KF01-B铝箔封口机清洁消毒规程
SOP—WS104—00
13
热打码机清洁规程
SOP—WS106—00
14
FM型热收缩包装机清洁规程
SOP—WS107—00
卫生管理规程及清洁规程
序号
文件目录
编号
1
厂区环境卫生管理制度
SMP—WS001--00
2
一般生产区环境卫生管理制度
SMP—WS005—00
3
一般生产区个人卫生管理制度
SMP—WS006—00
4
一般生产区工艺卫生管理制度
SMP—WS007—00
5
洁净区环境卫生管理制度
SMP—WS010—00
6
洁净区个人卫生管理制度
SMP—WS011—00
7
洁净区工艺卫生管理制度
SMP—WS012—00
8
洁净区设备卫生管理制度
SMP—WS013—00
9
异常情况清洁管理制度
SMP—WS015—00
10
清洁剂与消毒剂使用管理制度
SMP—WS016—00
11
洁净区工作服、鞋、帽更换清洗制度
SMP—WS022—00
12
一般生产区工作服、鞋、帽更换清洗制度
SMP—WS023—00
13
洁净区清洁工具管理制度
SMP—WS024—00
14
一般生产区清洁规程
SOP—WS001—00
15
脱外包间清洁规程
SOP—WS003—00
16
洁净区清洁规程
SOP—WS004—00
17
洁净区地漏使用清洁规程
SOP—WS006—00
18
洁净区更衣室清洁规程
SOP—WS011—00
19
互锁传递窗管理制度
SMP—SC050—00
20
洗衣岗位标准操作规程
SOP—SC005—00
21
状态标志管理制度
SMP—SC030—00
22
非生产人员出入生产区管理制度
SMP—SC047—00
23
工作服管理制度
SMP—SC051—00
岗位标准操作规程及清洁规程
序号
文件目录
编号
1
称量配料岗位标准操作规程
SOP-SCT101-00
2
粉碎岗位标准操作规程
SOP-SCT102-00
3
混合制粒干燥岗位标准操作规程
SOP-SCT103-00
4
整粒岗位标准操作规程
SOP-SCT104-00
5
总混岗位标准操作规程
SOP-SCT105-00
6
压片岗位标准操作规程
SOP-SCT106-00
7
瓶装内包装岗位标准操作规程
SOP-SCT109-00
8
外包装岗位标准操作规程
SOP-SCT110-00
9
称量配料岗位清场标准操作规程
SOP-SCT111-00
10
粉碎岗位清场标准操作规程
SOP-SCT112-00
11
混合制粒干燥岗位清场标准操作规程
SOP-SCT113-00
12
整粒岗位清场标准操作规程
SOP-SCT114-00
13
总混岗位清场标准操作规程
SOP-SCT115-00
14
压片岗位清场标准操作规程
SOP-SCT116-00
15
瓶装内包装岗位清场标准操作规程
SOP-SCT119-00
16
外包装岗位清场标准操作规程
SOP-SCT120-00
原辅包装材料、半成品、成品质量标准
序号
质量标准
编号
1
头孢氨苄质量标准
TS-JY001-00
2
淀粉质量标准
TS-JF001-00
3
糊精质量标准
TS-JF002-00
4
羧甲淀粉钠质量标准
TS-JF004-00
5
硬脂酸镁质量标准
TS-JF003-00
6
头孢氨苄片半成品内控质量标准
TS-JI001-00
7
头孢氨苄片成品内控质量标准
TS-JC001-00
8
标签内控质量标准
TS-JB001-00
9
说明书内控质量标准
TS-JB002-00
10
纸箱内控质量标准
TS-JB003-00
11
口服固体药用高密度聚乙烯瓶内控质量标准
TS-JB004-00
原辅料、半成品、成品、包装材料检验方法
序号
检验操作规程
编号
1
头孢氨苄检验操作规程
SOP-CQY001-00
2
淀粉检验操作规程
SOP-QCF001-00
3
糊精检验操作规程
SOP-QCF002-00
4
羧甲淀粉钠检验操作规程
SOP-QCF004-00
5
硬脂酸镁检验操作规程
SOP-QCF003-00
6
头孢氨苄片半成品检验操作规程
SOP-QCI001-00
7
头孢氨苄片检验操作规程
SOP-QCC001-00
8
口服固体药用高密度聚乙烯瓶检验操作规程
SOP-QCB001-00
设备
序号
设备名称
编号
生产能力
数量（套）
所在位置
1
WF-30万能粉碎机
100-300kg/小时
1
粉碎室
2
TS-800振荡筛
180-2005kg/小时
1
过筛室
3
HC-200槽型混合机
200kg/小时
1
混合室
4
LFB-120沸腾干燥制粒机
150-200kg/小时
1
制粒室
5
YK-160摇摆式颗粒机
200-300kg/小时
2
制粒室
6
二维运动混合机
1200kg/小时
1
混合室
7
ZP-41压片机
10--16万片/小时
1
压片室
8
BZ-120I高速理瓶机
80瓶/分
1
内包室
9
BSP-120Ⅱ摆动数片机
48瓶/分
1
内包室
10
BXG-120Ⅱ高速旋盖机
60瓶/分
1
内包室
11
KF01-B铝箔封口机
60瓶/分
1
外包室
5、验证前需确认的项目
●人员确认
参加生产及检验的所有人员其培训及健康状况符合GMP要求。
✧培训：
查阅培训档案，确认是否对有关人员进行了培训，并经考核合格后上岗，培训内容包括：
GMP知识培训
人员、物料进出洁净区程序培训
微生物基础知识及微生物污染的防范培训
相关工艺规程、岗位操作规程及质量控制培训
设备操作、维修保养培训
相关清洁规程培训
✧健康状况：
查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。
参加生产操作的人员每年至少一次健康检查，各项指标正常，身体健康，检查时间在有效期内。
●厂房与空气净化系统确认
厂房与空气净化系统已经过验证且有效运行，检查相关记录文件
●设备确认
检查生产用设备是否符合工艺规程的要求，主要设备是否经过验证；生产前检测洁净区设备表面微生物，洁净区设备表面微生物数≤50个/皿。
●工艺用水系统确认
纯化水系统已经过验证且有效运行，检查相关记录文件，验证前在使用点取样检测纯化水。
●工艺文件确认
检查生产中所用生产指令、包装指令、工艺规程、生产操作规程及生产记录等是否为现行经批准的文件。
6.处方（20万片）、工艺流程和关键控制指标
原辅料名称
代码
处方（kg）20万片
备注
头孢氨苄
Y001
50
80目
淀粉
F001
5.4
120目
糊精
FOO2
2.6
120目
淀粉浆
10%
4
室温
羧甲淀粉钠
F004
0.6
外加
硬脂酸镁
F003
1
外加
生产工艺流程及环境区域划分示意图
为无菌药品D级：
温度18-26℃，湿度45-65%
为一般生产区
6.30.25g头孢氨苄片工艺参数及工艺指标
工序
工艺参数（要求见工艺规程中操作过程及工艺条件）
工艺指标
检查频次
称量过筛
品名、数量、批号核对，称量及复核，筛网目数
品名批号与指令一致，数量准确，细度符合工艺要求
1次/批
配料预混
品名、数量、批号核对，预混时间，称量及复核
混合粉颜色均一，数量与批生产指令、工艺处方一致
1次/批
制粒
搅拌
搅拌时间2～3分钟
混合粉颜色均一
1次/批
湿颗粒
淀粉浆温度、用量，软材搅拌时间，16目筛制粒
颗粒均匀，硬度适中，无长条或过于松散的颗粒
1次/批
干燥
干燥温度45oС以下、时间15～30
水分3-5%
1次/批
整粒
14目不锈钢筛网
白色颗粒，无黑点油点或其它杂色斑点
1次/批
总混
总混时间、转速
白色颗粒，含量均一，水分3-5%。
随时
压片
压片机转速26±5转/分，压力40~50KN
片面光洁细腻，色泽均匀，色斑黑点＜3%，厚薄一致，片型完整
随时
平均片重：
标准片重的96-104%
1次/10分钟
溶出度应大于82%
1次/批
脆碎度≤0.9%，并不得检出断裂、龟裂及碎片
1次/批
重量差异±4.5%
1次/批
内包装
旋盖、铝箔垫片压封
应严密，用手指轻压无漏气
1次/60分钟
装量30片无偏差
1次/30分钟
含量标示量的93-107%
1次/批
外包装
贴签
批号、生产日期、有效期印制清晰正确
1次/批
标签无歪斜、折皱、破损；批号清晰、正确。
随时
装箱
有装箱单、打包严实、美观
随时
成品
生产记录、监控记录、检验记录正确填写，完整准确
符合内控质量指标
1次/批
7.验证程序及内容
7.1称量和预处理
按下表称量配料
原辅料名称
代码
处方（kg）20万片
备注
头孢氨苄
Y001
50
80目
淀粉
F001
5.4
120目
糊精
FOO2
2.6
120目
浆用淀粉
F001
0.4
120目
羧甲淀粉钠
F004
0.6
外加
硬脂酸镁
F003
1
外加
原辅料使用前应目检、核对品名、批号、重量。
按照《TS-800型振荡筛标准操作规程》SOP-SBT103-00安装筛网，头孢氨苄过80目筛、淀粉、糊精过120目筛。
分别称定处理后原、辅料的重量，投入二维运动混合机内，按《二维运动混合机标准操作规程》SOP-SBT111-00进行混合，转速为6转/分钟，混合时间为20分钟。
7.2制粒
7.2.1配制粘合剂（10%的淀粉浆）：
根据批量所需浆用淀粉，先将淀粉加入等量纯化水中，搅拌使淀粉全部溶化，再将剩余纯化水加热至沸，然后将生浆液冲入沸水中，边加边按顺时针方向搅拌，等淀粉浆呈半透明即成，放至室温备用。
7.2.2将称定好的混合物料加入槽型混合机中，按照《HC-200槽式混合机标准操作规程》SOP-SBT105-00，混合2～3分钟左右后，将本锅所需粘合剂加入物料中混合10分钟左右即成软材。
软材应当“握之成团，挥之即散”。
用摇摆式颗粒机，按照《YK-160摇摆式颗粒机标准操作规程》SOP-SBT107-00，16目不锈钢筛网进行制粒。
7.2.3干燥：
按《LFB-120B型沸腾干燥制粒机标准操作规程》SOP-SBT109-00将所制得的湿颗粒送入沸腾干燥机中，烘干机负压控制在-6000～-7000pa，进风温度控制在60-70℃，出风温度控制在35-40℃，物料温度45℃以下进行干燥干燥时间为15～30分钟，干颗粒水分控制在3%-5%。
7.2.4整粒：
将干燥后的颗粒按《YK-160型摇摆式颗粒机标准操作规程》（SOP-SBT107-00）进行整粒，使之成为能通过14目筛网大小的颗粒。
称重附标志移交中间站。
头孢氨苄片制粒控制参数及控制指标
设备及编号：
产品名称
头孢氨苄片
批号
生产日期
岗位
制粒
参数、指标项目
结果
检查人
复核人
可接受标准
软材搅拌时间
10分
淀粉浆温度
室温
淀粉浆用量
4kg/批（50kg原料）
淀粉浆浓度
10%
制粒筛目数
16
结论
头孢氨苄片制粒工序烘干控制参数及控制指标
设备及编号：
产品名称
头孢氨苄片
批号
生产日期
岗位
烘干
参数、指标项目
检查结果
可接受标准
烘干机负压
-6000～-7000pa
温度检查时间
烘干开始
中间
烘干结束
开始、中间、结束各一次
进风温度
60-70℃
出风温度
35-40℃
物料温度
＜45℃
干燥完成时间
15～30分
水分
烘干时间
水分
3-5%
结论
检查人、复核人、日期
7.3总混：
按照《二维运动混合机标准操作规程》SOP-SBT111-00将本批经整粒合格的颗粒和本批投料的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁按交叉投料加入二维运动混合机内。
启动混合机进行混合，混合20分钟，转速为6转/分。
混合完成后将颗粒进行称量，并作好标志。
颗粒存放在中转站，外包装为塑料桶，内套药用塑料袋，袋口扎紧，塑料桶加盖，取样，按【头孢氨苄片半成品内控质量标准（编号：
TS-JI001-00）】检验。
头孢氨苄片总混工序含量RSD检测记录表
（要求RSD≤3%，取样点含量在平均值的85-115%范围之内）
产品名称
头孢氨苄片颗粒
批号
生产日期
岗位
总混
混合时间
含量
RSD
取样人
检验人/复核人日期
5分
10分
15分
20分
结论
取样方法：
混合5分钟、10分钟、15分钟停机从上下出口各取三点，三点的位置应均匀分布，混合程序结束后，在卸料时于开始、中间、结尾取样送QC检验。
头孢氨苄片总混工序控制参数及控制指标
设备及编号：
产品名称
头孢氨苄片颗粒
批号
生产日期
岗位
总混
参数项目、指标
检查结果
检验人、复核人/日期
可接受标准
水分
3-5%
平均含量
70.9～78.4%
异物
不得检出黑点、油点
性状
白色或乳黄色颗粒
设定转速
6转/分
总混时间
20分钟
含量范围
平均值的85-115%
含量RSD%
3份样品RSD≤3%，
水分RSD%
3份样品RSD≤3%
岗位操作人员
结论
检查人/日期
复核人/日期
7.4压片
7.4.1标准片重计算：
标准片重（g）=0.25g/配料含量×100%
7.4.2按照《ZP-41压片机标准操作规程》SOP-SBT113-00安装ø10mm的浅凹冲。
调节压片机转速26±5转/分，压力40~50KN。
7.4.3试运行：
每天上班和
升级会员 