人工神经网络在药物制剂研究中的应用.docx

人工神经网络在药物制剂研究中的应用.docx

《人工神经网络在药物制剂研究中的应用.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人工神经网络在药物制剂研究中的应用.docx（5页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

人工神经网络在药物制剂研究中的应用

人工神经网络在药物制剂研究中的应用

苏青　许小红　吴敏　高秀蓉　钟铃

【摘要】　　人工神经网络模拟人脑生物神经网络系统处置信息的方式，是通过体会而不是通过设计好的程序进行学习、训练，这些组成了人工神经网络具有模式识别、预测、评判和优化决策等能力的基础。

本文就神经网络最近几年来在药剂学的处方设计及优化、制备工艺及体内体外相关性评判等方面的应用做一综述。

【关键词】人工神经网络；药物制剂

Abstract：

Artificialneuralnetworkssimulatingtheprocessofhumanbrainsnervesystemstodealwithinformation,whichlearningandtrainingdateaccordingwiththeexperienceotherthanthedesignedprogramme,isthebaseoftheabilitythattheartificialneuralnetworkcouldbeusedforpatterndistinguish,predictionandoptimizationpapertbrieflyreviewedtheapplicationofneuralnetworksinpharmaceuticalfields,suchasformulationoptimization,preparationparametersoptimizationandinvitro-invivocorrelationevaluation.

Keywords：

artificialneuralnetworks;pharmaceutic

药物制剂研究是一个复杂的进程，包括制剂处方，制剂制备工艺及制剂体内体外评判等，其中任何一个方面都属于多因素，多水平的复杂优化问题。

例如处方设计进程中涉及不同质量不同用量的各类敷料配比及压力、温度、水分等，这些因素直接阻碍剂型的平安性和有效性；制剂设备工艺涉及众多纷繁复杂的工艺参数优化，制剂体内体外评判更是受生物系统的极端复杂性阻碍。

过去人们通常依托某一方面的专家来承担相应的工作，免不了受许多体会化主观因素的阻碍，效率较低，而基于人工智能的神经网络那么很适于处置这种复杂的多变量非线性系统，并可通过网络的预测能力实现多因素的同步优化［1-3］。

1神经网络理论

人工神经网络（artificialneuralnetwork）是一种由大量简单处置单元以某种方式彼此连接而成，对持续的输入做出状态响应的动态信息处置系统。

它模拟人脑生物神经网络系统处置信息的方式，通过体会而不是通过设计好的程序进行学习、训练。

因此，人工神经网络具有人脑的某些重要特性，如联想经历、并行处置、自学习、自组织、自适应和容错性等能力，这些组成了人工神经网络具有模式识别、预测评判和优化决策等能力的基础。

如图1所示，这是含有一个隐含层的神经网络示用意，其中空心圆圈表示神经元，神经元是神经网络（neuralnetwork）的大体单元，也称为节点。

每层中能够包括多个节点，多层节点之间按必然的方式彼此连接组成神经网络。

神经网络的信息处置功能由神经元的输入和输出、网络的拓扑结构、连接权的大小（突触联系强度）和神经元的阈值所决定的。

输入层节点的输入变量为自变量（样本图1神经网络结构示用意

Delineationofstructureofartificialneuralnetworks

参数），输出层节点的输出变量为应变量（目标函数），当多个输入进入神经元后，其加权求和值超过神经元的阈值后会形成输出，通过连接权连接，传递到下一层神经元，作为下一层神经元的输入值，如此按网络的拓扑结构依次传递。

依照神经网络的计算原理，每一神经元的输入值将更新转变，最后抵达输出层。

将输出值与样本的期望输出值进行比较，计算出误差，按学习规律将误差反向传播到前一层神经元，调整连接权大小，从头计算，再输出。

如此反复，直到训练集样本输出误差和达到期望值。

至此取得固定的连接权值，就达到对未知样本进行预测和分析。

其中网络的信息要紧贮存在连接权中［４］。

依照神经元之间的彼此结合关系和作用方式，神经网络模型能够分为很多种，其中反向传播神经网络（back-propagationneuralnetwork）即BP［５］神经网络是目前药剂领域中应用最普遍、计算能力最强的人工神经网络模型之一。

由于这种网络的权值和阈值调整采纳了反向传播的学习算法，解决了感知器所不能解决的问题，能够实现从输入到输出的任意非线性映射。

在确信了网络的结构后，利用输入样本集对其进行训练，即对网络的权值和阈值进行学习和调整。

通过训练的BP网络，关于不是样本集中的输入样本也能给出适合的输出，利用这种方式能够利用该网络对未知样本进行预测。

2人工神经网络在药剂中的应用

药物制剂处方设计及优化

制剂处方设计及优化是目前神经网络在药物制剂中应用最多［6-11］，也是比较有进展前景的方向之一,尤其是应用于缓控释制剂的处方优化和设计中。

梁文权［12］等将人工神经网络应用于优化HPMC缓释片处方。

以药物的溶解度、含药量、HPMC的量、HPMC的固有黏度、辅料的量、黏合剂的浓度、溶出仪的转速为神经网络的输入，药物的累计释放量作为输出，采纳BP网络对52个样本进行训练，成立BP神经网络模型。

然后与优化算法相结合实现对乙酰氨基酚、甲氧苄氨嘧啶、米诺地尔、氧氟沙星等模型药物在不同的含药量、不同转速条件下的处方进行优化。

实验结果发觉利用神经网络预测药物的释放、训练处方和测试处方的实测值和预测值能专门好吻合，取得的4个优化处方的释放值均和目标值很接近。

魏晓红［13］等选取9种药物作为模型药物，按HPMC：

糊精=∶1配比制成不同释放度的缓释片，测定各个处方的释放度，以每一个药物的溶解度和处方中HPMC∶糊精的配比值作为网络的输入，以释放度测量中每一个给定取样时刻点药物的积存释放量作为输出变量，取得含一个隐含层，迭代次数为25次的BP神经网络，通过优化，成功拟定了4个制剂处方，按此处方制备的缓释片的实测释放值与神经网络预测值相符。

依照此法，能够从药物的溶解度设计符合必然释放度要求的缓释制剂处方。

骆快燕［14］等用干压包衣技术制备卡托普利延时起效延缓片时，用人工神经网络预测释药时滞。

运用一个3层BP神经网络，以释放度作为输入层神经元，以对应时刻点作为输出层神经元，取得一个含8个隐含层神经元的BP网络，其中变换函数为双曲正切函数，学习规那么为归一化积存Delta规那么，目标误差为，学习速度为。

神经网络预测释药时滞结果为后面用SAS进行多元线性回归提供了靠得住的数据，使预测优化处方专门快达到设计要求。

吴涛等［15］在硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的处方挑选中采纳反映曲面法和人工神经网络法优化法。

选择包衣液中PEG1500含量与包衣膜的厚度为网络的输入因素，以各个处方1～8小时的积存释放度对实践的相关系数和遍地方8小时的积存释放度为输出因素，在36个实验处方中随机抽取24个作为网络的训练数据，其余作为网络的测试数据检测网络预测性能，成立了含一个隐含层的BP神经网络成立模型，最后依照预测结果实现处方优化。

比较结果证明神经网络方式较优。

药物制剂制备工艺方面的应用

药物剂型的制备工艺进程中，存在着诸如温度、压力、粘度、流速等诸多阻碍因素，这些工艺参数与制剂质量指标之间往往存在很强的非线性和耦合性，很难用传统的方式成立有效的质量操纵模型。

基于人工智能的人工神经网络具有辨识和逼近任意复杂非线性系统的能力，而且具有必然的容错能力，能够同步优化制备工艺中的多个工艺参数［16］。

张宇飞等［17］搜集某大型中药企业滴丸制剂生产线的100多个生产批次，每一个批次包括多个数据的样本作为神经网络训练集，设计了一个具有三个层的BP神经网络，输入层的5个节点别离为化料温度，化料时刻，滴制温度，滴制速度及冷凝温度；输出层的结点为滴丸成品率，成立了某滴丸制剂进程工艺参数与滴丸成品率之间的神经网络映射模型。

然后利用遗传算法对模型输入参数空间进行寻优，搜索使滴丸成品率达到最优时所对应的工艺参数值。

经生产试制，利用优化后的工艺参数值进行生产，能使该制剂进程的成品率提高约个百分点，说明利用神经网络与遗传算法对制剂进程进行建模与优化是合理的，该项目属于国家863高技术研究进展打算项目。

药物制剂体内－体外相关性评判的应用

成立体内外相关性评判方式对药物制剂研究超级重要。

一个好的体内外相关性模型应能使预测值与实测值彼此吻合，从而用体外的释药数据预测药物的体内进程，设计与已知制剂生物等效的制剂，或制定药物制剂的质量标准及指导临床用药。

可是生物系统是极为复杂的，药物在体内的代谢进程也是相当复杂的，使得判定药物疗效与生物学、药物动力学及药物散布等各因素之间的关系超级困难［18］。

人工神经网络是模拟生物神经系统对外界系统的认知进程，它给咱们提供了一个专门好的研究体内外相关性的方式［19-20］。

李凌冰［21］等采纳人工神经网络结合Wagner-Nelson法，研究氯氮平非pH依托型缓释片的体内体外相关性。

以处方中HPMC与琥珀酸的用量为神经网络输入变量，考虑到缓控释制剂的特点，以2h的血药浓度，12h的血药浓度一时刻曲线下面积AUCl2，和血药浓度的峰值（max数据为输出,成立了氯氮平非pH依托型缓释制剂处方组成和血药浓度之间的关系模型。

以此为基础，绘制输出三个输出变量的等高线图谱，别离在3个等高线图谱上标记最正确变量所取值的范围，将3个图中的最正确区域结合在一路从而求得生物利费用最正确的处方。

李凌冰等［22］应用人工神经网络研究红霉素缓释微囊的体内外相关性。

以明胶为囊材制备红霉素缓释胶囊，以体外释放度的数据作为网络输入，血药浓度数据作为网络输出，通过比较血药浓度实测值与预测值的不同考察了网络的靠得住性，结果令人中意。

3结语

人工神经网络技术作为一种新方式新技术尽管已在药剂研究领域取得了必然的进展，但仍然有许多问题需要进一步的研究。

例如神经网络尽管可用于制剂制备工艺参数的优化，但可否利用神经网络实时监控工艺进程以操纵质量还需要进一步探讨；人工神经网络通常需要大量的数据训练网络，但有时数据的取得比较困难，尤其是体内的实验数据；神经网络拓扑结构的选择规律、传递函数的选取，避免过拟合和陷入局部最优等问题也需要在模型的成立进程中考虑；在制剂分析中的方式适应性和重现性等基础工作也还需要深切的研究。

总之，神经网络是一个充满了活力的研究领域，通过以上的简述能够发觉神经网络在药剂学研究领域具有广漠的应用前景，相信随着神经网络理论和技术的不断进展，神经网络以其独特的模拟、学习、预测能力必将在药剂学的方方面面取得更充分的应用。

【参考文献】

［1］TakayamaK,FujikawaM,ObataY,etM,NeuralNetworkBasedOptimizationofDrugFormulations［J］.AdvancedDrugDeliveryReviews,2003,55（9）:

1217-1231.

［2］Agatonovic-KustrinS,BeresfordConceptsofArtificialNeuralNetworksModelingandItsApplicationinPharmaceuticalResearch［J］.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2000,22（4）:

717-727.

［3］KTakayama,AMorva,MFujikawa,etOptimizationofTheophyllineControlled-releaseTabletBasedonArtificialNeuralNetworks［J］.JournalofControlledRelease,2000,68

（2）:

175-186.

［4］HassounofArtificialNeuralNetworks［M］.TheMITPress,1995:

25.

［5］RJtoBackpropagationNeuralNetworkComputation［J］.,1993,10

（2）:

165-170.

［6］OptimizationBasedonArtificialNeuralNetworksinKetoprofenHydrogelFormulaContainingO-enthyl-3-butylcyclohexanolasPercutaneousAbsorptionEnhancer［Ｊ］.JournalofPharmaceuticalSciences,2001,90（7）:

1004-1014.

［7］APPlumb,RCRowe,PYork,etEffectofExperimentalDesignontheModelingofaTabletCoatingFormulationUsingArtificialNeuralNetworks［J］.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2002,16（3）:

281-288.

［8］OnukiY,HoshiM,OkabeH,etOptimizationofPhotocrosslinkedPolyacrylicAcidModifiedwith2-hydroxyethylMethacrylateHydrogelasanAdhesiveforaDermatologicalPatch［J］.Journalofcontrolledrelease,2005,108（2-3）:

331-340.

［9］FanT,TakayamaK,HattoriY,etOptimizationofPaclitaxelCarriedbyPEGylatedEmulsionsBasedonArtificialNneuralNetwork［J］.PharmaceuticalResearch,2004,21（9）:

1692-1697.

［10］LimCP,QuekSS,PehofDrugReleaseProfilesUsinganIntelligentLearningSystem:

anExperimentalStudyinTransdermalIontophoresis［J］.JPharmBiomedAnal,2003,31

（1）:

159－168.

［11］PlumbAP,RoweRC,YorkP,etofVaryingOptimizationParametersonOptimizationbyGuidedEvolutionarySimulatedAnnealing（GESA）UsingaTabletFilmCoatasanExampleFormulation［J］.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，2003,18（3-4）:

259-266.

［12］范彩霞，梁文权.神经网络多目标同步优化HPMC缓释片处方［J］.中国药学杂志，2004，39（10）：

768－771.

［13］魏晓红，吴建军，梁文权.神经网络用于口服缓释制剂的处方设计［J］.药学学报，2001,36（9）：

690-694.

［14］骆快燕，姚彤炜，黄安琪.卡托普利延迟起释型缓释片的研制［J］.中国现代应用药学杂志，2005，22（3）：

224－228.

［15］吴淘，潘卫三，陈济民,等.多目标同步优化法优化硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片的制备工艺［J］.药学学报，2000，35（8）：

617-621.

［17］张宇飞，邵秀丽，雷建军.基于神经网络和遗传算法的中药滴丸制剂进程建模与优化［J］.运算机工程与应用，2005，2

（2）：

191-194.

［18］JamesNetworkAppliedtotheinVitro-inVivoCorrelationofanExtended-releaseFormulation:

InitialTrialsandExperience［Ｊ］.JournalofpharmaceuticalScience,1999,88

（1）:

154－160.

［19］FuXC,ChenCX,WangGP,etofHumanIntestinalAbsorptionUsinganArtificialNeuralNetwork［J］.Pharmazie,2005,60（9）:

674-676.

［20］BalanG,TimminsP,GreeneD,etVivo-inVitroCorrelationModelsforMetforminafterAdministrationofModified-releaseOralDosageFormstoHealthyHumanVolunteers［J］.JournalSciences,2001,90（8）:

1176-1185.

［21］李凌冰，张娜.人工神经网络结合药动学模型设计氯氮平非pH依托型缓释片［J］.中国药学杂志，2005，40（17）：

1323-1326.

［22］李凌冰，李.应用人工神经网络研究红霉素缓释微囊的体内外相关性［J］.中国医药工业杂志，2003，34（12）：

610-612.