医药合同定制生产外包CMO行业分析报告.docx
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医药合同定制生产外包CMO行业分析报告
2017年医药合同定制生产外包CMO行业分析报告
2017年9月
合同定制生产外包（CMO）在医药外包产业链以及药物从实验室走向商业化的研究生产过程中扮演了重要角色。
未来在研发支出增长、专利悬崖、客户外包意愿提升等因素下，CMO行业仍将保持快速发展。
目前全球CMO业务正经历由欧美地区向中印地区转移的趋势，中国地区市场未来前景广阔。
行业未来将积极向产业链上下游拓展延伸，同时生物药CMO将日益成为重要领域。
CMO行业未来几年仍将保持快速增长：
CMO/CDMO依托工艺改进和技术创新，在药物临床研究和商业化生产中扮演着重要角色，行业增速远高于药品市场增速。
未来几年，在新药研发支出增长、专利悬崖压力、客户外包比例逐步提升等因素影响下，预计仍可保持年平均两位数以上增长。
行业发生地区性转移趋势，中国未来市场前景广阔：
受制于技术创新风险和成本压力，全球CMO市场份额逐渐由欧美传统地区转移至中印等新兴地区市场。
尤其是中国CMO市场，面临海外CMO业务转移和国内生产市场放开（MAH）的双重利好，未来发展潜力巨大。
未来行业一体化趋势加强，生物药CMO成热点：
随着新药研发面临挑战加大、客户多样性需求增加等原因，未来行业产业链将积极向上下游延伸，打造研发生产全流程服务产业链。
同时考虑到医药消费市场的结构性变化趋势和新药研发方向，未来生物药CMO业务将占据行业重要位置。
一、CMO：
药物从实验室走向商业化的“桥梁”
1、生物医药外包定义和服务范围
医药合同外包是指医药企业通过引入第三方服务的形式，承包方负责合同范围内的研发、生产或销售业务部分，并承担相应业务投资风险。
近年来，随着新药研发的不断深入，医药企业同时面临研发成本攀升、专利悬崖压力、监管政策趋严以及药品降价压力等一系列问题，因此从药物的筛选和研发、临床试验、委托生产代加工、注册审批乃至市场销售的全业务环节，已渐渐由新兴研发、生产甚至于销售的专业服务厂商提供相关的配套服务，透过利润共享与风险共担的理念，渐渐形成了一个完整的产业价值链。
医药外包组织应运而生，目前其服务范围涵盖药物生命周期的各个主要阶段，主要包括合同研发（CRO）、定制生产（CMO）、合同销售（CSO）等。
2、融入研发、技术因素，CMO升级为“CDMO”
合同定制生产外包，CMO（ContractManufactureOrganization）主要是接受制药公司的委托，提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产以及包装等服务。
之前较长一段时间内，传统的CMO企业（以海外成熟CMO企业为代表）基本上是沿着“技术转移+定制生产”的经营模式：
即承接相关定制化生产业务时基本不涉及自有技术创新，仅依靠客户提供的成熟工艺路线，利用自身生产设施进行工艺实施提供扩大化生产服务。
而近些年来，一些海外大型CMO及新兴市场快速成长的CMO企业为了增强客户粘性、培养长期战略合作关系等目的，从药物开发临床早期阶段就参与其中，形成“定制研发+定制生产”的CDMO模式：
依托自身积累的强大技术创新能力为客户进行临床阶段和商业化阶段的药物工艺开发和生产，并能不断进行工艺优化，持续降低成本。
与传统CMO业务模式相比，CDMO业务技术创新、项目管理等综合壁垒更高，符合产业未来发展趋势。
与CMO不同的是，CRO（合同研发外包）服务领域主要覆盖新化合物发现、临床前研究和临床研究服务等，其业务开展更主要的是依靠研发平台，且主要在实验室进行，核心任务是解决新药开发“有、无”的问题，而新药开发更主要的技术难点在于实验室成果的推广应用。
CMO业务正是依托工艺开发和优化，提供药物化学、生产和质量控制的整套解决方案，使得新药开发过程经济、稳定、质量可控，最终保障产品成功商业化。
因此CMO/CDMO业务发展更多体现的是制药工艺水平，与整个医药产业链发展紧密相关。
3、国内外CMO企业产业链位置有所不同
CMO/CDMO行业在我国属于新兴行业，由于整体起步时间较晚，在提供的CMO服务领域范围上较海外CMO公司存在一定差距。
海外成熟CMO企业凭借在合作经验、产品质量、综合管理上的优势，普遍涉足原料药、制剂等产业链后端业务领域，个别龙头CDMO企业已经能为客户提供从药物研发、配方开发、临床和商业化阶段规模制造、产品包装等涉及产品生命全周期的“一站式”综合外包服务（如Patheon等）。
我国CMO行业相关企业目前业务普遍集中在创新药的非规范中间体和cGMP中间体研发生产上，部分龙头企业已开始向下游延伸至原料药、制剂等业务。
二、全球CMO市场现状与格局变化
1、全球CMO市场快速发展
在全球医药消费市场稳定增长、医药产业链专业化分工等趋势影响下，全球医药外包行业近些年取得了较快增长。
据BusinessInsight研究统计显示，全球医药整体外包市场容量已由2011年的570多亿增长至2016年980亿，复合增速达11.5%。
而医药CMO市场作为外包市场的重要组成部分，市场容量已由13年的400亿增至2017年的628亿，复合增速达12%。
在行业基本面未发生重大改变情况下，未来几年CMO行业依旧可以保持较快增速。
未来几年，我们认为在新药研发支出增长、专利悬崖压力、药品终端消费稳定增长、研发成本不断攀升的环境下，CMO行业仍拥有较高的行业景气度。
预计从2017年到2020年，医药CMO行业年平均增速超10%，市场容量增长至870多亿美元，医药CMO行业未来几年市场增速将远高于同期医药消费市场约4%左右的复合增速。
2、全球CMO市场发展的主要驱动因素
（1）新药研发支出不断增长，研发项目不断增多
08年金融危机的爆发，给各大制药公司及新药开发工作带来一定影响：
08年至15年全球新药研发总支出从1300多亿缓慢增长至1500亿，复合增速为1.7%;近几年随着基础前沿学科不断取得进展、针对新型药物（ADC、PD-1等）及新型治疗技术（CAR-T等）各大制药公司纷纷加大研发投入，预计从15年至2022年，全球新药研发投入将从1500亿增至1800多亿，复合增速约为2.8%。
全球新药研发投入的不断加大将直接推动医药CMO业务的发展。
与新药研发支出相对应的是，全球新药研发管线日益丰富。
研发项目数已由13年1.05万个增至17年的近1.5万个（截止17.1）。
具体到新药开发不同阶段，从14年至今，不同研究阶段在研项目均不断增长，项目主要分布在临床前研究、早期临床阶段（1期-2期）等，这些储备项目中不乏未来能够成功商业化的重磅品种。
而在研项目的丰富以及潜在重磅产品将有利于医药CMO不同阶段业务的发展。
（2）专利悬崖压力
最近几年，许多重磅药物陆续到期，专利药在专利保护到期后，其在仿制药上市冲击下售价会出现大幅下滑，原有市场份额也逐渐被仿制药侵蚀。
据咨询机构Evaluatepharma调查统计，2012-2016年间，共有1230亿美元专利药市场份额被侵蚀，其中包括一批重磅品种。
同时预计在2017-2022年里，仍将有高达950亿美元专利药市场被侵蚀。
面对市场份额减少以及药品降价压力等严峻形势，大型制药公司纷纷寻求专业外包，冀望通过医药CMO企业的专业能力优化制药工艺从而降低成本。
（3）新药研发成本急剧攀升，新药投资回报率逐渐走低
当前，受靶点开发难度增加、分子结构日益复杂、安全性要求以及监管压力加大等多种因素影响，创新药的研发成本急剧攀升，平均开发一个新药的成本已由上世纪90年代的10亿美元上升至本世纪第一个十年的26亿美元。
预计未来新药的研发成本仍会进一步提高。
而另一方面，全球前12家大型制药企业的研发投资回报率近几年呈现逐渐下降趋势，已由2010年的10%左右下降至2014年的5.5%。
为了应对新药开发上面临的各种压力，制药公司更倾向于开放合作研发模式，因而越来越依赖与医药外包公司合作，充分利用外部资源。
实际上，目前很多大型制药企业越来越将主要精力聚焦在前端研发和销售等核心业务环节，非核心业务外包比例较大；另外目前全球新药研发管线大部分都是中小型制药企业布局，很多公司实际上是虚拟型企业，自身资源和产能均不足以完成药物开发所有环节，在此情形下业务外包是其必然选择。
咨询机构ContractPharma对制药行业业务外包情况的长期跟踪调查数据也印证了上述现状：
以临床和原料药外包情况为例，临床CMO比例超过50%的企业占比已由13年的40%稳步提升至16年的44%，CMO比例低于10%的企业占比由13年的36%下降至16年的29%。
原料药CMO业务也呈现出相同变化趋势。
预计未来制药企业相关业务的CMO比例仍将进一步提升。
3、海外CMO观察：
Patheon—从药物研发到生产一体化CDMO平台
Patheon原先是加拿大本土最大的CMO企业，并在多伦多证券交易所上市。
2013年荷兰DSM公司宣布收购patheon公司，将其与自己的制药业务合并之后分拆为一家新公司。
2016年7月公司重新登陆纽约证交所。
目前该公司是全球领先的CDMO企业，为全球客户提供终端到终端的系统药物研发生产服务。
在过去几年中，Patheon公司一直通过兼并收购的方式拓宽自身业务范围：
2012年公司收购了软胶囊生产公司BannerPharmacaps，2014年9月公司收购了Gallus生物制药公司并借此在美国开设了第一家生物制品工厂；2015年3月，公司收购了Agere制药公司，强化了公司在药物早期研发阶段的服务范围；不久后公司还收购了Irix制药公司，一家专门从事针对药物研究阶段较难制备的活性分子的研究开发公司。
Patheon现有业务主要分为三部分，1.DSS业务：
为复杂小分子和大分子的API提供从早期研发到后期商业化阶段的研发生产服务（包括原研药品阶段）；2.PDS业务：
主要从事药物剂型开发、临床前研究及临床研究用药生产；3.DPS业务：
主要负责最终商业化产品的生产与包装。
公司CDMO业务范围基本涵盖了药物整个生命周期。
与同行许多CMO企业专注于核心领域、或受制于规模因素，无法提供宽范围多样化服务相比，patheon通过提供终端对终端的“一站式”综合集成服务，极大地增强了业务承接能力与客户粘性。
目前公司的客户群体包括来自70多个国家的400多家制药公司，其中包括全球前二十大医药公司的绝大多数，在2016财年累计为超过700个分子和产品提供了定制研发生产服务。
目前，公司总共拥有9100多名雇员，并且在全球各地拥有25个生产研发基地服务各类客户。
2016财年，公司实现营收18.7亿美元，同比增长5.6%，其中DPS、PDS及DSS业务收入占比分别为62%、12%和26%。
从12年-16年这几年，在欧美主要成熟CMO企业普遍面临行业竞争加剧、成本压力增大、业绩增速普遍放缓情况下，Patheon公司仍取得了较快业绩增长,12-16年复合增速达21.7%。
一方面与近几年公司外延并购有关，而同时公司高壁垒、高客户粘性的CDMO商业竞争模式也为公司发展起到重要推动作用。
2017年5月，赛默飞世尔科技宣布以52亿美元收购Patheon公司，这一收购显示赛默飞世尔公司对Patheon公司及所在CMO行业未来业务前景的乐观态度。
4、全球CMO市场竞争格局
如前所述，CMO/CDMO市场近几年发展迅速，目前整体市场容量约600多亿美元。
同时，该行业是一个高度分散、充分市场化竞争的行业，据统计目前全球总共有600多家企业分散在行业中，其中领先的CMO公司主要包括catalent、patheon、Lonza、BI、Jubilant等，前几大CMO企业目前所占整体市场份额为11%左右。
考虑到不断增长的行业需求、客户所需多样化的广泛服务，未来拥有强大研发生产平台及技术工艺水平、能够提供“一站式”综合服务的优秀CMO企业会从市场竞争中脱颖而出，获得更大市场份额。
5、全球CMO业务逐渐向中印等新兴地区转移
在区域分布上，欧美地区为传统CMO主要市场，主要是由于CMO的传统客户主要是大型制药企业，而这些企业主要集中分布在欧美区域，从服务时间成本、区域范围上考虑，欧美地区自然而然成为CMO发展的优先区域。
近几年，随着中印为代表的新兴地区在人才培养、制药工艺研究等方面都取得了长足进步，特别是中国地区，拥有完备的基础设施、工业种类完全、原料供应充足，加上有着不可忽视的经营成本优势，逐渐成为CMO业务的新兴市场。
目前全球CMO业务从欧美等地转移至新兴市场的趋势明显，欧美市场份额已由2010年左右的75%下降至当前67%左右，中印等国市场份额则有较大提升，从10年的10%左右提升至当前15%，其中中国市场份额约占8%。
预计在未来一段时间内，该转移趋势仍将延续，中印等新兴CMO市场将继续保持较快增速。
此外，也可由不同地区CMO企业业务发展速度可一窥全球CMO业务与市场份额由欧美市场逐渐转移至新兴市场的趋势：
近几年，以中印为代表的新兴市场CMO公司均处在快速成长期，复合增速均达到两位数以上。
而欧美地区一些成熟CMO企业，受制于高昂成本压力、不愿过多承担技术创新和工艺优化失败风险，业绩增长出现明显放缓。
在成本竞争力方面：
由于新兴地区相比发达地区市场本身就存在天然的人力、原材料成本优势，而同时新兴地区承接的CMO业务不仅越来越向药物产业链后端转移，同时还包括技术附加值更高的临床新药工艺创新和商业化产品工艺优化，高技术含量的CMO/CDMO业务也不断推动相关企业利润水平逐步提升。
三、中国CMO市场：
市场成长迅速，未来前景广阔
1、国内CMO起步晚，成长快
CMO/CDMO行业在国内起步晚，但成长较快。
受益于国内良好的科研实验条件和生产条件、培养的大批专业人才、专业外包服务的高性价比等原因，尤其是国内重视加强对知识产权的保护力度，我国医药外包服务市场正受到越来越多海外医药客户的青睐。
国内CMO/CDMO市场由11年的18亿美元增长至今年的50亿美元，复合增速达到18.6%。
预计到2020年，国内市场规模将达到85亿美元，约占全球市场比重的9.7%。
与国际市场竞争格局类似，国内CMO/CDMO整体市场目前集中度较低，部分发展迅速、具备综合竞争力的CMO/CDMO企业如凯莱英、合全药业、博腾股份等，则拥有较高市场份额，但目前仍未有绝对龙头企业出现。
受益于CMO业务国际化转移趋势和自身业务水平提升，国内大型CMO企业近几年均保持了较快业绩增速，平均收入增速达到两位数以上。
就服务范围看，目前在小分子药物领域，国内的CMO企业业务范围主要集中在创新药的起始原料、规范中间体、仿制药的中间体和原料药生产等领域，部分拥有较强技术创新和工艺优化的CDMO企业已开始将业务产业链拓展至下游的创新药原料药和制剂领域。
同时考虑到生物创新药及生物类似药在整个国际药物市场的发展现状，国内部分企业以及海外公司已开始或计划在华布局生物药CMO业务，如药明生物（生物药CRO+CDMO）、勃林格殷格翰在上海张江的生物药CMO基地等。
2、国内市场多重利好，未来市场前景看好
（1）行业政策驱动，国内新药研发渐入佳境
目前，国内CMO/CDMO企业的主要客户资源仍以海外企业为主，我们在未来一段时间内看好外包行业的主要理由除了全球药物研发生产的产业链外包促进国内外包行业发展这一固有驱动因素外，国内药物审评政策、国内新药研发和药品上市许可持有人制度（MAH）的实施将同时为外包行业打开国内市场空间。
1.为了满足国内市场对于具有临床价值较高的进口创新药和高质量仿制药的需求，同时规范行业竞争秩序，引导企业进行创新，国家于近两年开始大力实施药物优先审评制度，截至目前已公示累计二十批次，其中相当一部分为海外进口创新药。
优先审批制度的实施大大缩短了海外创新药进入中国市场的平均等待时间，有利于相关品种的市场放量及其CMO供应商。
此外为了更有效开拓中国市场，越来越多大型海外制药公司，包括罗氏、辉瑞、阿斯利康、默克等纷纷已经或计划在华建设研发中心和生产设施,中国地区已成为全球新药研发热点区域，研发中心/总部数量在全球比重已由13年的2%提升至当前5%。
设立研发中心的同时，积极寻找本土制造伙伴，建立长期合作关系。
2.近几年，随着国内创新药产业兴起，越来越多的新药项目陆续进入到不同新药开发阶段。
12年-16年间，我国每年批准新药临床申请数呈总体上升态势，尤其是15、16年，新批准新药临床申请数分别同比大幅增长48%、59%，预计未来我国每年新药进入临床和批准上市数将进入快速增长期。
新药研发项目的大量增长将直接利好国内CMO/CDMO行业。
3.药品上市许可持有人制度（MAH）。
我国现行药品注册制度是上市许可与生产许可“捆绑”管理制度，药品上市许可（即药品批准文号）只颁发给具有《药品生产许可证》的生产企业，药品研发机构、科研人员则不具备独立获取药品上市许可的资质。
由于产研捆绑，增大了研发企业的成本压力和投资压力，对于中小型创新药企而言，研发项目商业化的投资成本巨大且极具风险性。
而MAH的实施，目的正是解决困扰行业发展的多年难题，既鼓励和保护了创新药项目的研究开发，同时充分利用国内制药行业产能，优化资源配置。
2016年6月，国务院正式发布医药上市许可持有人制度试点方案的通知，该制度将先行在北京、天津、河北、上海、江苏等10个省市开展试点。
MAH最核心的内容就是允许药品批准文号和生产许可脱离，允许试点的药品研发机构和科研人员取得药品的批准文号，并且对药品质量承担相应的责任。
该制度的实施，一举改变了过去药品上市许可和生产许可统一捆绑的管理模式，降低了新药研发的投资门槛，极大地促进了科研机构和企业的新药研发积极性，有利于产业结构的调整和资源配置。
因此未来在MAH下，将有很多新药的前期开发由中小型药物研发公司主导完成，部分研发工作、开发过程中用药以及后期商业化生产则会委托给CMO企业去完成。
上海作为本次10个试点省市地区之一，于16年10月份公布了首批申请参加MAH改革试点品种名单。
值得关注的是，百济神州与BI的合作项目是BI在华生物药CMO基地签约的第一个项目，该基地于今年5月份正式启用；在受托CMO企业里，除BI以外,凯莱英、合全等国内领先的CDMO企业均有合作项目位列其中。
截止16年底，据CFDA统计已有165个品种申请MAH试点（按申报号），预计未来仍将有相当一部分药物研发项目通过MAH与CMO企业开展合作，国内CMO行业将极大受益于MAH实施下国内医药产业的发展。
四、行业趋势展望：
产业上下游一体化及生物药CMO
1、产业链上下游一体化渐成趋势
由于新药研发产业链较长，外包环节较多，过去一段时间内海外成熟CMO公司和国内CMO企业一般受到行业经验、技术水平和监管制约，往往聚焦主业于部分外包环节和核心业务领域，凭借一定的行业壁垒，往往能占领一定市场份额。
但目前随着新药研发难度的日益加大，客户多样性需求增多，为了加强合作关系、增强客户粘性，以往单一的业务模式越来越难以适应行业发展需求。
因此，CMO业务的上下游拓展成为必然趋势：
通过向上游CRO业务拓展，以便能够在药物研发早期介入，提高项目合作成功性以及获取后续CMO业务可能性；往下游原料药和制剂端延伸，可以降低客户技术转移风险和转移成本，同时使自身获得更高利润水平。
在全球CMO业务往中国地区转移、自身承接优势明显等背景下，国内CMO企业于近几年纷纷加大了业务上下游拓展延伸力度。
（1）博腾股份：
现有CMO/CDMO业务向上游CRO端延伸
2017年初，公司全资子公司PortonUSA（博腾美研）和美国新泽西州CRO公司J-STARResearch，Inc.股东签订了股权收购协议，博腾以现金收购J-STAR公司100%股权。
J-STAR公司是一家专业CRO企业，其在化学合成、工艺分析、结晶技术等方面有着丰富的经验，服务客户对象主要是美国的大型制药公司，与公司现有客户群体高度重合，通过收购整合，博腾将为海外主要客户提供“CRO+CDMO”的综合一体化服务。
（2）合全药业：
现有CDMO业务向下游制剂端延伸
2016年12月，合全药业公告称公司拟向其控股股东上海药明康德购买其PDS部门（制剂开发服务）全部资产与负债，总对价金额15.2亿元。
收购PDS业务前，合全药业的主要业务为临床前期阶段和临床后期（含商业化）阶段两个阶段的CMO/CDMO服务，主要产品包括创新药的前期非GMP中间体、GMP中间体以及原料药。
本次跟药明康德购买的PDS部门主要业务包括制剂工艺开发、制剂生产和包装等，目前已开展临床阶段制剂（口服固体制剂、悬混剂）研发、实验室研发性生产等业务，未来还将拓展至商业化生产阶段。
通过本次收购，合全药业CDMO业务范围将由原有活性中间体、原料药板块扩充至下游制剂研发及生产板块。
值得注意的是，合全控股股东上海药明康德作为国内最大的临床前CRO研究平台，其承接的CRO业务可以与下游合全CDMO业务紧密无缝对接，药明康德依托自身早期项目研发平台及下游业务对接能力，未来将打造成涵盖药物研发生产（小分子化药）的全流程一体化孵化平台。
此外，从事CRO业务的泰格医药子公司方达医药已与国内CMO九洲药业开展合作，合资成立美国FJ公司，为美国及其他国家和地区的制药公司提供药物研发的一站式服务。
行业上下游的整合趋势在未来仍将持续。
2、生物药CMO：
CMO业务领域未来主战场
随着生物技术的快速发展、医药消费结构的变化及药物本身的安全性要求，生物药（单抗、重组蛋白、疫苗等）在全球医药消费版图中占据越来越重要市场地位，尤其是在重磅药物领域：
2016年全球销量前十大药物中生物药占比达80%。
据Frost&Sullivan数据，全球生物药市场规模由2011年约1500亿美元增长至15年的2048亿美元，复合增速达8.1%,远高于同期全球医药市场4.6%的复合增速。
预计从2015年到2020年，生物药整体市场仍将保持9%的复合高增速，达到3100多亿美元。
生物药市场在未来几年仍保持高增长趋势的判断也可以通过研发管线分布情况得到侧面印证：
截止到今年初，全球在研生物药项目占整体在研项目比重已由12年的27%提升至当前的37.8%，同时占比提升趋势预计在未来几年仍将持续。
与全球生物药整体市场发展趋势相一致，全球生物药CMO市场同样保持了较快增速，其整体市场规模从2012年的52亿美元，增长至2016年的85亿美元，复合增速达13%，由于生物药开发具有资本密集性、复杂性及高度技术性等特点，未来几年内将有更多制药公司选择业务外包。
预计从2016到2020年市场复合增速有望达到18%，达到160多亿美元规模。
目前在市场参与者当中，Lonza、BI等传统CMO企业基于全球生物药市场现状和行业未来发展趋势，均已大力布局生物药CMO业务，目前已形成与化学药CMO业务协同发展的格局，初步具备为跨国制药公司和生物制药公司提供一站式服务的能力，同时拥有较高的市场份额。
近几年，随着亚太新兴地区生物药（包括生物类似药）消费市场和CMO服务市场的快速发展，亚太地区的部分生物药CMO企业发展速度较快，业务产能迅速提高，其中主要企业包括韩国SamsungBiologics、中国药明生物等。
在亚太地区生物CMO新秀企业中，韩国SamsungBiologics值得关注。
三星生物制剂公司是三星集团旗下企业，成立于2011年，主要从事生物药（单抗为主）的CMO业务，其服务范围包括生物药临床
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