化学药品生物制品说明书指导原则.docx

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化学药品生物制品说明书指导原则

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指导原则编号:

化学药品、治疗用生物制品说明书

指导原则

二○○四年十一月

化学药品、治疗用生物制品说明书指导原则

一、概述

药品说明书是包含药学、药理学、药代动力学、毒理学、临床医学等有关药品安全性、有效性的重要科学数据、结论等信息，用以指导安全、正确、合理使用药品的技术性文件。

药品生产企业应对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性的情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。

制定《化学药品、治疗用生物制品说明书指导原则》（以下简称本指导原则）的目的是为药品注册申请人或/和研究者提供合理思路，以利于撰写出结构完整、内容完善、供药品注册管理部门审核的药品说明书草案。

同时，也为药品注册管理部门审核药品说明书提供技术参考。

本指导原则以国内相关规定提供的药品说明书项目为基本框架，借鉴发达国家药品监督管理部门制定的与说明书和标签相关的指导原则的成功经验，在充分考虑我国实际情况的基础上制定。

本原则详细列出了说明书的项目及格式，并对其内容的书写提出了要求。

二、药品说明书格式与内容的一般要求

在撰写、完善药品说明书或对药品说明书进行修订时，应基于以下总体考虑：

（一）说明书内容必须包括说明药品安全和有效的主要科学信息。

（二）说明书内容必须具有知识性、真实性和准确性。

（三）说明书内容尽可能采用在人体获取的证据性数据。

（四）与人体安全有效用药密切相关的动物研究信息，经确认后与人体研究资料一同包含在说明书的相应部分。

（五）由于临床试验尚不可能完全暴露与药品临床应用相关的所有安全性和有效性信息，使药品说明书具有不完善的特性，因此药品说明书的完善、修订以及维护应成为经常性的工作。

（六）说明书应包括下列具体信息：

1、药品说明书标题

2、警示语

3、药品名称

通用名称

商品名称

英文名称

汉语拼音

4、成份

5、性状

6、处方组成

7、适应症

8、规格

9、用法用量

10、不良反应

11、禁忌

12、警告

13、注意事项

14、妊娠期及哺乳期妇女用药

15、儿童用药

16、老年用药

17、药物相互作用

18、药物过量

19、临床试验

20、药理毒理

21、药代动力学

22、贮藏

23、包装

24、有效期

25、执行标准

26、批准文号

27、生产企业

企业名称：

生产地址：

邮政编码：

电话号码：

传真号码：

网址：

28、参考文献

29、说明书制定和修订日期

（七）说明书项目应尽可能完整，如果缺乏相关内容，应指出尚未进行相关研究或无可靠参考文献。

（八）说明书应包括制定和各次修订的日期。

（九）说明书中的疾病名称、临床检验方法和结果、药学专业名词、药品名称以及度量衡单位等均须采用国家颁布的名词，请参阅全国自然科学名词审定委员会最新公布的《医学名词》（各分册）及《药学名词》（科学出版社出版）、《中国药品通用名称》（药典委员会编，化学工业出版社出版）和中华人民共和国国家标准《国际单位制及其应用》（技术标准出版社出版）。

（十）说明书的文字必须规范、准确、简练、通顺。

三、说明书格式与内容的具体要求

（一）标题

说明书的标题为“XXX说明书”。

其中“XXX”是指该药品的通用名称,如有商品名在通用名称后加括号注明。

（二）警示语

警示语为警告项内容的浓缩。

是对药品严重不良反应及潜在的安全性问题的警告，可以包括药品禁忌、注意事项及剂量过量等需提示用药人群特别注意的事项。

应将特殊的情况，尤其是能导致严重损伤或死亡的情况在警示框中列出。

如有该方面的内容，应当在说明书标题下以醒目的黑体字注明，并以黑框圈示。

带框的警告通常以临床数据为基础，如果缺少临床数据，也可以用严重的动物毒性试验数据。

在方框之前应有惊叹号，在方框中必须包含以黑体形式出现的“警告”的文字标题，以表达方框中信息的重要性。

如果方框中涉及危险性的信息内容很多，其详细的信息资料用黑体字的形式在使用说明书的相应部分说明（“警告”、“禁忌”或“注意事项”中）。

（三）药品名称

1、通用名称；汉语拼音；英文名称：

通用名称系指列入国家药品标准的中文名称。

如该药品属《中华人民共和国药典》（以下简称“药典”）收载的品种，其通用名称、汉语拼音及英文名称须与药典一致；非药典收载的品种，其通用名称须采用《中国药品通用名称》所规定的名称，其剂型名称应与药典一致。

2、商品名称：

是指经国家药品监督管理部门批准的特定企业使用的药品名称，不使用商品名称的药品不列此项。

（四）成份

单一成份的制剂须列其化学名称、化学结构式、分子式、分子量，列出的化学名称、化学结构式、分子式、分子量须与国家药品标准一致。

复方制剂可免写化学名称、化学结构式、分子式、分子量内容，表达为“本品为复方制剂，其组份为：

…（各组份的通用名称）”。

组份按一个单位（如每片、胶囊、包、安瓿、支、瓶等）列出所含的活性成份及量。

治疗用生物制品须列出活性成份名称，简述其来源及结构特点。

（五）性状

按国家药品标准性状项内容书写。

（六）处方组成

列出处方组成，包括辅料。

（七）适应症

药品适应症，应在有临床试验证据支持的前提下撰写。

在具体撰写过程中，首先应说明本品的用途，通常有下述几种表述方式：

1、用于治疗、预防或诊断某种疾病（或状态）。

2、用于治疗、预防或诊断某种疾病（或状态）的重要症状。

3、用于缓解某种疾病（或状态）的相关症状。

4、用于辅助治疗某些疾病（或状态）。

必要时,本项还应包括下述信息：

1、当药品安全性和有效性证据来源于某种程度的疾病、某种综合征或某种症状条件下的特定人群时（如轻度患者或特殊年龄组患者），应对上述情况进行描述，并对药品应用范围的限定进行说明。

2、如本药不作为一线药物，仅备用于某些状态（例如对其他药品耐药的病例），应在本项中予以说明。

3、对于拟定长期应用的药品，如果仅有短期用药的有效性证据，在本项中应予以说明；如长期用药的适应症与短期用药不同，本项应对每个适应症分别说明。

（八）规格

表示方法按药典要求规范书写。

有两种以上的规格需分别列出。

（九）用法用量

该项下内容至少应说明以下几方面的问题：

1、给药途径

如口服、皮下注射、肌肉注射、静脉注射、静脉滴注、外用、喷雾吸入、肛门塞入等。

不同适应症需采用不同的给药方法者，分别列出。

2、给药剂量

对推荐的常用剂量、常用的剂量范围以及剂量上限进行说明。

对于特殊情况，如有些药物的剂量分为负荷量及维持量,或者用药是从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量,这些事项应详细说明。

多个适应症时，应对每个适应症的用药剂量分别描述。

药物剂量及用药次数表示如下：

“一次××（或者××～××）（重量或容量单位，如g,mg,μg，L,mL等），一日×（或者×～×）次”。

如该药品为注射液、注射用无菌粉末、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、口服溶液剂、膜剂或栓剂等，则需在重量或容量单位后以括号注明相应的计数（如片、粒、包、支、安瓿等）。

如该药的剂量需按体重或体表面积计算时，则以“按体重一次××/kg（或者××～××/kg），一日×次（或者×～×次）”，或者以“按体表面积一次××/m2（或者××～××/m2），一日×次（或者×～×次）”。

3、给药方法

应对推荐的用药间隔、剂量调整的最佳化方法、常用的治疗周期，以及特殊人群（如儿童、老年人、肾病患者、肝病患者）的用药剂量调整等进行说明。

某些情况下，本项需要采用图表来说明用药方法。

用前需要配制的药品应说明药品的稀释、配制方法及其用法（例如，肠外给药的浓度和速度）；并说明药品配制后的储存条件、稳定性及配伍禁忌等。

如对给药装置有特殊要求,需加以说明。

对于放射性药品，应对受药患者和给药人员说明放射量测定的信息。

（十）不良反应

不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

列出应用本药所有的已知不良反应,应尽可能说明不良反应的严重程度及处理方法。

不良反应可根据器官系统分类，也可根据不良反应发生的严重程度、发生的频率及发生机制分类，或综合上述各种因素进行分类。

如不良反应发生率的数据来源于充分的临床试验结果，分类和每类不良反应均按发生率的降序列出；但在同类不良反应中，较严重的不良反应均应列在前面。

如果没有来源于充分的临床试验的不良反应发生率数据，分类和每类不良反应均按不良反应发生的严重程度的降序列出。

不良反应的发生率以分数或百分率表示时，其发生频度依次表示为：

很常见（>1/10）、常见（>1/100，<1/10）、少见（>1/1,000，<1/100）、罕见（>1/10,000，<1/1,000）、非常罕见（<1/10,000）；无法用频度表示的，可以采用个案报道的形式。

（十一）禁忌

本项应说明哪些状态下不应使用本品。

禁忌包括：

1、已知对本药任何成份过敏者；

2、由于年龄、性别、病情、合并用药或其他情况等特殊因素,不能应用本品者；

3、重复或继续用药可能产生严重后果者。

注：

1、应用本药已出现的、但理论上尚不能解释的危害均应明确列出。

2、如果尚不清楚本药是否有禁忌，该项应填写：

对本品中任何成份过敏者禁用。

（十二）警告

本项应对药品的严重不良反应、潜在的危险以及由此引起的应用限制进行说明，并注明发生严重药品不良反应时应采取的措施。

如果有证据表明某种严重的危险与应用本药有关,应及时修订说明书，并将该危险订入本项，不需要其因果关系得到证明；与本药使用相关的、没有在“适应症”或“用法用量”项中述及的特殊警告，应列入本项。

本项中重要内容的概括应放入说明书警示语框内。

（十三）注意事项

本项应包括下列内容:

1、一般注意事项

应包括执业医师所关注的有关药品安全性和有效性的任何问题。

2、过敏试验

如用药前需进行过敏试验，应在本项说明进行过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法及过敏试验结果的判定方法。

3、实验室检查

应明确哪些实验室检查项目有助于疗效随访，哪些实验室检查项目有助于发现可能的不良反应。

尽量提供在某些特定状态下某些特殊实验室检查项目的正常值和异常值的范围，以及这些实验室检查项目推荐的检查频度（在治疗前、治疗期间或治疗后）。

4、药物对实验室检查项目的干扰

如已知药品会对实验室检查项目产生干扰，应简要地说明该干扰作用，并提及相关项下有该方面的详细信息。

5、药物滥用和药物依赖

本项应包括以下内容：

5.1药品管制范围品种：

列入国家药品管制范围的品种，应当叙述列入药品管制的时间。

5.2滥用：

根据人体数据和人体试验结果（有时包括相关的动物数据结果），本项应说明应用本药可能发生的滥用类型和药物不良反应，并对易患人群做相应的说明。

5.3依赖性：

本项应描述应用本药导致的生理性依赖和精神性依赖的特征，并叙述引起耐受或/和依赖的药量。

详细说明长期使用本药可能发生的不良反应和突然停药可能引起的戒断症状等。

说明药物依赖性诊断程序，以及治疗突然停药时引起戒断症状的治疗原则。

6、患者须知

提供给患者用药的安全性和有效性信息，如与驾驶有关的注意事项以及协同用药可能产生损害作用相加的相关信息。

7、《国家非处方药目录》中注明使用疗程期限的药品，须在该项目下注明：

如在XX日症状未缓解或未消除，请咨询医生。

8、对人体或环境可能产生危害的放射性药物或细胞毒性药物等,应说明按有关规定对其用药装置的处置措施。

（十四）妊娠期及哺乳期妇女用药

1、妊娠期用药

本项应包括如下信息：

1.1致畸作用应明确本药属于妊娠期间用药对胎儿危险性的类型，而且应包含该类型相应的说明。

应对本药对儿童随后的生长、发育以及功能成熟的影响进行描述。

根据药物对胎儿的危险性的具体分类及说明见附录。

1.2非致畸作用本项应包括除致畸作用以外的其他不良反应信息，其中必须包括对胎儿和新生儿的非致畸作用（如戒断症状或低血糖症）。

这些作用可能是妊娠期妇女长期使用本药的结果。

仅当药品不能全身吸收且没有资料说明药品对胎儿产生潜在的间接性危害时，可以省略妊娠期妇女用药的内容。

2、分娩期用药

如果公认本药可用于分娩或生产（经产道分娩或剖宫术），不管在“适应症”项是否已有相应的声明，本项都应包括药品对下述情况的影响：

（1）母亲和胎儿；

（2）产程；（3）对需要产钳引产、其他干预措施、新生儿复苏的可能性；（4）此后的儿童生长、发育以及器官功能成熟。

如果缺乏相应的信息，应说明尚不明确。

3、哺乳期用药

如果药品能全身吸收，本项应包括药品是否从人乳汁中分泌以及药品对哺乳婴儿影响的有关信息，也应描述动物子代中观察到的不良反应。

如果药物全身吸收且从人乳汁中分泌，本项必须包括以下声明中的一种。

（1）如果严重不良反应与药物相关，或已知具有潜在的致癌性，本项应进行如下声明：

“如药品有引起哺乳婴儿不良反应的潜在可能性，或动物、人体试验提示其具有潜在的致癌性，应结合考虑药品对母亲的重要性，而决定是否用药或中止哺乳。

”

（2）如果不良反应与药品无关，也没有已知的潜在的致癌性，本项应进行如下声明：

“哺乳期妇女用药应慎重。

”

如果药物能全身吸收，但不清楚是否从人乳汁中分泌，本项必须包括以下声明中的一种。

（1）如果严重不良反应与药物相关，或已知具有潜在的致癌性，本项应进行如下声明：

“目前尚不清楚本药是否从人乳汁中分泌，但由于很多药物从乳汁中分泌，且因为药物与严重不良反应相关（或已知有潜在的致癌性），应结合考虑药品对母亲的重要性，而决定中止哺乳或停药。

”

（2）如果不良反应与药品无关，也没有已知的潜在的致癌性，本项应进行如下声明：

“哺乳期妇女用药应慎重。

”

（十五）儿童用药

针对儿童的特殊的适应症（不同于成人适应症），应有儿童人群充分的严格对照的临床试验的证据支持，且应该在“适应症”、“用法用量”、“药代动力学”、“禁忌”等项下分别进行相应的描述。

本项可摘引对儿童适应症的限制、特定的监护需要、不同年龄段用药的特殊的危险性、儿童与成人疗效的差异以及与儿童用药有关的其他安全性和有效性的信息。

如果儿童用药的适应症（成人已获准的适应症）依据是在儿童人群中进行的充分的严格对照的临床试验，那么应在本项下总结适应症的一些特殊表述，并进行讨论。

如果合适，其相应内容也可在“药代动力学”、“用法用量”等项中分别进行说明。

本项可摘引对儿童适应症的限制、特定的监护需要、不同年龄段用药的特殊的危险性、儿童与成人疗效的差异以及与儿童用药有关的其他安全性和有效性的信息。

在儿童的病程、药物的治疗作用、获益情况和不良反应等与成人有足够程度相似性的基础上，依据成人的充分的有严格对照的临床试验结果，将成人的疗效数据推理到儿童时，必须有支持儿童用药的信息，通常必须包括为决定剂量所进行的儿童人群的药代动力学研究数据，以及来源于儿童人群的药效研究资料、有关的上市前和上市后临床实践的安全有效性资料。

（十六）老年用药

1、对于老年患者专有的适应症，本项可摘引对老年人适应症的限制、特定的监护需要、与老年患者用药的相关的危险性、以及其他与用药有关的安全性和有效性的信息。

2、为有别于老年患者专有的适应症，通常应对已批准成人适应症的药品可否用于老年患者进行声明。

并在本项中叙述已有的、与老年患者合理用药相关的信息。

该信息包括药品注册申请人和生产企业进行的临床试验和文献信息。

2.1如果临床试验中年龄在65岁以上的受试者样本量过小，不能判定老年受试者的药物不良反应是否不同于年轻受试者，而其他文献资料也没有明确这些差别时，本项应作如下声明：

“临床试验中年龄在65岁以上的受试者样本量小，不能判定老年受试者的药物不良反应是否不同于年轻受试者，其他文献资料也没有明确这些差别。

通常情况下，应谨慎进行老年患者的剂量选择，一般以剂量范围的低限为起始剂量，并判断有其他合并症或同时使用其他药物时，肝、肾、心功能低下时不良反应的发生率增高的情况。

”

2.2如果临床试验中年龄在65岁以上的受试者有足够的样本量，但是未观察到老年受试者与年轻人在安全性和有效性方面的总体差别，其他文献资料也没有明确这些差别。

应作如下声明：

“在临床试验中年龄在65岁以上的受试者所占比例为多少，年龄在75岁以上的受试者所占比例为多少，未观察到老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面的总体差别，其他文献资料也没有明确这些差别，但是，不能排除某些老年患者对药品具有更强的敏感性。

”

2.3如果临床试验与文献资料均提示老年患者用药在安全性和有效性方面与年轻人有差别，需要特别监护或进行剂量调整，本项应对观察到的这些区别、需要特别监护和剂量调整情况进行简要叙述。

必要时可在说明书其他项中进行相应阐述。

3、如果有老年患者的药代动力学或药效学研究资料，除在本项进行简要描述外，应在药理毒理和药代动力学部分进行详细描述。

4、如果本药主要经肾脏排泄，本项应有相应的内容体现：

“已知本药主要经肾脏排泄，对肾功能损害的患者而言，其产生毒性作用的危险性更大。

因为老年患者易出现肾功能减退，应注意剂量调整，对肾功能进行监测。

”

5、如果老年患者应用本药可能导致危险性，本项则必须对危险性进行阐述。

也必须在禁忌或警告、注意事项中进行声明。

（十七）药物相互作用

为避免药品在体内发生药物-药物或药物-食物的相互作用，本项应明确哪些或哪类药物在体内与本药产生相互作用，并对作用机制进行简要描述。

本项内容应限定于仅与临床应用相关的信息。

应将与临床应用可能相关的动物或体外试验的信息纳入本项。

体外配伍禁忌的药物（例如在体外将药物混合而发生相互作用），静脉滴注时应在用法用量项进行说明，不应纳入本项。

对于非处方药尚需注明：

如正在服用其他处方药，使用本品前请咨询医生。

（十八）药物过量

本项应对急性药物过量的症状、体征和实验室阳性发现进行描述，同时应提供治疗的一般原则。

本项内容应尽量依据人体研究数据。

如果没有可利用的人体数据，可采用适宜的动物和体外试验数据。

本项应提供下述特定信息：

1、与药物过量有关的症状、体征和实验室检查阳性发现。

2、与用药相关的并发症（例如器官毒性或延迟性酸中毒）。

3、与毒性或致死性相关的体液中的药物浓度；生理状态改变对药物排泄的影响，如尿pH值；影响药物量效关系的因素，如耐受性。

4、与药物过量症状有关的单药剂量或可能致命的单药剂量。

5、药物是否能经透析或其他血液净化方法清除。

6、推荐在药物过量时采用一般治疗措施和支持重要器官功能的特殊措施，如有效的解救药物、催吐、洗胃和强制性利尿等。

（十九）临床试验

本项内容适用于以往没有人体用药经验的药物和部分增加新适应症的药品。

本项内容为本品临床试验情况的简述。

包括临床试验的设计方法，入选病例和可评价病例情况，给药方案，主要观察指标，疗效标准和结果，统计学结论及临床意义，安全性观察的指标和结果，异常情况及其分析，不良反应的情况。

（二十）药理毒理

包括药理作用和毒理研究两部分内容：

药理作用为临床药理中药物对人体作用的有关信息，如与已明确的临床疗效有关或有助于阐述临床药理作用时，也可以包括体外试验和（或）动物试验的结果。

药理作用的内容包括药物类别、药理活性、作用机制等,复方制剂的药理作用应包括每一组成成份的药理作用和复方制剂的综合药理作用。

该项内容也应包括药效动力学内容。

毒理研究所涉及的内容是指与临床应用相关，有助于判断药物临床安全性的非临床毒理研究结果。

应当描述动物种属类型，给药方法（剂量、给药周期、给药途径）和主要毒性表现等重要信息。

一般包括长期毒性、遗传毒性及致癌性研究等内容。

必要时应当包括急性毒性、依赖性、一般药理及其他与给药途径相关的特殊毒性研究的信息。

复方制剂的毒理研究内容应当尽量包括复方制剂给药的毒理研究结果，若无该信息，应当写入单药的相关毒理内容。

（二十一）药代动力学

药代动力学信息对于说明药物的安全性和有效性非常重要。

应尽可能详细描述药物的吸收、分布、代谢和排泄特征。

如药品吸收的程度和速度，生物转化途径，原形药物和代谢产物所占给药剂量的比例，消除速率或半衰期，与治疗作用或毒性作用相关的体液浓度，血浆蛋白结合程度，特定器官的分布量，能否通过胎盘进入胎儿体内以及进入胎儿体内的量，能否通过血脑屏障以及透析治疗对药物的影响等。

药代动力学信息仅限于那些与临床应用相关的信息。

如果药物作用的药理学方式尚不明确，或者人体的重要的代谢或药代动力学数据不可获取，应予以说明。

（二十二）贮藏

具体贮藏条件的表示方法按药典要求规范书写，并详细说明。

（二十三）包装

包括包装规格和直接接触药品的包装材料和容器。

包装规格是指基本包装单元的规格。

（二十四）执行标准

包括执行标准的名称、版本及编号。

如《中国药典》2000年版二部，国家药品标准WS－10001（HD-0001）－2002或者进口药品注册标准JX20010001。

（二十五）有效期

是指该药品在一定的储存条件下，能够保持质量不变的期限。

有效期可以表达为X年或XX月。

生物制品有效期的标注自检定合格日期计算。

具体标注方法为：

化学药品有效期的标注自生产日期计算，若标注到日，应当为生产日期的前一天；若标注到月，应当为生产月份的前一月。

如：

某化学药品有效期暂定为24个月，2003年10月15日生产，有效期可以表达为有效期至2005年9月或2005年10月14日。

有效期至某年某月表示该药品可使用至该月底。

（二十六）批准文号

是指国家批准的该药品的药品批准文号，进口药品注册证号或者医药产品注册证号。

（二十七）生产企业

是指该药品的生产企业，该项内容须与药品批准证明文件中的内容一致，并按下列方式列出：

企业名称：

生产地址：

邮政编码：

电话号码：

传真号码：

网址：

（二十八）参考文献

如果在撰写说明书时引用了参考文献，需在本项列出。

（二十九）说明书制定和修订时间

本项应包括制定和历次修订的日期，放置在说明书首页顶端的左侧。

四、参考文献

1、FDA:

ContentandFormatforGeriatricLabeling（I）2000

2、FDA:

LabelingOver-the-CounterHumanDrugProducts;UpdatingLabelingInReferenceListedDrugs2002

3、FDA:

ClinicalStudiesSectionofLabelingforPrescriptionDrugsandBiologics;ContentandFormat（I）2001

4、FDA:

ContentandFormatoftheAdverseReactionsSectionofLabelingforHumanPrescriptionDrugsandBiologics2000

5、FDA:

ReferencingDiscontinuedLabelingforListedDrugsinAbbreviatedNewDrugApplications（I）2000

6、FDA:

TherapeuticEquivalenceCodePlacementonPrescriptionDrugLabelsandLabeling1999

7、FDA:

ChapterI--FoodandDrugAdministration,DepartmentofHealthandHumanServices：

Part201--Labeling--Tableof