年产80吨安定车间工艺设计.docx
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年产80吨安定车间工艺设计
年产80吨安定车间工艺设计
——环合、精制工段
商鹤群
应用化学专业应化0702班学号070105040
指导教师 周莉莉讲师
摘 要
安定，又名地西泮。
英文名为diazepam；Valium。
属于苯二氮卓类杂环类化合物，是一种镇静催眠药。
有镇静、催眠、中枢性肌肉松驰及抗惊厥、抗癫痫作用。
本次设计为年产80吨安定车间工艺设计—环合精制工段。
本设计工艺采用的工艺路线为以对硝基氯苯和苯乙腈为原料经过缩合反应，得到中间体异噁唑，再经过甲化、还原、酰化三步反应得到中间体甲基酰化物，最后经过环合、回收、精制等工段，得到了安定成品。
其生产工艺流程可以分为六段,即缩合、甲化、还原、酰化、环合、精制工段。
本文主要设计环合、精制两个工段。
经过物料衡算，能量衡算。
设备的选型及管道设计，设计出能够满足生产要求的安定生产的环合、精制生产车间。
设计所得成功主要由设计说明书和设计图纸，其中图纸包括车间设备平面布置图、工艺流程图、主要设备装备图。
关键词：
安定环合精制工艺设计
ATechnologyDesignFor80TonsDizepamProducedPerYear
——Cyclization,refinedsection
Abstract
Stability,alsoknownasdiazepam.Englishcalleddiazepam;Valium.Belongstobenzodiazepineclassofheterocycliccompounds,isasedativehypnotic.Withsedative,hypnotic，centralmusclerelaxantandanticonvulsant,antiepilepticeffect.
Thedesignfortheannualoutputof80tonsofstabilityandplantprocessdesign-refinedstageofcyclization.Thedesignprocessistheprocessrouteusedtonitrochlorobenzeneacetonitrileandbenzeneasrawmaterialsbycondensationreactionoftheintermediateisoxazole,andthenthroughatechnology,acylationreactionoftheintermediatethree-stepacylationofmethylobjectsfinally,aftercyclization,recycling,refiningprocesses,hasbeenstablefinishedproduct.TheproductionprocesscanbedividedintoLiuduan,namelycondensation,atechnology,reduction,acylation,cyclization,refiningstage.Inthispaper,thedesigncyclization,refinedintwostages.Throughthematerialbalance,energybalance.Equipmentselectionandpipelinedesign,designstabilityandproductionrequirementstomeetthecyclizationproduction,refiningworkshop.Mainlybythesuccessofthedesignfromthedesignspecificationsanddesigndrawings,includingdrawings,includingworkshopequipment,floorplan,flowchart,themainequipmentandequipmentplans.
Keywords:
DiazepamCyclizationRefinedProcessDesign
目 录
前 言
安定，又名地西泮。
属于苯二氮卓类杂环类化合物，是一种镇静催眠药。
有镇静、催眠、中枢性肌肉松驰及抗惊厥、抗癫痫作用。
在苯二氮卓类药物中1,4-苯二氮卓类生理活性最强，研究最广[1]。
本次设计内容为以对硝基氯苯和苯乙腈为原料经过缩合反应，得到中间体异噁唑，再经过甲化、还原、酰化三步反应得到中间体甲基酰化物，最后经过环合、回收、精制等工段，得到了安定成品。
其生产工艺流程可以分为六段,即缩合、甲化、还原、酰化、环合、精制工段。
本文主要设计环合、精制两个工段。
由此工艺路线可知,安定的工艺很复杂，因此设计的任务非常庞大,其成果包括了工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型计算、车间布置设计、典型设备的装配、设计说明书的撰写、查阅英文并翻译、绘制相应的工艺图。
这些不仅要求我们有扎实的专业理论知识，更要有灵敏的理解感悟的实验能力，同时需要熟练计算机，熟练运用绘图工具。
第1章概述
第1.1节安定的概述
安定，药物别名：
地西泮，苯甲二氮，VALIUM，Diapam，Stesolid。
英文名：
Diazepam。
化学名：
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。
分子式为C16H13ClN2O，分子量为284.76。
药品按干燥计算，含C16H13ClN2O不得少于98.5%[3]。
物理性质：
白色或类白色结晶粉末，无臭、味微苦。
几乎不溶于水，可溶于盐酸、乙醇和丙酮。
遇酸、碱、受热易水解[4]。
规格：
片剂：
2.5mg/片，5mg/片。
胶囊剂10mg/粒。
注射液：
10mg/支，每支2ml[2]。
作用及应用：
本品为苯二氮卓类镇静催眠药，有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及肌肉松弛作用。
其抗焦虑症及肌松作用强于利眠宁（即氮氯卓）。
抗惊厥作用为利眠宁强都的10倍。
临床主要用于焦虑症及各种神经官能症、失眠、癫痫及各种原因引起的肌肉痉孪现象。
也用于消除外科手术、内窥镜检查、心脏复律等术前的紧张，是治疗癫痫持续状态首选药，也可用于小儿高热、破伤风、子痫和药物中毒等引起的惊厥[2]。
药理：
口服药物在胃酸作用下开环，进入碱性肠道又重新环合成原药，不影响药物的生物利用度[4]。
（1）抗焦虑：
主要在调节情绪反应的边缘系统，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。
治疗时根据不同的病情选择不同疗效的安定药剂。
（2）镇静催眠：
随着安定剂量增大，可产生镇静催眠作用，对中枢有抑制，但不引起麻醉、麻痹。
治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大，对肝药酶无诱导作用，较少影响其它药物的代谢。
依赖性戒断症状较轻，思睡、运动失调等副作用较轻。
作用优于苯巴比妥。
（3）抗惊厥、抗癫痫：
促进中枢GABA神经元的突触传递功能，临床上常用于辅助治疗多种疾病的惊厥症状（如小儿高热、破伤风、子痫、药物中毒等）。
抑制大脑皮层、丘脑、边缘系统中病灶的异常放电向周围扩散（但不能取消病灶本身的异常放电），临床上用于治疗各种类型的癫痫发作。
（4）中枢性肌肉松弛作用:
小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓γ神经元的易化作用，大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，通过抑制多突触反射，引起肌肉松弛，但不影响正常活动（N2-Rblocker作用于神经肌肉接头，影响正常活动）临床上用于缓解由于中枢神经病变引起的各种肌强直（脑血管意外、脊髓损伤等）。
全身肌肉松弛有利于睡眠。
（5）暂时性记忆缺失：
临床上用于一些有较大痛苦的治疗前，如心脏电击复律，各种内窥镜检查等。
副作用及注意事项：
本品有嗜睡、轻微头痛、乏力、运动失调，与剂量有关。
老年患者更易出现以上反应。
偶见低血压、呼吸抑制、视力模糊、皮疹、尿潴留、忧郁、精神紊乱、白细胞减少。
高剂量时少数人出现兴奋不安。
久服突停可加剧甚至诱发癫痫。
新生儿、早产儿易中毒，老年人应减量。
动脉硬化、肝肾功能、呼吸障碍者慎用。
青光眼、重症肌无力、孕妇、哺乳期妇女禁用。
静注射速度过快可引起呼吸和循环抑制、呼吸道分泌物增多[2]。
鉴于本品的副作用，从事危险性行业人员如司机等患者，在服药后应谨慎停止工作。
药物既能治病，又能致病。
若使用不当，既达不到预期目的，还可能对健康造成损害。
在一份大学生使用安定情况调查中[5],大多数学生（94.7%）都知道此类药物可能有不良反应，但具体会有哪些危害或者可能会有什么样的后果却不清楚。
对依赖性认识不足，3.5%的学生对于失眠首先想到的是用药物来纠正，而不是积极、主动就医。
这一不良行为可能会导致病情加重或直接增加药物成瘾的可能性。
对大学生有针对性地进行药品知识宣传，提高对药品的正确认识，特别强调随意服用具有成瘾性药品的危害性，改变不良的用药行为和习惯，做到安全用药、合理用药。
第2章安定的生产工艺流程
本次设计年产80吨的安定车间工艺。
安定为苯二氮卓类杂环化合物，传统合成方法为：
以对氯苯胺为原料，在氯化锌的催化下，和苯甲酰氯反应，生成2-氨基-5-氯二苯甲酮与盐酸羟胺进行缩合[6]。
得到肟衍生物，与氯乙酰氯缩合，从而得到2-氯甲基-4苯基-6-氯喹唑啉-3-氯化物，于低温下加至氧化钠溶液中，进行扩环，后用硫酸二甲酯进行甲基化反应，最后用三氯化磷进行脱氧后制得安定成品[1]。
这种方法合成过程要求较高，步骤繁琐，收率低，成本高，不足以满足临床用药的需要。
其合成路线为先环合后甲化，小试验总收率为33.4%（以对硝基氯苯计算）。
其中由于甲基化收率低，粗品杂质较多，造成精制收率偏低。
通过查阅相关文献[7]，本次设计对上述制法进行了改进，首先，对其合成路线进行改进，将路线改为先甲化后环合，割掉了成盐精制工序，同时使用了乌洛托品环合路线，改用环合催化剂；其次改变了经中间体氨基酮制备安定的方法，而改为用异噁唑甲化成季胺盐，进一步用铁酸还原得甲基氨基酮，然后经过酰化、环合、精制得到安定。
通过这一系列改进，使收率比原工艺提高很多，达到了40%以上。
减少了原料消耗，降低了成本，提高了质量。
本次设计内容为以对硝基氯苯和苯乙腈为原料经过缩合反应，得到中间体异噁唑，再经过甲化、还原、酰化三步反应得到中间体甲基酰化物，最后经过环合、回收、精制等工段，得到了安定成品。
其生产工艺流程可以分为六段,即缩合、甲化、还原、酰化、环合、精制工段。
本文主要设计环合、精制两个工段。
（1）缩合反应岗位:
（2）甲化反应岗位:
（3）还原反应岗位:
（4）酰化岗位:
通过查阅资料[7],做出如下改进：
由环己烷作溶剂改为用纯苯作溶剂，提高酰化物质量，为环合精制收率、质量的提高打下良好基础。
（5）环合岗位:
环合，即形成新的碳环或杂环的反应过程，也称闭环缩合或成环缩合。
大多数环合过程是先由两个反应物分子在适当位置发生缩合反应而连接成一个分子，但此时还没有形成新环，然后在这个分子内部的适当位置再环合形成新环。
为了以经济合理的方式，形成预期的环状结构，两个反应物须在分子中的适当位置有反应性基团，而且价廉易得[8]。
过程：
投入计量好的乙醇，搅拌下依次投入乌洛托品，甲基酰化物和盐酸。
投料毕，打开回流系统阀门，夹套开汽升温至78℃，回流反应8.5h。
反应毕，关闭环合系统，打开蒸馏系统，夹套升温控制蒸出乙醇量，停止浓缩，开夹套冷却水，降温至30℃，打开人孔加饮用水，继续搅拌30min，停止并静置不少于4h.静置至次日搅拌离心，将母液甩干后，用水洗至中性，测离心机出口水滴pH=7.1，甩干出料，精制待用。
注：
本次设计反应中，甲基酰化物和乌洛托品发生环合反应。
乌洛托品即六亚甲基四胺，化学式C6H12N4。
操作时，应注意密闭操作，局部通风[6]。
其中盐酸作催化剂，乙醇作溶剂，乙醇的沸点为78.4℃，沸点较低，所以选择在环合反应釜中进行反应。
关于控制蒸出乙醇量：
反应中整出乙醇可以提高产品收率[8]。
环合反应中应充分控制回流10h，乙醇含量不得少于90%，否则会影响质量和收率[7]。
最后加水稀释时，温度不得高于35℃，否则会影响粗品质量。
经查阅相关文献[7]，有如下改进：
乙醇量可由原来6倍改为5.45倍。
（6）精制岗位:
精制过程中，粗品常先用溶剂溶解，加入活性炭等脱色，最后再滤掉活性炭等固体杂质。
最后的过滤有常压过滤、真空过滤、减压过滤、增压过滤等[9]。
过程：
将计量好的乙醇放入脱色罐，开启搅拌，依次投入地西泮粗品及活性炭，关闭手孔，打开回流系统，夹套升温，回流脱色45min。
回流毕，将料放入压滤罐，用空压压至结晶罐，搅拌结晶，待罐内降温至15～20℃，放料离心，甩干后用乙醇浇洗滤饼，甩干进烘。
一次母液抽入回收罐，常压下蒸馏回收乙醇，控制蒸馏温度不超过85℃，蒸出量为总体积的五分之四，停止蒸馏，残液趁热放入搪瓷桶中，待结晶析出，集中甩离，以少量乙醇浇洗，甩干后即将回收品再次精制。
将数批二次母液合并抽入母液回收罐，常压蒸馏回收乙醇，控制蒸馏温度80～88℃，回收量约为总量的四分之三，残液放入搪瓷桶内，析出胶状物离心，离心后物料集中一起用热乙醇浸泡。
水洗冷却，再离心，用少量乙醇浇洗，甩干后得干燥回收品，要二次精制。
注：
由于加压过滤机在生产中应用广泛，有高效、节能、清洁的特点，而且适合本品的过滤，故本设计采用加空压过滤，空压即利用空气压缩产生动能的一种方式。
达到不耗电产生强动能的目的，可以节约能耗，降低成本。
精制时可使用冷却结晶罐，以缩短结晶时间，提高结晶速率。
粗品色泽较深，熔点偏低时，碳粉、乙醇用量须适当增加，冷却结晶出料温度也应相应提高。
离心时应使母液充分甩尽，再用少量过滤乙醇浇洗滤饼，至洗液甩尽方可停止，否则对质量有影响。
回收乙醇，蒸馏温度不得超过85℃，否则会使回收乙醇含量偏低，套用影响成品质量；
成品精制工序，必须保持环境整洁，以防黑点杂物混入，影响质量。
经查阅相关文献[7]，做出如下改进：
不用硝酸成盐，直接在乙醇中加碳脱色回流。
删除成盐工序，可以改善工作条件，提高产量。
第3章物料衡算
第3.1节设计任务
设计项目：
安定车间
产品名称：
安定（地西泮）
产品规格：
纯度99.3%
工作日：
300天/年
年生产能力：
年产80吨安定
日产量=
其中：
纯安定：
266.67×99.3%=264.8kg
水：
266.67×0.5%=1.33kg
杂质：
266.67×0.2%=0.53kg
由各工段收率：
缩合工段收率:
88.20%、甲化工段收率:
88.74%、还原工段收率:
81.45%、酰化工段收率:
83.61%、环合工段收率:
83.19%、精制工段收率:
98.51%
总收率为：
88.2%×88.74%×81.45%×83.61%×83.19%×98.51%=43.68%
基准：
物料衡算以天为单位，物料单位为千克。
由纯安定产品为264.8kg，精制工段收率98.51%，则环合工段安定产品为
，又环合工段收率:
83.19%，所以安定理论量为
第3.2节环合工段的物料衡算
3.2.1环合反应岗位（单程收率：
69.10%）
（1）化学方程式：
（2）投料：
由质量守恒定律，得，酰化物的质量为，
酰化物的投料量：
由酰化物的日投料量和酰化物与各原料的配比可以算出各原料的日投料量。
例：
酰化物：
盐酸=1:
0.3636，得盐酸的日投料量为384.64×0.3636=139.86L
表3.1环合工段原料用量表
原料名称
规格
配比
日投料量
分子量
酰化物
纯度95%
1
384.64kg
322.00
盐酸
纯度35%
密度1.004kg/L
0.3636
139.86L
36.50
乙醇
纯度95%
密度0.80kg/L
2.8182
1083.99
46.00
乌洛托品
纯度98%
0.9090
349.64kg
140.00
添加水
密度1.00kg/L
0.4618
177.81kg
18.00
活性炭
0.0273
10.5kg
12.00
添加乙醇
纯度95%
密度0.80kg/L
2.0455
786.78L
46.00
（3）计算过程：
①蒸馏：
蒸出乙醇量[839.21L（90%）]:
A乙醇：
839.21×0.813×0.90=614.05kg
B水：
839.21×0.813×0.10=68.23kg
②
A
B
图3.1环合反应
A水:
177.63L
B安定理论产量：
实际产量：
323.12×83.19%=268.81kg
损失量：
323.12-268.81=54.31kg（由于副反应产生损失，从而转化为杂质）
a安定纯品：
268.81kg
b水：
添加水+投入乙醇含水量+投入盐酸含水量+酰化物含水量-蒸出乙醇含水量-主反应消耗水量+氨水与盐酸反应生成水量
177.81+1083.99×0.8×5%+139.86×1.004×65%+384.64×2.3%-68.23-384.64×95%×6×18/322+（139.86×1.004×0.35/36.5-384.64×0.95/322）×18=134.13kg
c过量的乌洛托品：
346.98×0.98-384.64×95%×140/322=181.17kg
d杂质：
酰化物含杂质量+乌洛托品含杂质量+副反应产生杂质量
384.64×2.7%+346.98×2%+54.31=71.99kg
e甲醛：
384.64×95%×30×6/322=204.27kg
f氯化铵：
384.64×95%×2×53.5/322+139.86×1.004×0.35/36.5=122.77kg
g氨水：
384.64×95%×35/322-（139.85×1.004×0.35/36.5-384.64×95%/322）×35=38.37kg
h乙醇：
1083.99×95%×0.8-614.05=218.78kg
③
图3.2离心
A环合反应后混合液
B废液：
a安定268.81×1%=2.69kg（损失率为1%）
b水:
134.13×40%=53.65kg（损失率为40%）
c杂质:
71.99×80%=57.59kg（损失率为80%）
d乙醇:
218.78kg
e氨水:
38.37kg
f氯化铵：
122.77kg
g甲醛：
204.27kg
h乌洛托品:
181.17kg
C滤饼：
a安定：
268.81×（1-1%）=266.12kg
b水134.13×（1-40%）=80.48kg
c杂质：
57.59×（1-80%）=11.52kg
④
图3.3脱色、压滤
A滤饼：
a安定：
268.81×（1-1%）=266.12kg
b水:
b水134.13×（1-40%）=80.48kg
c杂质:
c杂质：
57.59×（1-80%）=11.52kg
B活性炭：
10.5kg
C乙醇[（786.78L）（90%）]:
a乙醇:
786.78×0.80×95%=597.95kg
b水:
786.78×0.80×5%=31.47kg
D废渣:
a活性炭:
10.5kg
b安定纯品：
266.12×0.5%=1.33kg（损失率为0.5%）
c杂质：
11.52×30%=3.46（损失率为30.00%）
E母液：
a安定纯品：
266.12×（1-0.5%）=264.79kg
b乙醇：
597.95kg
c水：
80.48+31.47=111.95kg
d杂质：
11.52×（1-30%）=8.06kg
⑤
图3.4结晶、离心
A母液：
a安定纯品：
266.12×（1-0.5%）=264.79kg
b乙醇：
593.34kg
c水：
80.48+31.47=111.95kg
d杂质：
11.52×（1-30%）=8.06kg
B回收母液：
a安定纯品：
264.79×17.5%=46.34kg（损失率为17.5%）
b乙醇:
597.95kg损失率为100.00%）
c水：
111.95×62.5%=69.97kg（损失率为62.5%）
d杂质：
8.06×40%=3.22kg（损失率为40.00%）
C滤饼：
a安定纯品：
264.79×（1-17.5%）=218.45kg
b水：
111.95×（1-62.5%）=40.24kg
c杂质：
8.06×（1-40%）=4.84kg
表3.2环合工段单程物料平衡一览表
进料
出料
序号
物料名称
组成（%）
数量（kg）
序号
物料名称
组成（%）
数量（kg）
1
酰化物粗品
100.00
384.64
1
蒸出乙醇
100.00
682.28
（1）
酰化物
95.00
365.4
（1）
乙醇
90.00
614.05
（2）
杂质
2.70
10.39
（2）
水
10.00
68.23
（3）
水
2.30
8.85
2
废液
100.00
879.29
2
盐酸溶液
100.00
140.41
（1）
安定
0.31
2.69
（1）
盐酸
35.00
49.14
（2）
氯化铵
15.14
122.77
（2）
水
65.00
91.27
（3）
氨水
3.69
38.37
3
乙醇溶液
100.00
867.19
（4）
乙醇
23.93
218.78
（1）
乙醇
95.00
823.83
（5）
乌洛托品
20.97
181.17
（2）
水
5.00
43.36
（6）
甲醛
23.30
204.27
4
乌洛托品混合物
100.00
349.64
（7）
水
6.55
53.65
（1）
乌洛托品
98.00
342.65
（8）
杂质
6.11
57.59
（2）
杂质
2.00
6.99
3
废渣
100.00
15.29
5
添加水
100.00
177.81
（1）
活性炭
68.23
10.5
（2）
安定
8.84
1.33
6
活性炭
100.00
10.5
（3）
杂质
22.93
3.46
4
滤饼
100.00
265.27
（1）
安定
82.97
218.45
7
添加乙醇溶液
100.00
629.42
（2）
水
15.10
40.24
（3）
杂质
1.93
4.84
5
母液
100.00
717.48
（1）
乙醇
95.00
597.95
（1）
安定
6.59
46.34
（2）
乙醇
83.49
597.95
（2）
水
5.00
31.47
（3）
水
9.44
69.97
（4）
杂质
0.48
3.22
合计
100.00
2559.61
合计
100.00
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