片剂溶出度分析.docx

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片剂溶出度分析

文稿归稿存档编号：

[KKUY-KKIO69-OTM243-OLUI129-G00I-FDQS58-MG129]

片剂溶出度分析

片剂溶出度的影响因素分析

溶出度：

是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

是片剂质量控制的一个重要指标。

固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。

大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。

《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85年版开始，为7个品种，90年版为44个（4个胶囊），95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂内在质量，提高生物利用度的积极意义。

一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。

下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。

1处方——辅料的选择

辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。

实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。

1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量

1　苯磺酸氨氯地平---主要原料成分xg

2微晶纤维素---填充剂（稀释剂）xg

3磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）xg

4交联羧甲基纤维素钠---崩解剂xg

5微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）xg

6羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）适量

共制成1000片

1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂）

微晶纤维素：

具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。

国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。

国产微晶纤维素已在国内得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。

另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。

成品硬度好，崩解性好。

1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）

磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。

1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂

交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型），由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。

崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂含量超过8%时,片剂内部毛细管变粗,水分的快速渗透反而隔离了周围细孔结构区,使其中的空气不能及时逸出,阻止水分进入细孔区。

1.1.4微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）

微粉硅胶（Aerosil）：

即无定形SiO2,早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。

是带负电荷的触变胶,很轻,每1g其表面积为300～350m2,体积大。

对带正电荷的药物,在药物表面形成负电膜,流动性佳,是亲水性很强的难溶性物质,通过毛细管作用来辅助崩解。

微粉硅胶是优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。

其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%～0.3%。

1.1.5羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）

羟丙基甲基纤维素（HPMC）在疏水性药物粒子的表面用亲水性辅料包上一层亲水性的“膜”,可降低药物的接触角,使药物易于润湿,故能有效地改变片剂的二次崩解,从而显着提高溶出度。

目前处方以申报与批准资料应一致，故无法对辅料品种及处方量进行调整与更换，况且上述辅料选型应该是可行的，但是对个别辅料的品种如微晶纤维素可进行进一步研究。

2　工艺的影响（为主要涉及工序，干燥、整粒、总混等暂未例入分析）

2.1　粉碎、过筛

原辅料进行微粉化处理，使其达到一定的粒度，混合后主药含量更为均匀，制得的片剂更为细腻均匀。

片剂中有效成分的溶出速率也大为加快，同等重量的药物，粒度越小，表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉的绝对生物利用度能提高20%。

如有可能可进行更小目数的粉碎及过筛。

2.2　制粒、整粒

药物的颗粒度对于药物的质量有着直接的影响，颗粒度对药物的溶出性能起决定作用。

颗粒的粒度、均匀度、流动性影响了片剂的硬度、重量差异和含量均匀度。

颗粒的粒度愈小，压出片的硬度愈大，而均匀度、流动性好的颗粒，才能保证重量差异小，药物含量分布均匀，颗粒的第二次崩解好，从而改善药物的溶出性能。

湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成，制得的颗粒大小均匀、外观园整，流动性好，干燥后可得近似球形的细小颗粒，这种颗粒制得的片剂往往片面光洁细腻，药物溶出比较均匀，而采用摇摆式制粒机的工艺由于滚轴往复搓、拌软材，挤压出颗粒，尤其是两侧的长条，制成的颗粒硬度较大，崩解度、释放度、二次崩解均成问题。

颗粒的大小，硬度与粘合剂加入量，制软材时间长短有关，如有可能可进行减少粘合剂加入量或缩短时间。

另外有文献研究指出粘合剂温度对溶出度用明显影响，如果增加粘合剂温度至50℃可增加溶出度5%～10%，这是因为温度越低，粘合剂粘度愈大，与原辅料结合时不是均匀润湿物料，而是出现局部过湿现象，制得的颗粒不均匀，硬度增大，使溶出度减少。

观察制粒情况，制粒难易程度不同批次均不一样，两侧的长条状颗粒基本没有，但最后结束会出现大颗粒，如有可能最后部分物料可考虑适当增加筛网孔径，手工制粒。

有研究表明一般随着颗粒粒径加大，成品溶出度有所降低。

2.3压片

制得的颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等的调节，压力的大小可改变骨架片的密度，使片剂的比表面积、孔隙率和孔道率发生变化，从而影响药物的释放。

一般情况下，压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小，水分子进入片剂内部的速度变慢，崩解时间延长。

但比表面积并不总是随着压力的增大而减小。

一些药物片剂存在一个表面积最大时的压力（临界压力），在此压力之前加压，主要趋势是颗粒或结晶的破碎，所以压力越大，片剂比表面积越大，吸水速率快，一次崩解快，因而在压片时应着重于压力调整在适宜的度上，以寻求最快的崩解。

适当控制压片机压制时主压力，在保证片剂硬度前提下可作为考虑措施。

压力加大，产品溶出度有所降低。

3.实验条件的选择（以下参考网络文章）

选择合适的溶出条件，可以客观地反映制剂的溶出情况，从而恰当地评价制剂质量。

由于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同，应对规定的溶出介质进行筛选。

药物在溶出介质中有一定的溶解度，同时对样品的测试无干扰现象，取样后，可补加等量同温溶出介质。

在对两制剂或两种以上制剂与对照药品的溶出度评价中，取样的时间选择很重要，在溶出度测定中随着溶出时间的增长，溶出差异逐渐减小，如取样的时间间隔较长，有时会出现难以区分溶出差异的情况，因此应选择适当的取样间隔，才能较全面的比较溶出情况。

不同转速情况下，溶出结果会有所不同，应选择合适的转速，在该转速条件下，溶出度结果无影响。

3.1仪器因素

　溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出仪的转篮（或溶出杯）中，在（37.0±0.5）℃恒温下，在规定的转速和溶出介质中依法操作，在规定时间内取样并测定其溶出量。

溶出度检查作为评价药品质量的一个重要指标，模拟口服固体制剂在胃肠道环境中的崩解和溶出，其重要性不言而喻。

溶出仪的调试　

在溶出度测定前，必须检查溶出仪的稳定性、转速和温度等是否符合要求。

①仪器运转时，整套装置应保持平稳，不能产生明显的晃动或振动（包括仪器装置所处的环境）。

②转轴应在中心孔并保持垂直状态，旋转应平稳无颤动，仪器应处于良好的稳定转动状态。

③检查仪器的实际转速与其仪器的电子显示数据是否一致，分别设置转速50、100和150r/min进行测定，用经校验的秒表计时，记下2min转动的次数，每1min转动次数误差均不得超过±4%。

④调试桨或篮的高度，在溶出杯未放入溶出介质时，按药典各法的要求，调节桨或篮的下端距溶出杯内底部的距离，应符合规定。

⑤设置好温度，用经校验的温度计测定溶出杯内溶出介质的温度，应能恒定在（37.0±0.5）℃，6个溶出杯内的温度差异应小于±0.5℃。

⑥转篮的处理，应用转篮法试验时，应注意转篮的洁净程度，一般在阳光下观察转篮的空隙是否有堵塞。

如有堵塞，可采用超声处理或在稀硝酸中煮沸、再经水中煮沸的办法进行清理，否则将影响溶出度数据的准确性，尤其在低转速时，影响更为明显。

同时，还应注意试验时应取用干燥的转篮。

⑦水浴高度，溶出仪外围水浴高度应超过溶出杯里溶出介质液面高度，否则将影响溶出杯中溶出液的温度，导致结果偏低;尤其是进行缓、控释制剂试验时，由于试验时间较长，更需注意。

3.1.2溶出仪的校正　

溶出仪不仅各项机械性能指标（转速、轴距、高度等）应符合溶出度检测的规定，同

时，还应定期使用校正片对其性能进行校正。

特别是当试验中出现异常情况或检验结果有争议时，为保证实验结果的可靠性，必须用溶出度校正片对仪器进行校正。

溶出度校正片是由美国药典委员会在20世纪70年代提出的。

因为溶出仪仅机械指标符合要求还不够，还应采用一定的标准制剂进行校正，对数据进行数理统计后必须符合一定的要求。

如不符合要求，应适当调整仪器的机械部件，直至校正片的测定符合规定。

我国目前使用的是非崩解型溶出度校正片为水杨酸片。

使用溶出度校正片不仅能确定溶出仪的性能状态，还能考查实验操作是否规范，因此校正片对溶出实验具有非常实用的价值，对确定溶出度结果偏差的来源有很大作用。

溶出仪在校正后，溶出杯需编号配对，溶出杯不配套对实验有一定的影响。

3.2溶出介质的配制与脱气

3.2.1溶出介质的脱气　

溶出度试验规定，溶出介质在试验前应进行脱气处理，因为介质中的气泡在实验过程中会影响样品的崩解、扩散和溶出。

溶出介质脱气处理对转篮法的影响较明显，因为溶液中的气泡会堵塞转篮空隙，影响样品溶出，而对桨法影响不大。

脱气方法一般采用煮沸法、抽滤法或超声法，煮沸法需煮沸15min再放冷，如煮沸时间不足即放冷则除气效果不好。

较好的脱气方法是缓慢搅拌下加热至约41℃，在真空条件下再不断搅拌5min，或减压抽滤，现在已有加热，抽真空，水循环搅拌一体化的仪器，脱气效果较好。

3.2.2配制溶出介质的试剂和试液　

若溶出介质为盐酸溶液等酸溶液，需在水脱气后冷却至约37℃时配制，如先配制再加热脱气会影响酸度。

含有有机溶剂的溶出介质更应在脱气后配制。

若溶出介质为缓冲液，应调节pH值至规定值±0.05之内。

溶出介质中所用的无机盐或有机溶剂（乙醇或异丙醇等），不同厂商的差异不明显，而水则由于来源不同，pH值存在差异，对某些品种可能会导致测定结果的差异。

表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）、聚山梨酯80、溴化十六烷基三甲基铵、三羟甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能导致测定结果的差异较大。

笔者发现，在部分品种（如非诺贝特缓释片、非洛地平缓释片）的溶出度测定中，曾有此类情况，有时甚至会影响结果的判定。

3.2.3溶出介质的挥发

溶出介质中有机相占比例较大时，应注意减少预热和导致试验过程中介质挥发的因素，尽量使用密封性良好的溶出仪。

3.3取样时间和取样量

按规定的取样时间取样，从6个杯中取样的时间应在1min内完成，自取样至滤过应在30s内完成。

若手工取样，1min内取6份溶出液有一定困难，可采用每隔1min放下一根转杆，将供试品逐一放入溶出介质中的方法，这样即可按时从容取样。

对于缓释控释制剂，需多次取样，多次取样所量取溶出介质的体积之和应在其总体积的1%之内，如超过总体积的1%时，应及时补充溶出介质或在计算时加以校正。

3.4溶出液的过滤与滤膜的吸附

取样过滤时，应注意可能存在的损失。

因滤膜与药物间有一个吸附饱和过程，即滤膜只有吸附到一定量之后，方能达到饱和、不再吸附。

比如，使用同一个滤膜进行6份样品过滤时，往往第一个数据偏低，这就是由于吸附饱和过程所致。

该过程的影响程度与滤膜的品牌和性质，药物的理化性质、是否经微粉化处理等因素有关。

对用滤膜过滤时有吸附作用的药品，改用其他无吸附的滤材滤过，或用适当的方法消除吸附的影响，如可将滤膜在沸水中煮沸1h，或加大初滤液体积等，也可采用样品直接高速离心的方法。

判定滤膜吸附与否的方法可采用:

①取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后响应值（吸光度或峰面积）的变化。

②取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值（吸光度或峰面积）的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。

③取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定;另一部分采用过滤法，取续滤液测定，考查两者间测定数据的差异。

3.5溶出液的稳定性

主成分在溶出介质中的稳定性也是一个不容忽视的问题。

如溶液稳定性不佳，如一些光稳定性、热稳定性较差的药品（尼莫地平制剂、硝苯地平制剂或硝酸甘油制剂等），应在取样后立即测定。

4.溶出方法的选择

《中国药典》2015年版（通则0931）溶出度测定方法有转篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法五种。

相同转速时，转篮法使前期溶出较快，而桨法使后期溶出较快，分析其原因，这可能与片子篮中被篮网磨蚀有关，而桨法搅拌力比转篮法大，片子崩解后，颗粒能较好的悬浮于溶出介质中，与溶出介质的有效接触面积大，而使后期溶出较快，应结合样品的不同特性作有效的选择，以反映制剂真实的溶出情况。

影响片剂溶出度的因素并不是单一的、独立的，应综合考虑仔细分析，根据药物的某些性质，进行工艺的研究。

所有努力不是一朝一日之功，目前需要做许多的探讨及试验，需要更多的技术人员加入，希望我的建议对你有所帮助。