水针制用压缩空气系统的验证方案.docx

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水针制用压缩空气系统的验证方案

注射针制剂用压缩空气系统的验证方案

一.压缩空气系统概述

1.1.制备过程

由于注射针制剂用的压缩空气直接与物料接触,因此必须控制压缩空气中的油、水、固体微粒和生物粒子（细菌）等,本系统设计中已考虑药品对压缩空气的要求,其制备过程为选用水循环无油式空压机,杜绝了润滑油带入空气,经空压储罐、主管过滤器（1μm）对干燥之前压缩空气中的污染物（油、液态水、尘）进行有效地过滤后,进入无热再生压缩空气干燥器对气体进行干燥除水,再经0.01μ精密过滤器除去99.99%游离状态的水份、油份、过滤粒径≦1μm,再通过活性炭过滤器吸附除去气体中的臭气、异味,最后通过0.2μ除菌过滤器以得到无菌的压缩空气供水针剂生产使用。

为保证使用为无菌压缩空气,对无菌过滤器及其至使用点的压空管道定期用蒸汽灭菌（121℃，30min）,对蒸汽的进入采用蒸汽过滤器过滤后使用。

1.2.工艺流程方图框

1.3.设备一览表

表1空压系统设备一览表

设备编号

设备名称

设备型号规格

生产能力

材质

数量

4421

空气压缩机

ZW225A型

Q=3.1m3/分

Q235

4422

空气贮气罐

立式椭圆封头

V=2.0m3

Q235

4423

主管过滤器

HF7-24-8DGL

1.0μm

不锈钢

4424

再生干燥器

JHD-004

4.0m3/分

Q235

4425

精密过滤器

HF3-24-8DGL

0.01μm

不锈钢

4426

活性炭过滤器

HF1-24-8DGL

除臭,0.01μm

不锈钢

4427

无菌过滤器

SO9HB型

除菌,99.99%

不锈钢

4428

蒸汽过滤器

SO7D型

不锈钢

4429

纯化水计量器

立式椭圆封头

V=0.06m3

不锈钢

二.压缩空气系统的验证方案

1.验证目的

通过对水循环无油式空压机为主的空压系统的验证,从而确认其生产能力及其性能在任何条件下始终满足设计能力和无菌生产工艺的要求。

2.安装确认

2.1.准备工作

在设备到位开箱后,设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术资料。

在熟悉这些资料的基础上进行质量检查。

2.2.空气压缩机及其系统（含管道）安装质量检查

在设备按工艺流程要求安装后,对照设计图纸及供货商提供的技术参数,检查设备及其管道安装是否符合设计和《规范》。

具体检查技术要求见表2

表2空压系统设备及其管道安装质量检查表

序号

部位

检查项目

技术要求

水循环无油式空压机

型号

ZW225A型

排气压力与气量

P=0.7Mpa；Q=3.1m3/min

润滑水质与数量

纯化水,水量:

23立升/时

电功率与连接

380V/22KW;线管接电控柜连接设备符合要求

管道材质与连接

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

智慧型操作面板

能自动控制机器正常运行

仪表校正记录

仪表经校验合格,有合格证书

操作、维护使用书

操作维护使用说明书能具体指导工作

空气贮气罐

容积及规格尺寸

V=2.0米3；φ1000×2500

材质与设计压力

Q235；PN=1.2Pma；有压力容器证书

管道连接,仪表

管道连接正确；仪表校验合格

主管过滤器

型号、生产厂家

HF7-24-8DGL型；德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

矩阵混合纤维

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

再生干燥器

型号规格

JHD-004；2050×780×850

生产能力

Q=4.0Nm3/min

仪表安装与校正

仪表安装合理,并有校验合格证

管道安装连接

安装合理,并有切换阀门

控制与连锁装置

PLC控制系统和湿度显示；灵敏度合格

操作、维护使用书

操作维护使用说明书能具体指导工作

精密过滤器

型号、生产厂家

HF3-24-8DGL;德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

混合纤维；精度:

0.01µm

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

活性炭

过滤器

型号、生产厂家

HF1-24-8DGL；德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

混合纤维；精度:

0.01µm

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

无菌过滤器

型号、生产厂家

SO9HB型；西安超滤公司,美国滤芯

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

不锈钢纤维毡；精度:

99.99%

管径与连接方式

304#不锈钢DN20；氩孤焊接；试压合格

蒸汽过滤器

型号、生产厂家

SO7D型；西安超滤公司,美国滤芯

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

不锈钢纤维毡精度:

0.3µm

管径与连接方式

304#不锈钢DN15；氩孤焊接；试压合格

纯水计量罐

规格尺寸

V=0.06m3；Φ400×600

设备材质

不锈钢

管道材质连接

不锈钢DN15；安装、试压合格

空压系统管道

材质

304#不锈钢；内外抛光

安装方式

热熔性氩弧自动焊接或法兰连接

阀门、配件

304#不锈钢球阀、配件

仪表校验

压力表校验合格,有市劳动局合格证书

试压试验

管道系统保压0.7Mpa；检查合格

2.3.空气无菌过滤器完整性试验检查

空气过滤系统,包括无菌或非无菌的各种气体过滤器,在使用前或使用后均应做完整性试验,以此来证明安装是否正确,膜是否破损、密封是否良好,孔洞率是否正确。

完整性试验方法有三项内容,即起泡点试验、扩散试验和保压试验。

具体方法简述如下:

（1）.滤芯的“予湿润”

为了增加流通量，并确保滤膜不予破损，保证系统中的空气赶净，使滤器充分湿润，滤芯在做完整性试验前必须对其“予湿润”。

过滤器滤芯分为亲水性和疏水性材料，亲水性滤芯用纯化水润湿,疏水性滤芯用100%异丙醇或60%异丙醇和40%纯水的混合溶液润湿。

润湿的液体不同,起泡点的压力不同。

预湿润方法：

一种方法是把滤芯浸湿在润湿液（或纯化水）中，开口处朝上,浸湿后将滤

芯装人滤筒；另一种是滤芯装入滤筒后再注入润湿液（或纯化水），要充分湿润。

（2）.“起泡点”试验

起泡点试验装置如下图所示：

B.起泡点试验步骤：

a..装上滤筒后关闭阀1,阀2；

b.旋转取下经校验合格的压力表，将润湿液慢慢注入过滤器；

c.当液体（润湿液）溢出时,将压力表装好，保证密封；

d..开启压缩空气（或氮气），开启阀1，阀2；

e.缓慢加压至发泡点临界压力的80%,对过滤系统如聚飒薄膜,0.22μm,保持压力试验为0.26Mpa,将系统密闭，控制30s,观察滤器的气泡处。

例如，筒体连接处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有完全湿润，则将有气泡出现，这时应检查所有连接处或调换O型圈或重新湿润滤芯；

f.若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力，并记录气泡第一次出现压力数值。

g,最小起泡点压力的合格限度可以供货商提供的参考值，是由滤膜的厚度（单层或是双层）、孔径、湿润介质（水、异丙醇）来决定的。

h.完整性试验结束后，投入正常生产前，应对滤芯进行冲洗（可从压力表处注入纯化水冲洗），以去除残余的试验溶液。

C.完整性合格参考标准：

详见表3。

如试验起泡点压力小于标准数值，说明滤膜有破损或安装不严密。

表3完整性合格参考标准表

滤芯材质

厚度

孔径（μm）

湿润介质

压力保持数值

起泡点压力数值

聚飒

双层

0.22

纯化水

0.25Mpa,10min

≧0.31MPa

双层

0.45

纯化水

0.17Mpa,10min

≧0.24Mpa

双层

0.65

纯化水

0.10Mpa,10min

≧0.14Mpa

聚丙烯

双层

0.22

纯化水

0.24Mpa,10min

≧0.31Mpa

双层

0.45

纯化水

0.17Mpa,10min

≧0.24Mpa

PVC

双层

0.22

纯化水

0.24Mpa,10min

≧0.31Mpa

双层

0.45

纯化水

0.17Mpa,10min

≧0.24Mpa

双层

1.0

纯化水

0.08Mpa,10min

≧0.1.0Mpa

微玻璃

纤维

单层

纯化水

0.125Mpa,10min

≧0.1.0MPa

聚四氟乙烯（PTEE）

单层

0.1

100%

异丙醇

0.192Mpa,10min

≧0.15Mpa

不锈钢纤维烧结毡

固定折叠式

100%

异丙醇

D.起泡点试验注意事项

a.试验前须将系统中的空气赶掉，以确保滤膜充分湿润；

b.为了使该试验的结果能直接用来评价过滤系统的完整性，在生产设备安装过程中应

尽可能考虑到过滤器应进行起泡点试验的要求，以至这项试验可以在过滤作业的前后在生产系统中完成；

c.过滤器灭菌处理将对滤膜表面的活性有一定影响，从而使过滤材料的可湿润性和起

泡点试验的读数产生某种变化，应再试验验证；

d.试验用压力表应定期校正；

e.被过滤液体的表面张力是测定的关键因素，因此，应用待过滤的产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应以水代替产品，上述标准仅作安装确认的判别之用。

待产品过滤起泡点试验可在性能确认中完成；

f.对于筒式过滤器而言，开始的起泡点气泡会累积在过滤器的中心，而不是离开过滤器，在这种情况下，所观察的起泡点的压力值比实际的临畏压力高，容易造成误别，应引起注意。

（3）.气体扩散试验

在完整性试验图上安装一支气体流量计，以观察气体流量。

具体操作与起泡点试验相似，仅是在低于起泡点临界压力条件下，用测试气体扩散流量的方法来验证滤膜孔径的大小及完整性。

将待试验的滤膜安装在滤器架中,充分湿润滤膜，并将过滤器内的水排出，使用空气或氮气作试验气体，逐步加压，使系统压力达到起泡临界压力的80%左右，连续向浸湿的滤膜供气，然后定量测定记流量计数值。

若无流量计，则可观察放气口的气泡，在15~20min里，无连续气泡从出口处逸出则为合格。

（4）.设备保压试验

将压力加在浸湿的滤膜上，记下最初的压力值P，施加的压力约为起泡点压力的80%左右，然后关闭阀门，观察压力的变化情况，由于空气通过滤膀，在一定时间内压力会下降，记录在一段时间内压力下降的数值。

若在10min内压力下降值小于其5%，可认定合格。

2.4.安装确认记录

（1）.空压系统设备安装确认所需资料及存放地点检查记录；

（2）.空压系统设备及其管道质量检查记录；

（3）.过滤器完整性试验记录。

2.5安装确认结果分析与评价

安装确认结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价，并作出是否合乎要求的结

论。

如不合格，必须及时重新进行检查和试验，直至合格。

2.6.安装确认的后期工作

（1）.编制各类别过滤器的使用、清洗、维护操作规程；

（2）.编制各类别过滤器起泡点试验及其再验证SOP

（3）.编制过滤器运行和性能试验工作方案和所需文件、资料，准备下步试验装置。

3.运行和性能确认

各类别完成安装确认合格后，结合工艺要求和GMP认证要求，在运行和性能确认中应完成下列试验：

·设备性能的确认:

在制造厂整机性能试验台上进行,取得数据和资料；

·过滤器纯化试验:

即对过滤器的去除尘埃能力（悬浮粒子）的检验；

·压力露点的测定:

即对空气净化后含水份量的测定；

·总含油量的测定:

即空气净化后的总含油量的测定；

·气体无菌过滤器的性能试验；

3.1.过滤器纯化试验：

即对过滤器的去除尘埃（（悬浮粒子）能力的检验。

3.1.1.试验方法

a.取样点:

在精滤过滤器后,管径上接出取样管,或在终端过滤器之后,用气设备之前设取样管。

取样阀可采用不锈钢球阀或针形阀,取样阀必须吹洗干净后使用。

b.取样管线和仪器的联接:

原则上采用尽可能短的小口径管,内径小于4mm的不锈钢管或壁厚不小于1mm聚四

氟乙烯塑料管,使用前洗净,再吹干或烘干。

由于压缩空气压力高,一般不能直接进入光散射粒子计数器,另一钟方法是先经过减

压或泄压。

可用聚四氟乙烯塑料管联接取样点和玻璃三通管的直管端,另一直管端与尘埃计数器联接,支管作为减压泄放管。

c.测试操作:

仪器经通电自净预热操作准备后,微开取样阀,调节仪器取样流量钮,令转子流量计

至刻度值,若流量超限,调不下来,则关小取样阀。

仪器显示计数值,逐次下降,需要等到显示粒子数有升有降时,方可打印记录数据。

如连续三次测得≧0.5µm粒子数基本稳定时,即可记录数据。

这一过程一般耗时约20―30分钟。

测1个点总耗时约需60分钟。

3.1.2.判断标准：

空气过滤器尘埃去除率：

≧99.90%。

或100级净化指标:

0.5μm,

3.2.压力露点的测定:

即对空气净化后含水份量的测定。

压缩空气中的水汽含量,以压力露点表征,即在恒定的压力下,气体中的水蒸汽达到饱和时的温度。

3.2.1.测试方法:

采用露点仪进行测定。

a.试漏:

将盛有水的U形压力计接在仪器的气体出口处,调节气路压力,使U形管内压差为100mmH2O柱,关闭气源,经5min水柱下降不超过5mm,说明系统气密性良好。

必要时,应升高压力试漏。

b.取样管与取样阀:

见3.1.1.节阐述。

c.测试操作:

·为了防止系统中有凝结水存在,露点温度一般可取干燥后的气体管线和用气设备，因此必须用气吹洗管道和测定室。

对放置后刚启用的仪器,当待测气体中水分露点约为-60℃时,应吹洗2h后才能进行测定。

·调节样品气流量至规定范围。

·开始制冷,当镜面温度离露点约5℃时,降温速度应不超过5℃/min,对不知道露点范围的样品气,可先进行一次粗测。

·停机后,样品气的进出口拧上密封螺母。

具体操作详见气体中微量水分测定—露点法（GB-5832.2-86）。

3.2.2.判断标准:

≦―20℃。

3.3.总含油量的测定:

即空气净化后的总含油量的测定

总含油指标为0.01mg/m3。

若流程上设有精密除油过滤器,其工作压力为0.8Mpa,标

准除油精度为0.3µm,油组分的过滤效率为99.7%,残油含量为0.008ppm,是可以达到要求的。

检查含油量也可从干燥器工作状态确定,一般油进入干燥床,就会堵塞吸附剂表面积的毛细孔通道,导致吸附剂能力下降或丧失吸附能力,微量油气的长期积蓄,也会引起吸附剂的失效,这种现象称为油中毒,油中毒是不可逆转的,当油中毒发生时,只能更换吸附剂。

因此,可通过吸附的工作状态的认定,判定干燥净化压缩空气总含油指标是否超标。

本空压系统选用水润滑无油式空气压缩机,故净化空气中是无油状态。

鉴于上述原因,不必进行干燥后空气总含油量的测定。

3.4.气体（空气）无菌过滤器的性能试验：

a.性能试验装置如下图所示：

b.试验方法步骤：

将空气（或氮气）筒式过滤器滤芯在经蒸汽121℃灭菌30min后，与经过蒸汽灭菌的三角瓶和0.2μm滤膜组件、过滤筒、阀门组件等组装在一起。

在三角瓶内充入经过灭菌的生理盐水，然后将带有细菌的压缩空气（或氮气）经滤芯过滤后注入三角瓶内的灭菌生理盐水中，要求气体注入灭菌生理盐水的过程维持10min以上。

过滤后将位于三角瓶进口端的0.2μm孔径滤膜浸渍于培养基中，在35℃恒温条件下培养3天后进行无菌检查，滤膜无菌检查结果要求应为阴性。

与此同时，另取一盛有无菌生理盐水的三角瓶通入未经过滤的压缩空气（或氮气）进行通气对照试验，对照试验的滤膜应统计其生菌数。

c.判断标准：

过滤细菌用的过滤器其起泡点与细菌去除率存在一定的关系，用于格验无菌过滤器的有机物叫做缺陷性单孢菌，称为小革兰氏阴性菌，其直径在0.3-0.4µm之间，所以用孔径为0.22µm以下的过滤器就足以去除。

评价过滤器细菌去除率的指标是对数细菌减少量（LRV）：

过滤前细菌的浓度

LRV=Log10

过滤后细菌的浓度

判断标准：

无菌用过滤器对数细菌减少量LRV>7,即（10-7）。

或用0.22µm的膜过滤生理盐水,将膜浸渍于培养基中,在35℃恒温培养三天后,检查菌落数CFU≦1。

4.空压系统及其过滤器的验证周期

1．本系统验证周期为一年半，一年半后进行再验证。

2.空压系统及其过滤器新建或改装后必须作全面验证。

3.过滤器滤芯在正常使用过程中会逐渐被堵塞,阻力逐渐上升,ΔP达到0.03–0.05Mpa时,如滤芯是纤维烧结、不锈钢纤维毡应考虑更换。

对无菌过滤器滤芯更换后进行完整性试验和气体无菌性能试验。

4.本系统使用的活性炭过滤器使用寿命通常为1000小时,无菌过滤器为6000小时,主管过滤器和精密过滤器为8000小时,在每个过滤器上有使用时间记录。

为保证系统正常使用,一般对超过使用寿命的滤器,即使无明显堵塞,也应予更换。

5.本系统的仪表（压力表）应定期校验,合格后方可使用。

5.验证结果分析评价

空压系统及其过滤器经安装确认、运行、性能试验完成后，验证小组必须对其结果进行分析、评价，在完成验证报告后，由验证委员会（或领导小组）负责人批准验证结果，并交付生产使用。

三.压缩空气系统验证记录

1.安装确认记录

表1安装确认所需资料及存放地点

资料名称

确认

存放地点

全无油空气压缩机使用说明书

与合格证明

压缩空气贮罐质量合格证明

粗过滤器质量合格证明

活性碳过滤器质量合格证明

超精除油过滤器质量合格证明

JHD吸附式干燥机使用说明书

与质量合格证明

设备开箱验收单无菌过滤器

质量合格证明

设备安装调试记录

仪表、仪器检定记录及鉴定证书

电气安装图

结论

检查人：

日期：

复核人：

日期：

表2系统设备及其管道质量检查表

检查项目

技术要求

检查结果

空

压

机

型号

ZW225A型水润滑无油螺旋式空压机

排气压力与气量

P=0.7Mpa；Q=3.1m3/min

润滑水质与数量

纯化水,水量:

23立升/时

电功率与连接

380V/22KW;线管接电控柜连接设备符合要求

管道材质与连接

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

智慧型操作面板

能自动控制机器正常运行

仪表校正记录

仪表经校验合格,有合格证书

操作、维护使用书

操作维护使用说明书能具体指导工作

贮

气

罐

容积及规格尺寸

V=2.0米3；φ1000×2500

材质与设计压力

Q235；PN=1.2Pma；有压力容器证书

管道连接,仪表

管道连接正确；仪表校验合格

主管过滤器

型号、生产厂家

HF7-24-8DGL型；德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

矩阵混合纤维

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

再

生

干

燥

器

型号规格

JHD-004；2050×780×850

生产能力

Q=4.0Nm3/min

仪表安装与校正

仪表安装合理,并有校验合格证

管道安装连接

安装合理,并有切换阀门

控制与连锁装置

PLC控制系统和湿度显示；灵敏度合格

操作、维护使用书

操作维护使用说明书能具体指导工作

精密过滤器

型号、生产厂家

HF3-24-8DGL;德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

混合纤维；精度:

0.01µm

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

活性炭过滤器

型号、生产厂家

HF1-24-8DGL；德国汉克森

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

混合纤维；精度:

0.01µm

管径与连接方式

无缝钢管DN25；连接试压符合要求

无菌过滤器

型号、生产厂家

SO9HB型；西安超滤公司，美国滤芯

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

不锈钢纤维毡；精度:

99.99%

管径与连接方式

304#不锈钢DN20；氩孤焊接；试压合格

蒸汽过滤器

型号、生产厂家

SO7D型；西安超滤公司，美国滤芯

设备材质、规格

不锈钢；滤芯:

不锈钢纤维毡精度:

0.3µm

管径与连接方式

304#不锈钢DN15；氩孤焊接；试压合格

纯水计量罐

规格尺寸

V=0.06m3；Φ400×600

设备材质

不锈钢

管道材质连接

不锈钢DN15；安装、试压合格

空压系统管道

材质

304#不锈钢；内外抛光

安装方式

热熔性氩弧自动焊接或法兰连接

阀门、配件

304#不锈钢球阀、配件

仪表校验

压力表校验合格,有市劳动局合格证书

试压试验

管道系统保压0.7Mpa；检查合格

检查人：

日期：

复核人：

日期：

表3过滤器完整性试验结果

系统名称

滤芯材质

湿润介质

压力稳定结果

起泡点数值

试验结果

试验人：

日期：

复核人：

日期：

试验结果评价：

批准人：

日期：

2运行确认记录

表4压缩空气系统运行确认监测记录

项目

技术要求

检查结果

空压机启动、运行情况

启动正常、运行无异声

空压机的排气压力

0.7Mpa

阀门及输送管

阀门启闭正常，管道无泄漏。

各使用点供气情况

各用气点供气正常

结论

检查人：

复核人：

日期：

3性能确认记录

附尘埃粒子检测原始记录纸条和无菌检查检验原始记录

表5净化压缩空气质量检测结果

合格标准

尘粒数

微生物

第一次

≥0.5um粒子数：

≤3500粒/m3≥5um粒子数：

0粒/m3

样品管检查结果为阴性，

对照管检查结果为阳性。

第二次

第三次

第一次

第二次

第三次

第一次

第二次

第三次

结论

检查人：

复核人：

日期：

表6过滤器气体无菌试验结果

过滤系统及

过滤器名称

试验用

细菌名称

试验用玻璃烧杯

细菌检查结果

1#、2#试管微

生物检查结果

3#试管微生

物检查结果

琼脂培养平皿检查结果

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