维生素C与碳酸钠41生产工艺规程.docx

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维生素C与碳酸钠41生产工艺规程

起草人

审核人

批准人

起草部门

起草日期

审核日期

批准日期

执行日期

颁发部门：

[质量部]

Copy№：

[]

行政部[]物供部[]质量部QA[]质量部QC[]研发部[]生技部[]

XXX车间[]分包装车间[]工程部[]保安部[]营销部[]财务部[]

变更记载：

修订号批准日期执行日期

变更原因及目的：

新程序。

维生素C与无水碳酸钠（4∶1）生产工艺规程

目录

1.适用范围…………………………………………………………………………………2

2.引用标准…………………………………………………………………………………2

3.职责………………………………………………………………………………………2

4.产品名称及剂型…………………………………………………………………………2

5.产品概述…………………………………………………………………………………2

6.生产工艺流程图…………………………………………………………………………3

7.生产工艺的操作要求……………………………………………………………………6

8.生产工艺与质量控制点…………………………………………………………………14

9.原辅材料、包装材料规格及质量标准…………………………………………………16

10.中间产品及成品的质量标准……………………………………………………………17

11.收率与物料平衡…………………………………………………………………………20

12.技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生…………………………………21

13.综合利用与环境保护……………………………………………………………………23

14.操作工时与生产周期……………………………………………………………………23

15.劳动组织与岗位定员……………………………………………………………………24

16.设备一览表及主要设备生产能力………………………………………………………25

17.原材料和技术经济指标…………………………………………………………………26

18.附录………………………………………………………………………………………26

1.

适用范围

本规程规定了流感维生素C与碳酸钠（4：

1）混合生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。

本工艺规程具有技术法规作用。

本工艺规程适用于流感维生素C与碳酸钠混合的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。

2.引用标准

《中华人民共和国药典》2005年版（第三部）

《中国生物制品主要原辅材料质控标准》（2000年版）

《药品生产质量管理规范》（1998年修订）

《维生素C与碳酸钠混合制造和检定规程》批准件

3.职责

起草：

生技部组织相关专业技术人员负责起草。

审批：

技术总监和质量总监审核，总经理批准。

执行：

各级生产质量管理人员及操作人员。

4.产品名称及剂型

4.1.产品通用名称：

XXXXX

汉语拼音******

商品名：

*****

英文名称：

******

4.2.剂型：

无菌原料药

5.产品概述

5.1.性状：

5.2.用途

5.3.规格：

本品规格为每瓶：

******

5.4.包装规格：

*******

5.5.保存与效期：

保存于2～8℃暗处，严防冻结。

运输应在冷藏条件下进行。

自成品检定合格之日起有效期暂为一年。

6.生产工艺流程图

7.

生产工艺的操作要求

生产配料单

维生素C100kg

无水碳酸钠25kg

注射用水120kg

活性炭2.5kg

乙醇420L（结晶和洗涤）

一．溶解与混合：

1．在反应罐里按生产配料单加入注射用水30kg和无水碳酸钠25kg，开机搅拌溶解，溶解完全后加入活性炭0.5％脱色30min，用钛棒过滤器过滤，再经过0.45um0.22um压滤至结晶罐，得碳酸钠精滤液。

2．在反应罐里加入注射用水大概90kg和维生素C100kg，开启搅拌机搅拌溶解，使药液溶解呈完全澄清。

在水浴65～70℃继续搅拌下，加已活化的活性炭1％（w/v）到反应罐脱色30min,经过钛棒和0.45um0.22um过滤器,压至结晶罐里得精滤药液。

加注射用水10kg清洗残留药液再过滤结晶罐与碳酸钠混合。

二．精制结晶

在反应罐里加入甲醇400L，水浴（45～50℃）加1％（w/v）活性炭脱色30min,经过钛棒和0.45um与0.22um过滤器压至结晶罐，40～60min内压滤完，搅拌静置并观察药液。

转速35HZ继续搅拌2个小时左右（冷冻水在16℃），泠冻水6℃和-2℃搅拌3小时,压至离心机甩干2个小时。

四．减压干燥粉碎

热水循环温度45～50℃真空-0.08～0.09mpa条件,开始恒温1个小时，后干燥8个小时，出料粉碎

五．待检包装

8.生产工艺与质量控制点

生产工艺

质量控制点

控制参数和要求

控制频次

控制人

原辅料

品名数量批号厂家规格外观

报告单/批

投料前审核

炭粉吸附

搅拌时间

30min

一次/批

筒式滤心

起泡点试验

0.45um≥0.25um

0.22um≥0.35um

二次/批

钛棒粗滤

规格

1．0um

一次/批

生产环境

温湿度压差

尘埃粒子数

动态监控沉降菌

符合生产工艺要求

温度18—26℃

湿度45—65％

次/班

内包材

清洗效果

注射用水质量

灭菌温度与时间

澄明度合格

澄明度合格

180℃2个小时

一次/批

包装

包材复核

印字首检

包材平衡

品名、规格应无误

批号、效期无误并留样张

平衡率100%

一次/批

成品

成品检验

审核放行

结果符合规定，无异常

审核过程复核规定

9.原辅材料、包装材料规格及质量标准

品名

规格

物料代码

质量标准

文件编码

无水碳酸钠

药用

克

《碳酸钠质量标准》

注射用水

升

活性炭

药用

克

《活性炭质量标准》

甲醇

升

《甲醇质量标准》

原料标签

张

《原料标签质量标准》

药用铝桶

个

《药用铝桶质量标准》

胶

个

铝盖

个

封口胶

捆

《封口胶质量标准》

打包袋

个

《打包袋质量标准》

9.1.1.鉴别试验：

9.1.2.无菌原料药维生素C钠成品质量标准

项目

标准规定

性状

（1）本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸，久置色渐变微黄

（2）熔点为190～192℃

（3）比旋度为＋20.5°～＋21.5°

鉴别

呈正反应

检查

溶液澄清度与颜色

应符合规定

炽灼残渣

≤0.1%

重金属

≤10ppm

细菌内毒素

每1mg维生素C中含细菌内毒素应小于0.02EU

含量测定

按干燥品计算，含C5H9NO3S不得少于98.0%

9.2.成品检定

9.2.1.物化检查：

性状：

取少量于洁净的烧杯中在自然光下观察本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭；味酸；久置色渐变微黄，用pH试纸检测水溶液显酸性反应。

本品的熔点为190～192℃（中国药典2005年版二部附录ⅥC）

取本品，精密称定，加水并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（中国药典2005年版二部附录ⅥE），比旋度为＋20.5°～＋21.5°。

10.2.2鉴别取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水10ml溶解。

照下述方法试验：

10.2.2.1取溶液5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。

10.2.2.2取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液1～2滴，试液的颜色即消失。

10.3检查

10.3.1溶液的澄清度与颜色取本品3.0g，加水15ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，将溶液经4号垂熔玻璃漏斗滤过，取滤液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录ⅣA），在420nm的波长处测定吸光度，不得过0.03。

10.3.2炽灼残渣不得过0.1%（中国药典2005年版附录ⅧN）。

10.3.3重金属取本品1.0g，加水溶解成25ml，依法检查（中国药典2005年版附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。

10.3.4细菌内毒素取本品，加碳酸钠（170℃加热4小时以上）适量，使混合，依法检查（中国药典2005年版二部附录ⅪE），每1mg维生素C中含内毒素的量应小于0.02EU。

10.4含量测定：

取本品约0.2g，精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒钟内不褪。

每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。

10.5包材平衡

工序

范围

内包装材料

98.0%～100.0%

外包装材料

100%

10.6技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生

10.1.岗位技术安全与防火管理点

序号

设备名称

管理点

管理要点及操作要求

违规危险性

1

真空泵离心机

电源、电机

电源插座应有可靠接地防护，时刻关注电机运转状态。

火灾、电器设备事故、人身伤害

2

干燥机粉碎机

3

干热灭菌柜

4

超净台

层流罩

6

脉动真空灭菌柜

灭菌压力

经专业培训，按操作细则要求

人身伤害，

灭菌质量

7

多效蒸馏器

蒸汽压力

专业培训，按操作细则要求

人身伤害

9

低温库

温度

保证温度正常

造成制品损失

10

过滤器

完整性检测

气泡点试验正常

造成生产损失

11

蒸气管道

完整性

正常

引起人身伤害

12

甲醇

人员防护

操作时要有防护

人身伤害

13

NaOH溶液

人员防护

操作时要防护

人身伤害

10.2.操作技术安全与管理点

序号

管理点

操作要求

违规危险性

1

甲醇操作人员

穿防毒工器具

人体伤害

2

污染生产药品的用工器具

灭菌处理

XXX传播

5

生产药品排出的废水废弃物处理

高温灭活处理

污染环境

6

生产现场

无菌操作

药品污染

10.3.工艺卫生及区域卫生

10.3.1.车间洁净划分

根据《药品生产管理规范要求》，按生产区洁净程度划分为100级、10000级和100000级。

其中，100000级为辅助生产区，10000级为制品生产区，100即为制品生产暴露操作区。

不同洁净区域之间压差＞5Pa，洁净区与非洁净区之间压差＞10Pa正压，各区域应有明显的区别标志。

10.3.2.洁净区的温度和湿度

一般控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65%之间。

10.3.3.洁净区的照明

洁净室的照度不低于300Lx，辅助室、走廊、气闸、人员净化和物净化室的可低于300Lx，但不宜低于150Lx；

10.3.4.洁净区的噪声

动态时，不大于75dBA，静态时不宜大于60dBA。

10.3.5.工艺区域

各生产区应能满足生产工艺要求，做到工艺衔接合理，人流、物流分开，保持单向流动，并有防止不同物料和混淆和交叉污染措施。

10.3.6.内部建筑要求

厂房内各种管道均应设在技术夹层内，建筑物表面力求光滑无缝隙，无脱落吸附粉尘，墙角均应圆角过渡，彩板连接的所有缝隙均需密封。

内部应有防尘、防昆虫、防鼠及防污染措施。

10.3.7.人员活动限制

无关人员不得进入生产区。

工作人员进入生产区要按规定更衣更鞋。

不同区域工作人员服装要有明显区别，不得混淆。

生产过程中人员不得随意走动。

10.3.8.带进生产车间的物品和原材料，要按工艺要求经过清洁处理，以防对环境造成污染。

10.4.工艺卫生

10.4.1.直接用于无菌原料药制造的生产用具和原材料必须进行灭菌和除热原处理。

10.4.2.车间应定期进行环境菌落检测，如不合格必须进行消毒。

10.4.3.工作人员进入洁净间前要除去首饰、手表，用洗手液洗手并用流动水冲净、烘干，对手消毒后更换灭菌服装。

帽子、口罩必须全部包住头发和胡须鞋罩全部包住脚部以防制品被污染。

10.4.4.操作前，应对台面用消毒液进行擦拭消毒。

操作完成后，要对现场进行清理，擦拭消毒。

10.4.5.生产操作时，应带乳胶手套避免直接接触制品。

10.4.6.生产人员要保持个人卫生，定期洗澡、剪指X。

工作服装要定期清洗并有洗衣记录。

10.4.7.生产人员患有传染病、皮肤病、表面有伤口，不能直接接触药品。

生产人员每年要定期一次体检，生产工人不得涂指甲、擦粉化妆，留长发，不得留长指甲及胡须，不得配戴手饰、手表。

10.4.8.地面、清洁间、更衣室、不直接接触药品的机械表面、物体表面、洁净区空间利用臭氧灭菌、0.3%洗必泰溶液、0.1%新洁尔灭溶液、2%戊二醛溶液或乳酸进行消毒；直接接触药品的机械表面用经除菌过滤75%的酒精消毒。

环境、台面污染处理和带毒操作防污染采用1%84消毒液、5%来苏儿处理。

10.4.9.带毒器皿、设备及管道处理、接触有毒的材料、带有毒废液等处理：

高压121℃，60分钟或0.5MNaOH溶液2小时以上。

11.综合利用与环境保护

11.1.废水的管理和处理生产过程中产生的废水经污水处理系统处理符合国家排放标准后,排放入下水道。

11.2.废渣的管理和处理生产过程中产生的废料转运到规定垃圾站倾倒。

11.3.锅炉房及生产中产出的废气经处理符合国家排放标准后,排入大气。

11.4.对于粉尘较大的工序,车间应备有相应捕吸尘设施。

11．5岗位定员和操作工时与生产周期（以原料药100kg计）

工序

岗位

人数

工时

8

车间负责人

1

9

合成溶解

4

3

10

精制离心

3

10

11

干燥粉碎

3

10

12

工衣清洗与卫生

1

12.设备一览表及主要设备生产能力

序号

设备名称

型号

规格

生产厂家

用途

生产能力

1.

配液罐

溶解合成

2.

脉动真空灭菌柜

高压灭菌

3.

干热灭菌柜

干热灭菌

4.

多效蒸馏器

注射水制备

5.

纯化水设备

纯化水制备

6.

精制结晶罐

精制结晶

7.

双锥回转真空干燥机

干燥制备

8.

粉碎机

粉碎制备

9.

筒式滤器

PFTEPBS

除菌

10.

离心机

离心制备

11.

回收罐

回收溶媒

13.原材料和技术经济指标

13.1.原材料消耗定额（以原料药100kg计）

项目

无水碳酸钠

活性炭

甲醇

数量

14.技术经济指标

精制收率：

95%

总收率：

92%

物料平衡（包括原料利用率的计算）

物料平衡率=实际值/理论值×100%

理论值：

为按照所用的原辅料、包装材料量，在生产过程无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。

实际值：

为生产过程实际产出量。

包括：

本工序产出量、取样量、生产中废品、管道系统中残留量等。

成品入库量中的优级品量（kg）

1、优级品率=×100%

成品入库量（kg）

半成品（kg）

2、精制收率=×100%

原料投入量（kg）

成品入库量（kg）