最新3陆蔚萱肝肺综合征.docx

最新3陆蔚萱肝肺综合征.docx

《最新3陆蔚萱肝肺综合征.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新3陆蔚萱肝肺综合征.docx（8页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

最新3陆蔚萱肝肺综合征

肝肺综合征

陆慰萱

肝肺综合征（HepatoPulmonarySyndrome,HPS）是肝病和与之相关的肺血管扩张，并有不同程度动脉血氧分压（PaO2）减低的一种临床和病理生理综合征，它与门脉高压相关性肺动脉高压是活动性肝病在肺血管两种迥然不同的并发症，HPS应同时具备以下三个条件：

肝功能不全；低氧血症和肺血管扩张。

国外报道肝硬化患者肺血管扩张的发生率约为40％，约15％可发展为低氧血症，其PaO2一般在60～70mmHg，最低可达30mmHg，死亡率可达41％。

重视HPS不仅有利于HPS的早期诊断和治疗，改善患者预后，也可加深对肺肝两脏器关系的了解，提高对低氧血症、呼吸困难病因的认识。

一、病因和发病机制

HPS常继发于各种肝病包括肝炎后肝硬化，酒精性肝硬化及其他原因肝硬化，也可见于慢性活动性肝炎、急性暴发性肝炎、胆汁淤积、非肝硬化性门脉高压（如门体静脉或脾肾静脉吻合手术后），α-抗胰蛋白酶缺乏症，Wilson病和酪氨酸血症等。

在Krowka总结的57例HPS病因中，隐原性和其他原因的肝硬化35例（占61.4%），慢性活动性肝炎10例（17.5%），其他引起者12例。

北京协和医院诊断13例HPS的病因除1例为慢性酒精性肝损害基础上的急性药物性肝炎外，12例均为肝硬化。

因此，肝硬化引起的肝功能不全是产生HPS最重要的原因。

对发生HPS的肝硬化或肝炎患者进行尸检发现，在肺（主要在下肺）气体交换单位附近有弥漫性肺前毛细血管扩张（直径由正常时的8～15um扩张为15~500um）和肺小动脉静脉之间形成直接交通，部分还伴有胸膜毛细血管扩张。

HPS的发生与肺血管扩张和分流形成有关，其机制包括：

（一）肺血管扩张

下述血管活性物质对肺内血管扩张以及HPS的发生发展具有重要作用：

1．一氧化氮（nitricoxide,NO）生理量的血管扩张因子NO维持着血管的张力及机体的血流动力学稳定。

当肝功能受损门静脉高压时，因常存在肠道细菌移位及内毒素血症，促使内毒素和TNF-α等细胞因子通过激活一氧化氮合酶基因上核因子-κB调控作用位点，诱导一氧化氮合酶基因表达，产生过量的NO（NO在HPS患者呼出气中增高，在肝移植后降至正常），导致肺血管异常扩张。

2．内皮素-1（endothelin-1,ET-1）ET-1是目前已知最强的缩血管因子，除广泛分布于肝脏外，还分布在肺血管内皮等。

ET-A受体主要存在于血管平滑肌细胞，ET-B受体主要分布于肺血管内皮细胞。

正常情况下，刺激所引发的内皮细胞ET-1的逆腔释放占优势，与肺血管平滑肌细胞的ET-A受体结合发挥缩血管作用；仅有少量的ET-1向腔内释放，与内皮细胞上的ET-B受体结合，通过增加eNOS活性和NO量来发挥自分泌血管舒张效应，防止血管过度收缩，对肺的通气功能和肺循环发挥作用。

研究表明，HPS时体内产生的ET-1经血液循环到达肺内后，优先与肺血管腔表面内皮细胞的ET-B受体结合，发挥舒张血管效应，同时HPS时肺内皮细胞ET-B受体的表达明显增加，使肺血管对由ET-1介导血管扩张效应更加敏感。

3．降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpeptide,CGRF）CGRF是一种强烈的血管扩张因子，是调节局部肺循环及呼吸功能的重要递质。

研究发现HPS患者的CGRF含量明显高于一般肝硬化患者，CGRF可能通过拮抗ET的缩血管作用，使肺血管对缩血管因子的敏感性下降，从而使HPS患者的缺氧性肺血管收缩功能被抑制。

4．血红素加氧酶（hemeoxygenase,HO）和一氧化碳（carbondioxid,CO）HO系统是血红素代谢过程的限速酶，可使血红素分解生成CO、胆绿素和游离铁。

近年来研究表明，CO和NO一样是重要的气体信号分子，参与松弛肺血管平滑肌过程，在实验性HPS发病过程中，HO-1/CO系统是除NOS/NO系统之外的另一重要因素。

5．其它雌激素、肾上腺髓质素、胰高血糖素、血管活性肠肽、5－羟色胺等扩血管物质在肝功能不全时，不能被肝脏灭活或门脉高压时经门体分流和淋巴通道直接进入肺循环。

此外，由于肺血管内皮对缩血管物质敏感性的下降，使原关闭的无功能性肺前毛细血管交通支开放，以及本属正常的低氧性肺血管收缩功能发生障碍（仅为正常的75%）和部分HPS患者可能存在肺血管生成发育异常有关因子的作用，也是HPS发病的重要原因。

（二）分流形成

1.肺内分流由于肺内血管扩张的同时肺毛细血管前交通支开放，导致肺内动-静脉分流异常增加，引起低氧血症。

2.门肺分流门静脉-肺静脉吻合支的形成是HPS患者氧合能力下降的又一重要原因，主要由门脉高压所致。

门肺分流形成后，低氧的门静脉血与已氧合的肺静脉血混合，导致低氧血症。

总之，HPS时气血之间弥散距离增加、弥散面积相对减少（因血容量增加）和弥散时间的缩短（因肝硬化伴有高动力循环，心输出量增加，血流加快），使氧分子不能有效地到达肺血管中心血流与还原血红蛋白结合，红细胞不能完全氧化，发生肺通气血流比例失衡。

而动静脉交通形成的分流，使部分静脉血绕过正常的肺毛细血管肺泡气体交换单位，直接进入体循环发生肺内右向左的分流，由此使HPS发生低氧血症。

二、临床表现

常呈亚临床表现，除有肝病引起的一般表现如肝掌、蜘蛛痣、面部毛细血管扩张、肝、脾肿大，呼吸系统症状主要表现为呼吸困难（在约20％患者此为首发症状），常起病隐匿，发展缓慢，较有特征性的表现是平卧呼吸，即端坐或站立时的呼吸困难在平卧时得以缓解，这是由于肺血管异常主要位于两肺基底部，直立位时因重力作用影响，流经下肺野血流量增多，致使肺内右至左分流量增多，氧合障碍进一步加重缺氧加剧。

此外，患者可有紫绀或杵状指，亦可有头痛、手足麻木等过度通气表现。

北京协和医院确诊的13例HPS呼吸困难发生率100％，紫绀100％，杵状指84.6%，肝掌84.6%，面部血管扩张84.6%，蜘蛛痣69.2%，门脉高压症发生率为92.3%，同时有蜘蛛痣、门脉高压、杵状指者占69.2%。

有2例HPS患者没有蜘蛛痣表现，但有面部毛细血管扩张。

三、一般检查

（一）肝功能检查

绝大多数有肝功能异常，表现为胆红素、转氨酶升高，球蛋白增加，白蛋白/球蛋白倒置。

北京协和医院13例HPS资料显示：

根据肝功能Child-Pugh分级80％以上为C级和B级，其中属C级者可高达30％，是A级者的2倍。

（二）血常规检查

门脉高压脾功能亢进者，可出现血三系减低。

有消化道出血者可出现贫血。

（三）动脉血气分析和肺功能检查

均有低氧血症，平均PaO260~70mmHg，肺泡动脉血氧分压差（A-a）≥15mmHg，较有特征的是直立位性低氧（Orthodeoxia），即由卧位改变为直立位时，PaO2约下降4mmHg以上或≥5％以上。

肺功能检查肺容量及通气功能正常，肺弥散功能（Dlco）下降和肺内分流量（Qs/Qt）增高。

根据北京协和医院材料，DLco％平均为43.1%，Qs/Qt为10.9％～27.4%。

（四）胸部X线和HRCT检查

胸片和HRCT可以无异常改变，也可出现两肺下叶基底部肺纹理增粗伴小结节影（为扩张的肺血管阴影）（图8-1-1），由于重力影响，在立位胸片，上述影像的异常程度更明显（见图8-1-2）。

四、确立肺血管异常的特异性检查

（一）右心声学造影

是筛选和诊断HPS最简单的无创伤检查方法，敏感性高，甚至可检出99m锝-人血清白蛋白聚合颗粒首次通过肺灌注显像阴性的HPS患者（阴性基本可除外HPS）。

其方法是静脉注入超声造影剂如振荡的生理盐水或哚氰绿产生小泡（直径>20um），在正常情况下肺毛细血管直径在8～15um之间，当小泡从右心到达肺部时不能穿过肺毛细血管而被阻滞和吸收，因此，不能在左心房内发现小泡的存在，如果小泡离开右心房右心室经过3-6个心动周期后，经食道或经胸超声波检查在左心房、左心室内发现小泡的回声（被称为迟缓型右心声学造影阳性，见图8-1-3），则证实有肺血管扩张（如果小泡离开右心房、右心室后不久立即在左心房、左心室内发现小泡的回声，被称为是立即型右心声学造影阳性，应进行心导管检查排除房间隔缺损或卵圆孔未闭等心内分流存在。

根据小泡的多少可定量确定肺内血管扩张的程度。

（二）99m锝-大颗粒聚合白蛋白（99mTC-MAA）首次通过肺灌注显像

是诊断HPS肺血管扩管可靠有价值无创伤的定量检查手段。

方法是静脉注入99mTC标注的MAA（直径10～100um）后，立即用γ照相机以每秒1幅连续32秒，做心血管动态显像，记录放射性核素首次通过心脏和肺血管的全过程，正常系列显像分4个时相：

第1时相：

上腔静脉及右心房首先显影；第2时相：

右心室及肺动脉显影呈“U”字形（如在第2时相左心室主动脉也显影，说明心脏内有分流）；第3时相：

双肺显影；第4时相：

左心房、左心室及主动脉弓显影；然后作全身显像：

正常情况下虽有极少量碎片和游离99mTcO4-通过肺毛细血管进入体循环，但因放射性极少，全身显像仅见两肺显影。

如果体循环中脑、脾、肾也显影，心血管动态显像已排除心脏内分流，说明肺内有右至左的分流（见图8-1-4）。

用计算机计算全身（TC）和两肺（LC）放射性计数，根据公式：

[（TC–LC）/TC]×100%确定99mTC-MAA右至左分流量的百分数。

为正确评定检查结果，99mTC-MAA标记率应高于95%，MAA大小范围应恒定在10um至100um之间，注入99mTC-MAA后应在10分钟内完成首次肺灌注显像的全部操作过程。

99mTC-MAA右至左分流量测定值明显大于吸入100%氧气测定的肺内分流百分数（Qs/Qt）是HPS肺血管扩张的特征性表现。

本检查方法还有助于肺内分流与心内分流的鉴别：

在前者左心显影晚于右心和两肺，而在后者是左心先于两肺与右心同时显影。

首次通过肺灌注显像在国外临床应用已有二十余年，北京协和医院亦用于临床十年余未发生不良反应，但仍要警惕发生器官栓塞的可能性，应严格掌握适应证：

受检对象需经病史及常规肺内分流等检查高度疑诊HPS者，或经超声心动图、CT肺动脉造影等检查无异常改变原因不明的严重低氧血症患者；脑动脉硬化或冠状动脉硬化性心脏病患者慎用；疑有心内分流、严重肺血管受损、严重肺动脉高压患者忌用。

（三）肺血管造影

诊断HPS的金标准，不仅可排除肺血栓性疾病，还可确定HPS肺血管异常的类型、部位和严重程度，对指导治疗和疗效预测有重要意义，并可监测其血液动力学的改变，因此对于呼吸氧气后无反应或反应不好的疑诊HPS患者有特别重要的诊断意义。

HPS血管造影可有下列表现：

1.无异常改变（但显微镜下观察可显示肺毛细血管扩张）或呈弥漫的前毛细血管扩张，呈蜘蛛样，多见于HPS早期，吸入100%氧可以使PaO2>150mmHg）,多位于肺门水平或肺底；2.海绵状（肺动脉扩张）阴影多位于肺底，常见于HPS中期；3.断续的局部动静脉畸形，形成交通支，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状阴影（吸入100%氧气对PaO2几乎无影响，一般小于150mmHg），此型较少见。

由于肺血管造影不能显示小的周围动静脉畸形，因此可产生假阴性结果。

肺动脉造影采用三维显像可提高诊断阳性率。

五、诊断

HPS诊断标准：

包括急、慢性肝病（肝功能不全）、低氧血症（肺泡动脉氧分压差≥15mmHg）和肺血管扩张。

对有与肝病无关的低氧血症（如COPD引起）的肝病患者不能诊断HPS。

由于有皮肤蜘蛛痣的肝病患者常被发现肺血管扩张，也容易发生低氧血症，皮肤蜘蛛痣被认为是肝外侵犯的标志，而肺血管扩张与门脉高压也有关。

因此对于原因不明的呼吸困难（低氧血症）患者，当同时有皮肤蜘蛛痣、杵状指和门脉高压三联症时，应警惕发生HPS可能，应作右心声学造学造影检查或99mTC-MAA首次通过肺灌注显像诊断HPS，确诊者为确定HPS类型可作肺血管造影。

六、鉴别诊断

HPS主要与下列疾病鉴别：

1．肺动静脉瘘：

是先天性肺内血管性病变，有气短、紫绀、杵状指，还常发生红细胞增多症，胸壁局部能听到连续收缩期血管杂音以及毛细血管扩张，多数病人X线胸片及HRCT可显示单发或多个球形病灶，肺动脉造影可明确诊断。

2．门脉高压相关性肺动脉高压：

是肝病肺血管并发症的另一种类型，也可发生低氧血症、呼吸困难和肺弥散功能异常；有肺动脉高压和无肺内分流量增高是与HPS的主要鉴别点。

3．肺间质纤维化：

也有呼吸困难、杵状指和肺弥散功能障碍等临床表现，影像学改变也与HPS相似，两者极易混淆，由于HPS活检有可能发生大出血危险，因此临床上对两种疾病的仔细鉴别就十分重要。

鉴别要点见表8-1-1。

表8-1-1HPS与肺间质纤维化的鉴别

HPS

肺间质纤维化

肝病史

有

无

肝功能异常

异常

正常

体格检查

蜘蛛痣、肝掌、皮肤毛细血管扩张

两肺底爆裂音，无蜘蛛痣、肝掌

肺容量和肺通气功能

正常

肺容量减少、限制性通气功能障碍

肺内分流（Qs/Qt）

增加

正常

胸部HRCT

A、100MpbsB、200MbpsC、400MpbsD、800Mpbs正常或肺纹理增粗伴小结节影

C.DB包括DBS和DBMSD.DB、DBS和DBMS是平等关系细网状阴影，肺容量减少

4.只有满足联接条件的记录才包含在查询结果中，这种联接为________。

右心声学造影检查

991301操作系统肺内分流

无肺内分流

A.2个字节B.4个字节C.8个字节D.10个字节else核素肺灌注显像

23.在SQL的SELECT查询中，HAVING字句不可以单独使用，总是跟在________子句之后一起使用。

肺内分流

C.属性只是对象所具有的外部特征A.BOF（）和EOF（）均为.T.B.BOF（）和EOF（）均为.F.无肺内分流

a=c

A、建立连接B、发出请求信息C、发出响应信息D、传输数据?

Y肺动脉造影

C.UPDATED.ALTERTABLEC.通过视图不能修改原表D.只能给自由表建立视图正常或呈蜘蛛样或蚯蚓状改变

6.以下关于查询的描述正确的是________。

正常

字段名类型宽度小数位含义4．其他：

病人以紫绀和杵状指为主要表现时，应排除先天性紫绀型心脏病、原发性高铁血红蛋白血症或化学物质所致的硫化血红蛋白血症，前者可作心脏超声或心导管检查确诊，后者可作血红蛋白分光镜及血红蛋白电泳，如能发现异常的血红蛋白就可以确诊。

七、治疗

（一）一般治疗

1.不允许记录中出现重复索引值的索引是________。

*如下为主程序main.prg主要是治疗原发病，如改善肝功能，防治感染，降低门脉压力等，以减少肺内及门-肺分流，改善症状。

（二）氧疗

25、以下哪一类IP地址标识的主机数量最多？

（B）return早期HPS患者经吸氧能较有效地纠正低氧血症和缓介呼吸困难，使动脉血氧饱和度维持在90％以上。

晚期HPS患者部分经吸入100%氧后稍有疗效，但多数对其PaO2影响极小。

（三）药物治疗

肺血管扩张物质拮抗剂和对肺血管床有收缩效应的制剂在个别病例应用中，对提高HPS的PaO2有一定效果。

（1）阿米脱林双甲酰酸（AlmitrineBismesylate）：

有增强缺氧性肺血管收缩作用，可以改善通气血流比例，50～100mg，每日2～3次，疗程3-5周，治疗后患者的主观症状及PaO2均有不同程度改善，

（2）前列腺素F2α：

能恢复HPS患者对缩血管活性物质和血管紧张素的敏感性，使肺血管收缩改善肺内气体交换，如同时用消炎痛（75mg/日×6日），可抑制前列腺素F2α代谢及从尿中排泄，发挥协同作用；（3）糖皮质激素与免疫抑制剂，对慢性肝病免疫异常引起的肺内分流可能有效；（4）雌激素拮抗剂：

伴皮肤蜘蛛痣的男性HPS患者，血清雌二醇常显著增高，使用雌激素拮抗剂如Lamoxifen治疗可有一定效果；（5）大蒜：

能部分缓介HPS症状。

（6）其他：

包括NOS抑制剂亚甲篮和左旋硝基精氨酸甲酯（L-NAME）、TNF-α抑制剂己酮可可碱（PTX）、生长抑素类似物等，但其疗效有待于进一步证实。

（四）肺血管栓塞术

主要适应于孤立性肺动静脉交通支的HPS的治疗；对肺动静脉交通病变局限、分流量较大，经用“圈状弹簧”栓塞较易成功，尤其对缺氧严重和经吸100%氧后对PaO2几乎无反应的患者，术后PaO2一般可提高15mmHg。

对肝移植术后PaO2未获改善者也可试用肺血管栓塞术，Potemcha等报道一例慢性活动性肝炎所致的HPS，在肝移植术后缺氧等症状未缓解，经用圈状弹簧对肺动静脉交通栓塞后5个月，使PaO2由68mmHg提高到79mmHg，而肺内分流量由21%下降为14%。

（五）经颈静脉肝内门体分流术（transjugularintrahepaticportosystemcishunt,TIPS）

TIPS对HPS的近期疗效明显。

对等待肝移植患者，术前严重的低氧血症（PaO2<50mmHg）常使肝移植的死亡率增加，若在术前行TIPS，则可保证手术的可行性并降低围手术期死亡率。

肝性脑病是TIPS的一个重要并发症。

（六）原位肝移植术（orthotopiclivertransplantation,OLT）

OLT是目前治疗HPS唯一的根本性治疗方法，主要适应于弥漫性蜘蛛痣样血管扩张的HPS治疗，80％患者肝移植术后低氧血症可明显改善，多数患者原来异常的气体交换被逆转，呼吸困难得到缓介不再需要吸氧，99mTC-MAA灌注显像原有的肺血管扩张消除，但少数肝移植术成功后，缺氧症状仍明显，而OLT也无法解决肺内分流问题。

患者对吸入100％纯氧的反应是决定OLT预后的重要因素，术前首次通过肺灌注显像中脑99mTC-MAA摄取量>30％者死亡率较高。

除有可能造成低氧血症加重外，胆汁外漏引发感染、门静脉和肝动脉血栓以及感染后多脏器功能衰竭等均是OLT手术后常见的并发症，且术后可再发HPS。

由Lange和Stoller总结的17例和20例PaO2分别大于和小于60mmHg的HPS，前者肝移植术后效果明显，仅1例PaO2无改善，而后者仅7例PaO2有改善，因此肝移植术宜早期进行。

对肺血管栓塞术失败的HPS患者也可考虑肝移植术治疗。

八、预后

由肝硬化、肝炎至出现呼吸困难、低氧血症被诊断HPS，多数（80%）患者约需数年，少数患者可在短期内发生HPS及相关症状，患者病情不一，有些处在肝硬化失代偿期，有肝功能异常及门脉高压表现；也有处在慢性肝炎稳定状态下发生HPS，肝功能异常改变不明显；还有的在急性暴发性肝炎时发生HPS。

未经治疗的HPS从发病到死亡时间目前尚不清楚，美国Mayo医院报道的22例HPS，自发生HPS至出现相关症状后，41%的患者平均在2年半内死亡，死因为胃肠道出血、肾功能衰竭和败血症。

对HPS选择性地实施肝移植术和肺血管栓塞术，常可获得较好的疗效，因此，积极开展手术治疗可提高HPS疗效、改善预后。

要点提示：

●与门脉高压相关性肺动脉高压相比，HPS是较常见的肝病在肺血管的并发症。

但误漏诊率高，治疗手段少，预后差。

●患者有不明原因的呼吸困难或低氧血症应警惕HPS发生，当同时有皮肤蜘蛛痣、杵状指和门脉高压三联症时应高度疑诊HPS。

●诊断HPS的关键是确立肝原性肺毛细血管扩张和肺小动脉静脉交通支存在。

右心声学造影、核素首次通过肺灌注显像是最常用的无创确诊检查。

为进行HPS分型和确定治疗方案，可进行有创性肺动脉造影检查。

●HPS特别应注意与肺间质纤维化鉴别。

参考文献

1.陆慰萱，王莞尔，罗慰慈等，对肝肺综合征的探讨，中华内科杂志，1998，37：

808-810.

2.Gautier-BrunV,BeurtonCI,ManzoniP,etal.Thehepatopulmonarysyndrome.PresseMed2002;31:

271-280.

3.陆慰萱，陆刚，朱元珏等.动态肺灌注显像在诊断肝肺综合征中的价值，中华结核和呼吸杂志，1996，19：

219-221.

4.LuoB,TangL,ZhangJ,etal.Biliaryepithelialderivedendothelial-1:

anendocrinemediatorofexperimentalhepatopulmonarysyndrome.Hepatology2004;40:

214A.

5.KrowkaMJ.Clinicalmanagementofhepatopulmonarysyndrome.SeminLiverDis,1993,13:

414-422.

6.CasstroM,KrowkaMJ.Hepatopulmonarysyndrome.Apulmonaryvascularcomplicationofliverdisease.ClinChestMed,1996,17:

35-48.

7.LingY,ZhangJ,LuoB,etal.Theroleofendothelin-1andendothelinBreceptorinthepathogenesisofexperimentalhepatopulmonarysyndrome.Hepatology2004;39:

1593-1602.

8.ZhangJ,LingY,LuoB,etal.Analysisofpulmonaryhemeoxygenase-1andnitricoxidesynthasealternationinexperimentalhepatopulmonarysyndrome.Gastroenterology2003;125:

1441-1451.

9.FallonMB,AbramsGA.Hepatopulmonarysyndrome.CurrGastroenterolRep2000;2:

40-45.

10.FedericoP,Gomez,GracielaMP,etal.Gasexchangemechanismoforthodeoxiainhepatopulmoanrysyndrome.Hepatol2004;3:

660-666.

11.RyuJK,OhJH.Hepatopulmonarysydrome:

angiographyandtherapeuticembolization.ClinImaging2003;27:

97-100.

12.KrowkaMJ,MandellMS,RamsayMA,etal.Hepatopulmonarysyndromeandportopulmonaryhypertension:

areportofthemulticenterlivertransplantdatabase.LiverTransplant2004;10:

174-182.

13.PoteruchaJR,KrowkaMJ,DicksonER,etal.Failureofhepatopulmonarysyndrometoresolveafterlivertransplantationandsuccessfultreatmentwithembolotherapy.Hepatology,1995,21:

96～99.