除菌过滤系统验证方案及报告.docx
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除菌过滤系统验证方案及报告
除菌过滤系统验证方案
验证方案的申请与审批
验证方案的起草
起草部门
起草人
起草日期
验证方案的审核
审核部门
审核人
审核日期
验证方案的批准
职务
批准人签名
日期
1.概述及验证方案说明
1.1.概述
1.2.验证目的
1.3.验证范围
1.4.验证职责
2.验证仪器、试剂及文件说明
2.1.验证仪器
2.2.验证试剂
2.3.相关文件
3.验证内容
3.1.细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证
3.1.1.杀菌性能验证
3.1.2.验证前准备
3.1.3.验证步骤
3.2.溶出物验证
3.2.1.验证前准备
3.2.2.验证步骤
3.3.吸附验证
3.4.可见异物检查
4.验证结果评价及结论
5.正常运行后的控制要点
6.验证周期
1.概述及验证方案说明
1.1.概述
我公司的冻干粉针剂为非最终灭菌的无菌制剂，除菌过滤是整个工艺流程中保证药液无菌的重要环节。
公司在生产中使用的除菌过滤系统包括滤芯、滤壳。
滤芯为上海金科生产的0.2um的除菌级聚醚砜滤芯，规格为5英寸；过滤设备为山东潍坊精鹰生产的配液、除菌过滤系统。
1.2验证目的：
通过此验证，证明该除菌过滤系统符合本公司注射用生长抑素冻干粉针剂生产工艺要求和GMP规定。
1.3验证范围
本方案适用于本公司的注射用生长抑素冻干粉针剂在新建冻干粉针剂车间的除菌过滤系统验证。
1.4验证职责
小组职务
姓名
所在部门
职责
组长
组员
组员
组员
组员
组员
组员
2.验证仪器、试剂及文件说明
2.1验证仪器
仪器名称
型号或规格
校正时间
标准规定
是否符合要求
过滤器完整性检测仪
除菌过滤系统
除菌过滤滤芯
PH计
高效液相色谱仪
不溶性微粒检测仪
电子天平
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
2.2.验证试剂
试剂名称
厂家
备注
甘露醇
药用醋酸
生长抑素原料药
缺陷假单胞菌
规格：
107CFU/片
2.3.相关文件
公司文件
编号
滤芯的供应商审计报告
除菌过滤系统安装确认、运行确认
高效液相色谱使用SOP
xxx型完整性测试仪使用SOP
不溶性微粒检测仪使用SOP
注射用生长抑素生产工艺规程
注射用生长抑素半成品配制SOP
5.验证内容：
5.1.细菌截留验证及滤芯化学兼容性验证
取规格为107CFU/片的菌片，将其培养成1010CFU/ml的菌悬液，备用。
根据10版GMP要求，验证细菌截留时，滤膜单位面积除菌量不得低于107CFU/cm2。
2.5寸的滤芯过滤面积为1250cm2，因此所需菌液量不能少于1.25×1010CFU缺陷假单胞菌。
5.1.1杀菌性能验证
3.1.1.1从生产线中取已配置好的生长抑素半成品溶液100ml，用移液枪移加入1ml浓度为1010CFU/ml的菌悬液，混匀。
取混匀后溶液1ml，稀释涂布培养，平行操作两份，作为对照组。
30℃~37℃培养48小时候后，计算菌落数，通过菌落数推算菌悬液浓度。
带菌药液放置8小时后，取1ml溶液，稀释涂布培养，平行操作两份，作为样品组。
30℃~37℃条件下培养48小时候后，计算菌落数，通过菌落数推算菌悬液浓度。
将其结果记录于下表：
项目
对照组
实验组
差值
培养基编号
1
2
平均值
1
2
平均值
理论菌悬液浓度（CFU/ml）
菌落数（CFU）
实际菌悬液浓度（CFU/ml）
菌悬液浓度计算公式：
菌悬液浓度=（菌落数×稀释倍数）/取样量
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
3.1.1.2.样品实际菌悬液浓度与对照品实际菌悬液浓度对比，若前者比后者细菌浓度降低1个对数值时，则为杀菌性药液，分析杀菌原因，选择替代药液或方案重新进行验证。
否则，可以认为是非杀菌性药液，验证继续。
3.1.2验证前准备
3.1.2.1.滤芯先用注射用水充分润湿。
3.1.2.2.按照《注射用生长抑素半成品配制SOP》在配液罐中配制生长抑素半成品溶液40000ml，备用。
3.1.2.3.将除菌过滤系统各个部件连接好，用注射用水对除菌过滤系统进行检漏，无漏液现象则进行以下操作，不然分析原因并改进。
3.1.2.4.将除菌过滤实验用到的仪器设备放到高温灭菌锅中121℃60分钟灭菌。
3.1.3.验证步骤
注：
在细菌截留试验中，应考虑生产过程中的较差条件。
分析过滤的条件中，过滤压力的高低可能对除菌过滤造成较差的影响，故我们选择过滤压力：
高于通常情况的0.30Mpa；通常条件下的0.20Mpa；低于通常情况的0.10Mpa。
另外，在药液的体积上，我们也比正常生产情况的34000ml稍大一些，采用40000ml。
3.1.3.1.用移液枪移取1010CFU/ml的缺陷假单胞菌菌液2ml加入到生长抑素半成品溶液中，将溶液混匀。
取5ml将其放置到离心管中，冷藏作为对照备用。
3.1.3.2.将灭菌后的除菌过滤设备取出连接，用完整性测试仪进行起泡点测试，测试使用注射用水作为润湿液时的起泡点（BPw1）并记录。
3.1.3.3.过滤带菌药液，用灭菌的离心管取5ml过滤液作为样品液；过滤结束后，用完整性测试仪进行起泡点测试，测产品起泡点（BPp）并记录。
3.1.3.4用氢氧化钠溶液清洗、再用注射用水清洗，再测试起泡点（BPw2）并记录，则BPw=（BPw1+BPw2）/2，并作为标准。
产品气泡点的比率：
实际产品的起泡点/水润湿的起泡点
BPp
BPR=--------
BPw
起泡点偏差表
品名：
注射用生长抑素冻干粉针剂规格：
/支
滤芯批号
批号：
批号：
批号：
BPR的均值
BPw1
BPw2
均值
BPp
BPR
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
3.1.3.5对比BPw1和BPw2的起泡点测试数据，若BPw2的值相比BPw1无明显的降低，则本滤芯对于药液的化学兼容性好，适合用于注射用生长抑素药液的除菌过滤。
否则，化学兼容性差，需更换滤芯并重新进行验证。
3.1.3.6取对照液及样品液各1ml，稀释涂布培养，各平行操作两份，在30℃~37℃条件下培养48小时候后，统计菌落数。
以上操作分别在过滤压力为0.1Mpa、0.2Mpa、0.3Mpa情况下各操作一次。
将结果记录于表：
过滤压力
0.1MPa
0.2MPa
0.3MPa
所用微生物菌种
起泡点压力测试
合格标准
≥0.34MPa
滤前
滤后
滤芯
规格
批号
对照组菌落数
1号
2号
样品组菌落数
1号
2号
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
3.2.溶出物验证
3.2.1验证前准备
3.2.1.1.除菌过滤系统的清洗
3.2.1.2.除菌过滤系统的灭菌
3.2.1.3.准备三个不同批次的滤芯
3.2.2验证操作
3.2.2.1.按照《注射用生长抑素半成品配制SOP》配制药液2000ml，搅拌均匀。
3.2.2.2.将药液用压缩空气打入除菌过滤系统中，注满整个滤筒，将系统的进、出液口封闭，放置6小时，为样品1。
3.2.2.3.将剩余的药液不打入过滤系统，放置到冰箱中冷藏保存，放置6小时，为样品2。
3.2.2.4将样品1从过滤系统中放出,用搅拌器（型号为）搅拌10min。
3.2.2.5以样品2为对照，检测样品1中的有关物质。
从而通过有关物质的变化判断是否有物质从滤芯中溶出。
3.2.2.6三个批次的滤芯按上述步骤个操作一次，将其结果记录于下表：
项目
批号
样品中物质
对照品中物质
滤芯
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
3.3.吸附验证
将3.2.2.4试验中过滤系统内的的药液取样，检测有效成分初始时含量和放置6小时后的含量，将其结果记录下表：
项目
批号
吸附前有效成分含量
吸附后有效成分含量
吸附前后差值
滤芯
差值标准
差值要求小于2%
偏差分析及总结：
确认人
日期
复核人
日期
3.4可见异物检查
从3.2.2.4样品1中取适量药液放入到透明的玻璃试管中，观察药液中是否有颗粒物和纤维等可见异物。
若有异物存在，说明滤芯材质不合格，对滤芯要重新选取。
4.验证结果评价及结论
验证结果评价及结论表
评价内容：
结论：
确认人
日期
复核人
日期
5正常运行后的控制要点
5.1过滤前后必须进行滤器完整性测试
5.2按验证结果清洗滤芯。
5.3滤芯的使用次数不得超过20批次。
6.验证周期
6.1压缩空气更换终端过滤器后
6.2根据验证结果确认正常使用时的验证周期。
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