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最新临床综述皮质发育畸形
2014最新临床综述—皮质发育畸形
皮质发育畸形是导致发育迟缓和癫痫的常见原因。
一些患者有早发的、严重的神经功能损害，但是另一些仅有癫痫或只能被影像学检查发现的异常改变。
分子生物学、遗传学和影像学的迅速发展使我们对皮质发育的认知显著增加，对发育畸形报道的数量和种类也显著增加。
遗传学研究已经鉴定出了一些基因，它们可能损害以下脑发育的所有主要阶段：
细胞增殖和分化、神经元迁移、皮质构建。
在散发性病例中，许多皮质发育畸形均源自新生显性或X连锁基因突变。
基因检测需要对影像学特征的精确评估，如有可能还应对家系图进行精确评估。
某些疾病能显而易见地明确待测基因，同时在另一些疾病还需要复杂的诊断流程明确。
大多数此类基因均有很高的基因型和表型异质性，因此如要正确合理地定义这些疾病，需要对临床资料、影像学资料和遗传学资料进行综合分析。
通过外显子测序和高场强MRI的应用，现在也对皮质发育畸形疾病的分类进行了相关修正。
在最近的LancetNeurology杂志上，来自意大利佛罗伦萨的RenzoGuerrini教授对上述内容进行了详尽的综述。
现将全文编译如下，以飨读者。
前言
人类大脑皮质的发育是一个复杂的、组织严密的生理过程。
对任何参与上述进程的、相互重叠的环节进行破坏，都可能导致一系列发育相关的疾病。
通过对脑影像学检查的研究，我们认识到许多这类异常是畸形，并将其认定为一类疾病，命名为皮质发育畸形（malformationsofcorticaldevelopment，MCD）。
MCD还包括皮质带正常但有皮质发育损害的一类疾病（特别包括一些类别的小头畸形、巨脑畸形和皮质异位）。
对MCD的分类主要是基于首先受损的发育环节、受损的潜在基因和生物学通路、以及（如无法获得其它客观证据）影像学特征。
通过这种方法将MCD分为三种主要的类别，分别涵盖了三种主要的发育环节受损导致的畸形——细胞增殖、神经元迁移、迁移后皮质构建和联系。
理想的分类法应当（最终也将）取决于生物学通路（的特征），但是目前尚不可行。
最近的研究进展模糊了（三种发育环节损害导致的疾病之间）原本明确的界限，例如最新鉴定出WDR62、DYNC1H1和TUBG1的突变可导致种类分布广泛的一系列畸形。
这些发现支持以下观点：
MCD相关的基因在许多发育阶段均发挥作用，在遗传学和功能学上均是相互联系的。
在本综述中，笔者将介绍分类法中最困难的部分，回顾最常见的MCD临床表现，详细描述最常见、概念上最重要的MCD，并讨论与这些畸形相关的基因。
MCD分类法的局限性
虽然在过去的数十年里，MCD分类法已经取得了长足的进步，但是在临床实践中应用的分类只包括以下几种：
无脑回畸形、多小脑回畸形、脑裂畸形、局灶性皮质发育不良（focalcorticaldysplasia，FCD）、脑室旁结节样异位症。
不断有新的证据显示，MCD比上述分类描述的具有更高的异质性；特别是那些不规整或碎石样外层皮质，即使没有发现典型的弯曲微脑沟形成，也通常会被归类于多小脑回畸形。
一个例子就是所谓的双侧额顶叶多小脑回畸形，致病基因是GPR56，报道显示该症特征为软脑膜基底膜层损害，表现为鹅卵石样皮层畸形；现在已被称为双侧额顶叶鹅卵石畸形，但是仍在应用“多小脑回”这一术语（命名该症）。
被定义为“多小脑回畸形”的患者有着如此不同的临床过程和结局、病因和再发风险、相关畸形和症状、影像学和神经病理学异常表现，使得这一术语丧失了本应具有的特异性。
此外，因为新的微管蛋白病（tubulinopathy）可以同时表现出无脑回畸形和多小脑回畸形的特点，原本不同种类MCD定义之间的界限正变得模糊。
有足够的证据支持将一些多小脑回样MCD重新分类，如广泛异常transmantle迁移导致的（多小脑回样）畸形与典型的无脑回畸形很相似。
理想的MCD分类法应综合参照来源各异的资料。
但是，这一分类法难以实现。
虽然一些专业领域如分子遗传学（为MCD分类）提供了大量新的资料，但是其他专业领域如神经病理学和发育神经生物学无法保持同样的进度；因为除非能获得患者组织标本或者成功建立动物模型，上述两个领域无法开展相关工作。
A：
合并重度先天性小头畸形的多小脑回样皮质畸形；B：
右半球发育不良性巨脑症（半侧巨脑综合征）；C：
巨脑症合并前外侧裂多小脑回；D：
2b型局灶皮质发育不良
E：
合并小脑发育不全和胼胝体缺如的重度无脑回畸形；F：
在微管蛋白病中的多小脑回样皮质畸形；G：
典型无脑回畸形3级；H：
女性脑内弥漫性条索样皮质下异位；
I：
在肌-眼-脑病（先天性肌营养不良病的一种——译者注）中前部为主的鹅卵石畸形（又称前额顶叶多小脑回畸形——译者注）；J：
在常染色体隐性皮肤松弛症中的前额顶叶多小脑回畸形；K：
在先天性肌营养障碍患儿中后部为主的鹅卵石畸形（又称枕叶多小脑回畸形——译者注）；L：
Zellweger综合症，过氧化物酶体病导致的皮质畸形；
M：
合并左侧开唇样裂隙的典型脑裂畸形；N：
超高场强（7Tesla）MRI显示的外侧裂多小脑回畸形；O：
上覆多小脑回畸形的后部脑室旁结节样异位症；P；双侧弥漫性脑室旁结节样异位症。
图1：
多种皮质发育畸形的T2成像（平侧脑室中央部层面）。
长箭头所指部位含义：
（A-D、F、I-O）皮质畸形；（H）条索样皮质下异位；（P）脑室旁结节样异位症。
短箭头所指部位含义：
（O）一个小的脑室旁结节样异位症病灶。
星号所指部位含义：
（B）异常白质；（D）局灶transmantle样发育不良；（E）因胼胝体缺如导致的半球之间间隙增宽；（I）脑脊液分流；（M）唇样裂隙。
脑影像学资料
绝大多数MCD可以通过中等-高分辨率MRI检查进行区分（图1）。
从影像学资料可见的关键特征包括MCD的分布部位及严重程度、皮质表面情况、白质和灰质之间的界限（平滑或不规整）、皮质厚度、及相关脑部畸形等。
根据笔者初步的经验，虽然超高场强（7Tesla，7T）MRI成像在标准3TMRI成像得到阴性结果的情况下，发现异常皮质发育灶的有用性还没有经过系统性研究，但是7T成像可改善局灶多小脑回畸形和FCD的鉴别（图2）。
对皮质正常发育主要形态学特征的了解可用于对一些MCD进行产前诊断，例如在脑沟形成的早期阶段使用神经超声成像或胎儿MRI诊断局灶性多小脑回畸形。
有时可在24孕周之前完成诊断，可帮助选择最适宜的遗传学检查和遗传学咨询。
有鉴于此，当先前的超声检查提示有微小中枢神经系统（CNS）异常，甚至是无CNS异常时，应推荐进行详细神经超声成像或胎儿脑MRI检查。
但是因为将非病理性变异检出的风险（可导致错误临床决策——译者注）、缺乏神经病理学发现、以及提供最适合遗传咨询的复杂性，所以上述检查也有严重的局限性。
A：
年轻女性，多小脑回畸形的典型特征：
灰质铺路石样改变，伴灰质增厚和向内折叠增多。
双侧后顶叶和额叶受累。
B：
与A相同患者，显示顶叶皮层细节，可见畸形皮质的基底部结构为菲薄和过度折叠的条带样特征。
箭头所指处上述特征更加突出。
靠近大脑纵裂的皮层其厚度和形态正常。
C：
年轻男性，左侧大脑半球后外侧裂和顶叶皮质共同增厚，脑沟异常。
D：
与C相同患者，显示异常脑沟旁的条带样皮层反折，对侧大脑半球皮质是正常的。
E：
与图1（N）为相同患者，外侧裂边缘异常增厚和反折的皮质（箭头所指）突然转变成正常的颞顶叶皮质（黑星所指）。
F：
年轻男性，左侧外侧裂多小脑回畸形，因异常脑沟形成和皮质增厚导致异常皮质内折。
G：
年轻男性，累及绝大部分右侧额叶的广泛皮质异位。
皮质异位灶的巨结节样特征和表层皮质的不规则表面（黑星所指）使得这种畸形难以与其它鉴别（举例来说，和本图A和C的患者就难以区分）。
H：
对G图组织边界增强成像以显示细节，可协助区分灰质和白质边界，虽然表层皮质包含小脑回和异常脑沟，但可明确诊断为皮质异位。
图2：
超高场强（7Tesla）的MRI图像，显示5名年轻患者多小脑回畸形的不同形态学特征
临床表现、临床过程和结局
MCD是一组有着高度临床表现异质性和致残性的疾病，能够松散地分成两大类（但相互之间有重叠）：
早发弥漫性MCD（合并不良的发育和神经学结局）、晚发型MCD（结局多样）。
1.重型功能障碍
绝大多数弥漫性MCD患儿初次就诊的原因是早发性喂养障碍、癫痫发作或大脑发育延迟；另有一部分患儿被发现有异常头围过小或过大、脑积水、或其它先天性异常。
出现上述临床特征的患儿有严重的先天性小头畸形、巨脑畸形（包括半侧巨脑综合征）、无脑回畸形、鹅卵石畸形、多小脑回样畸形或经典多小脑回畸形。
残疾最严重的患儿可有语言发育和社交功能严重受损、刻板活动或其它不自主活动、自主神经（特别是胃肠道神经）失调、情绪/睡眠/注意力异常、以及视力和听力丧失。
绝大多数患儿有严重神经功能残障，并有寿命减少的高风险。
2.轻型功能障碍
与上面所述形成对比的是，患有FCD的儿童和青少年常常有着正常的神经功能，常仅仅因为局灶性癫痫发作前来求诊；而癫痫也常常是其唯一的疾患和长期预后影响因素。
其它轻症患者可能有轻至中度的学习障碍、严重程度不等的癫痫、以及注意力损害。
这种轻型功能障碍是由于双侧不均匀畸形导致，如脑室旁结节样或皮质下皮质异位、轻型皮质下条索样皮质异位、多小脑回畸形等。
神经功能障碍的程度取决于上述临床表现的综合，可以出现任何程度的功能障碍。
虽然缺乏相关证据，但是笔者根据自身经验，为预测MCD患儿临床结局作出以下有用的指引（见表1）。
表1：
皮质发育畸形预后相关的临床表现和预测因素
重型
中间型
轻型
头颅大小（OFC）
小头畸形（＜-3SD）
大头畸形（＞3SD）
正常头颅大小
肌张力
肌强直
失张力
正常
癫痫发病时间
早（0-3月龄）
婴儿期（3-12月龄）
晚（晚于1岁龄）
癫痫类型
EIEE-ISS-LGS-肌阵挛
非特指的全面性
部分性，其它类型
MCD分布
弥漫性
前部-外侧裂
后部或其它
MCD对称性
双侧对称
双侧不对称
单侧分布
OFC=枕额周径；SD=标准差；EIEE=早发型婴儿癫痫性脑病；ISS=婴儿痉挛；LGS=Lennox-Gastaut综合征
基因、生物学通路和镶嵌现象
至今已有报道超过100种基因与一种或多种MCD相关，其生物学通路包括细胞周期的许多环节（特别是有丝分裂和细胞分离过程）、细胞凋亡、细胞特化、细胞骨架建构和功能、神经元迁移和基底膜功能（图3、图4）、以及许多先天性代谢异常。
代谢异常包括部分线粒体疾病和丙酮酸代谢疾病、非酮症高血糖、蛋白质糖基化、以及许多过氧化物酶异常导致的损害。
值得重视的是，一部分MCD基因（特别是与巨脑症相关的基因）与合子后突变（如镶嵌现象）相关。
一些携带FLNA、LIS1（又称PAFAH1B1）或DCX镶嵌突变的患者有着相当轻的表型。
另外，皮质下结节样皮质异位通常为单侧或不对称。
笔者假设：
许多其它类型的巨脑症、发育不良性巨脑（包括典型的半侧巨脑综合征）、FCD、无脑回畸形、多小脑回畸形、以及皮质异位将被证实因为镶嵌突变所致。
图3：
PI3K-AKT-mTOR信号通路的机制示意图：
所编码蛋白有激活下游信号通路组分功能的基因用椭圆形表示；所编码蛋白有阻断效应的基因用六边形表示；AKT基因家族和MTORC1可能同时具有激活和阻断效应，以十边形表示。
PI3K-AKT-mTOR信号通路中，已明确编码蛋白与人类皮质发育畸形相关的基因用红色标出。
图4：
Reelin-LIS1-tubulins信号通路：
本图是Reelin介导的神经元迁移信号通路示意图。
Reelin结合3个受体复合物（CNR、VLDLR/LRP8、β-integrin）中的1个，激活mDAB；mDAB介导LIS1与NDE1/NDE1L、DYNC1H1的结合。
LIS1-NDE1/NDE1L-DYNC1H1复合物相互作用，与KIF5C一起介导顺行性转运；与动力肌动蛋白（Dynactin）一起介导逆行性转运。
KIF1A通过与DCX的相互作用介导VAMP2转运，KIF2A介导微管解聚过程。
Reelin-LIS1-tubulins信号通路中，已明确编码蛋白与人类皮质发育畸形的基因用红色标出。
巨脑症、发育不良性巨脑症和FCD2型
1.概述
巨脑症这一术语被用以描述脑异常增大，超过同龄、同性别平均值2SD以上（表2）。
在临床实践中，因为很多所谓良性家族性（解剖学）脑增大症的个体其脑体积正好小于+3SD范围，所以一般将大于平均值3SD的诊为巨脑症。
本综述中，笔者将≥+3SD作为巨脑症的标准。
通常仅仅将本症简单归类为脑体积大小异常，但是最近的研究通过影像学检查发现合并正常大脑皮质的巨脑症；巨脑症合并多小脑回畸形和发育不良性巨脑症（包括经典半球巨脑综合征）都可归因于PI3K-AKT通路的相同基因突变。
综上，仅从大脑皮层外观对巨脑综合征作出分类可能并不能反映潜在的生物学机制。
2．病理学改变
在患有结构性巨脑症（本术语排除代谢性原因导致的类型）的患者具有显著的临床异质性和多种不同的病理学特征。
虽然仅有少数最近的报道证实，但是许多外观正常的大脑却具有脑结构厚度增加，在解剖学上归为增大。
一部分巨脑症患者的影像学检查可见弥漫性或外侧裂区多小脑回畸形（图1C），但是除致死性发育不良的患者外，很难从病人处获取病理组织样本。
在本症中，皮质畸形包含了脑回增宽和脑沟加深，在脑沟深部可见非典型的多小脑回样皮质畸形。
在半侧巨脑综合征中可见与巨脑症相关的、最严重的皮质发育不良。
但是，根据笔者经验，半侧巨脑综合征一词实际是不科学的。
在许多患者中，受累范围小于完整的一侧半球（所谓的半-半侧巨脑综合征）；但在另一些患者中受累范围大于完整的一侧半球。
有鉴于此，更应使用发育不良性巨脑症这一术语以涵盖所有类型合并皮质发育不良的部分脑过度发育。
在发育不良性巨脑症可见包括非典型巨脑回在内的病理改变，一个或多个脑叶可受累，绝大部分累及一侧半球，有时还可累及对侧半球。
FCD2型的特征为皮质分层异常和异形神经元，根据有（2a型）或无（2b型）气球样细胞、灰质白质界线模糊和白质异位神经元增生分为2个亚型；两者的组织学改变相类似。
在FCD2型中，异形神经元异常聚集、外周部尼氏体崩解、胞体和胞核均增大、胞浆中可见磷酸化和非磷酸化神经丝积聚。
气球样细胞表现为巨大胞体，缺少尼氏体的玻璃样嗜伊红细胞质，常有多个神经核，通常无法确定是胶质细胞还是神经元细胞。
FCD2型还表现出显著的灰质白质界线模糊和髓鞘生成减少。
最近的FCD分型意见认为，FCD1型指在镜下观察到1个或多个脑叶出现新皮质放射状（1a型）或切线状（1b型）独立病灶（同时伴放射状及切线状皮质异常者称1c型——译者注）。
FCD3型（为新增分型——译者注）分为4个亚型：
3a型包括海马硬化伴颞叶皮质构筑异常；3b型为癫痫加邻近的肿瘤性病变；3c型伴有邻近血管畸形病变；3d型为早期发生的、可导致癫痫的损伤。
在发育不良性巨脑症中的组织学改变似可均匀地分成2a型和2b型，也包含了多小脑回畸形的涵义。
FCD2b型具有高度局灶性和变异性的特征，与多发性硬化中硬化结节的病理学性质类似，因此产生以下假说：
编码mTOR通路蛋白的基因存在体细胞镶嵌突变现象，这种现象可能导致FCD（如同TSC1和TSC2基因突变导致结节性硬化一样）。
作为证据，TSC1基因某些突变在FCD2b型患者脑中比对照组出现频率更高；在24位FCD2b型患者中有11位可见TSC1等位基因杂合性丢失。
更有说服力的是，在一名FCD2b型患者中发现了PTEN基因的镶嵌突变现象。
一项2012年的研究显示FCD2b型（而非FCD2a型和结节性硬化皮质内结节）在巨大气球样细胞中有HPV16E6癌蛋白表达，在其它发育不良细胞中则无。
这一结果有待其它研究者证实。
表2：
巨脑症和发育不良性巨脑的相关基因和表型
3.脑影像学检查
在巨脑症中最常见的皮质畸形是外侧裂多小脑回畸形，和正常或小头患者中的外侧裂多小脑回看上去很相似（图1C）。
发育不良性巨脑症的皮质改变是重度的，由一侧半球的部分或全部（双侧不对称受累较少见）增大组成，无特定脑叶增大的偏向（图1B）。
其它关键改变包括灰质和白质分化差、灰质深部结构增大取代了周围的白质和脑室、在中央区和皮质区可见信号可变的T2成像异常、以及侧脑室不对称增大（发育更差的一侧脑室较大）。
FCD患者通常脑回增宽，脑回表面皮质可光滑或不规整，皮质下信号增高。
有些FCD2b型患者可有从发育不良皮质向脑室周区域延伸的、放射状导向白质带的高信号神经元迁移束，这被定义为transmantle发育不良（图1D）。
4.临床特征
巨脑症导致的发育和健康并发症众多。
最常见的包括发育延迟、智能障碍、早期出现的难治性癫痫。
有弥漫性对称性或轻度不对称性巨脑症（合并或不合并多小脑回畸形）的患儿出生时即有头围增大，并迅速增加至+3SD。
其早期发育即有延迟，认知功能发育变异较大，可从正常到重度智能障碍。
但是，绝大多数患儿认知损害较轻，笔者曾见严重巨脑症的成人成功获得工作的例子（证明智力损害很轻或智力正常）。
绝大多数巨脑症患者，特别是有轻度结缔组织发育不良的患者，在婴儿期有轻到中度的肌张力减退并缓慢进展。
癫痫可在幼儿期任何时候出现，但是在笔者最初研究中，约40%的患者癫痫起病年龄从1日龄到4岁龄。
42名患儿中仅有3名有婴儿痉挛综合征，另外3名有难治性癫痫；难治性癫痫发生率低于发育不良性巨脑症一般的发病率。
上述患儿中一部分还有脑积水和脑扁桃体异位（合并或不合并Chiari畸形）。
发育不良性巨脑症患者（包括半脑巨脑综合征）的典型表现有早期出现的发育延迟和（比上段所述患者）更严重的智能障碍。
癫痫通常在出生后首周或首月出现，可包括婴儿痉挛综合征和其它癫痫性脑病。
出现难治性癫痫的患儿发育结局较癫痫可控的患儿更差。
几乎全部FCD2型患者都是在局灶性癫痫发病后才发现有脑部损害。
早发癫痫通常为有不对称或局灶特点的婴儿痉挛。
FCD2b型是局灶性癫痫持续状态的常见原因，并和FCD1型一起是在接受外科手术治疗的癫痫患者中最常见病理类型。
发育迟缓、认知功能障碍和局灶性神经功能损害是大范围FCD已报道的临床特点。
5．综合征和遗传学特性
与巨脑症相关的综合征和基因报道量不断增多，尤其是表型较重的那些更是如此。
在良性常染色体显性遗传脑增大症（对该症的描述尚不充分）可见无皮质畸形的巨脑症。
描述较完善的、合并巨脑症的综合征包括NF1微缺失（亦影响RNF135基因）导致的神经纤维瘤1型、Sotos综合征（NSD1突变）、Weaver综合征（EZH2突变）、以及Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Cowden综合征和合并孤独症的严重巨脑症（以上三者均有PTEN突变）。
其它罕见的与巨脑症相关的异常包括10q22q23缺失、1q21.1或2p24.3复制。
合并多小脑回的巨脑症出现在巨脑-毛细血管畸形综合征（PIK3CA突变）（缩写为MACP，特征为巨脑、皮肤毛细血管畸形等，并有特征性面部畸形——译者注）和巨脑-多小脑回-多指-脑积水综合征（PIK3R2或AKT3突变），在Weaver综合征患者中可能出现。
发育不良性巨脑症大多数无综合征的特点，最近发现与PIK3CA、AKT3和MTOR的镶嵌突变相关，；也可与线性皮脂腺痣综合征（又称Schimmelpenning综合征）相关；罕见与CLOVES综合征（先天性脂肪瘤过度增生合并血管、表皮和骨骼异常）、多发性硬化、伊藤色素减少症和偏身肥大相关。
FCD2a型和2b型的原因至今未明确并有争议。
微管蛋白病和连带疾病
长期以来，经典的无脑回畸形和多小脑回畸形被认为是两种不同的疾病，但是近期有研究报道了无脑回畸形和多小脑回样皮质畸形与同一类基因（微管蛋白或微管蛋白有关基因）突变相关。
这些基因在神经元增殖、迁移、分化和轴突导向的早期阶段发挥作用（比与多小脑回畸形和脑裂畸形相关基因更早）。
这些畸形的全部范畴尚不明确，但是可从合并脑发育不良的严重无脑回畸形到轻得多的畸形（表3、表4）均有。
根据常见用于定义微管蛋白病的病理生理机制观点，笔者将局限于讨论微管蛋白病及关注经典无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位和在单独区域出现的多小脑回。
1．病理学改变
已有的病理学研究局限在胎儿脑组织，显示神经元迁移的严重损害导致皮质分层缺失、放射形柱状皮质异位、白质内和软脑膜腔内异位神经元（因为过度迁移的神经元细胞可从软脑膜基底膜间隙通过）、以及轴突转运功能损害，其中一些（特别是柱状皮质异位和神经元过度迁移）并非经典无脑回畸形或经典多小脑回畸形的典型特征。
对小鼠纯合突变的研究显示皮质上皮变薄，因为凋亡增加使得上述改变在端脑尾部外侧更严重。
2．脑影像学检查
本症畸形变异程度很大，严重者可表现为完全性脑回缺如、脑胼胝体发育缺失和重度脑积水（图1E），次轻者可表现合并中到重度脑积水的无脑回畸形（未给出图），再轻者可为经典无脑回畸形（图1G），最轻可为非典型多小脑回样皮质畸形合并脑积水（图1F）。
本症畸形包括皮质中度增厚（通常7-10mm）、皮质表面和皮质白质分界处外表不一（某些区域平滑、某些区域碎石样）、（多小脑回典型的）皮质内微脑沟减少或缺如、深部脑回内折减少等。
3．临床特征
大多数有微管蛋白基因突变的患儿有严重的智能障碍和难治性癫痫。
表型类似于经典无脑回畸形，但是更重或更轻。
但是，因为缺乏足够的患者和其表型信息，因此难以定义病变程度的精确范围。
4．综合征、遗传学和分子基础
从定义上看，微管蛋白病总是遗传性的。
虽已鉴定了9种相关基因（见表3、表4），但是笔者仍期待在不远的将来能报道更多基因。
功能学研究显示：
杂合错义突变的显性负性效应是导致微管蛋白病中异常脑发育的原因；这一效应出现在祖细胞微管蛋白依赖性有丝分裂调控过程和有丝分裂后神经元细胞内微管蛋白依赖性分子马达的运输活动中。
PAX6和EOMES的功能主要在背侧大脑的早期发育，其突变与多小脑回样皮质发育不良相关，与微管蛋白病类似。
表3：
无脑回畸形、皮质下条带样皮质异位、多小脑回样畸形的相关基因和表型
无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位
无脑回（或称平滑脑）和被称作皮质下条带样皮质异位的无脑回相关畸形是与神经元迁移缺陷相关的经典畸形。
无脑回畸形的特征是脑回缺如或异常增宽合并皮质异常增厚。
在白质表面或中部区域出现平滑灰质条带合并正常脑回或轻度脑回减少称为皮质下条带样皮质异位。
在遗传学研究基础上，无脑回畸形的全部范畴现在延伸到从重度无脑回畸形并小脑发育不良到经典无脑回畸形再到皮质下条带样皮质异位（如此广义的范围），也包含可通过高分辨率脑影像学检查与无脑回畸形和典型多小脑回畸形区分的多小脑回样皮质畸形。
（表3）
1．病理学改变
数种不同的无脑回畸形已经可通过病理学特征辨认出来。
通过受累皮质层数，可将它们最轻易地分辨出来，包括2层、3层和4层型。
在最常见的4层型（或称经典型），皮层厚达12-20mm，由1层正常边缘层、1层浅表细胞层（相当于皮质板）、1个细胞稀疏区域和1个异位神经元组成的深部细胞层构成。
2层型罕见，包括重度无脑回、（常见）脑胼胝体缺如、重度脑干和小脑发育不良，与微管蛋白病合并发生，半数以上病例的致病基因仍不明确。
皮质下条带样皮质异位有正常的6层皮质；在皮质下见菲薄的白质区，密集的异位神经元细胞在较低的灰白质边界分成若干结节。
本症与X连锁型无脑回畸形类似。
经典的无脑回畸形和皮质下条带样皮质异位仅包含一种畸形，患者罕见，其无脑回区域逐渐融入异位灶，在家族内男孩发生无脑回畸形，女孩和妇女发生皮质异位。
2．脑影像学检查
对于所有类型的无脑回畸形，其大脑表面平滑，并有脑回缺如（无脑回，agyria）和异常增宽（巨脑回，pachygyria
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